mol)和與二氯甲燒（3. 3 mg)絡(luò)合的1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化 鈀（II)制備該化合物。 純化：制備型HPLC;收率：21 mg (17%);
LC/MS (方法 A): 571.3 (M+H), Rt. 3.96min,純度 93%。
[0172] 實施例33 4-[4-(1-乙基-IH-吡唑-4-基）-苯甲?；鵠-哌啶-1-甲酸（4-甲氧基-苯基）-甲 基-酰胺（〃A33〃）
類似于實施例29從二氧雜環(huán)己烷/水中的4- (4-溴-苯甲酰基）-哌啶-1-甲酸（4-甲 氧基-苯基）-甲基-酰胺（150.0 mg; 0.33 mmol)、l-乙基-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1,3,2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-IH-吡唑（139. 3 mg，0.39 mmol)、碳酸銫（324. 2 mg，0.99 mmol)和與二氯甲燒（27. 6 mg, 0· 03 mmol)絡(luò)合的1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯 化鈀（II)制備該化合物。 純化：使用硅膠（230-400)和DCM/甲醇作為梯度洗脫進(jìn)行柱層析；收率：19 mg (12%),
LC/MS (方法 A) : 447. 3 (M+H), Rt. 4. 38 min,純度 96%。
[0173] 實施例34 4_ (4-甲氧基-苯甲酰基）-哌啶-1-甲酸[4- (1-乙基-IH-吡唑-4-基）-苯基]-甲 基-酰胺（〃A34〃）
類似于實施例29從二氧雜環(huán)己烷/水中的4-(4-甲氧基-苯甲?；?哌啶-1-甲 酸（4-溴-苯基）_甲基-酰胺（150.0mg，0.34臟〇1)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3, 2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-IH-吡唑（143. 6 mg，0.41 mmol)、碳酸銫（334. 1 mg, 1. 02 mmol)和與二氯甲燒（28. 5 mg, 0· 03 mmol)絡(luò)合的1，Γ -雙（二苯基膦基）二 茂鐵]二氯化鈀（II)制備該化合物。 純化：使用硅膠（230-400)和DCM/甲醇作為梯度洗脫進(jìn)行柱層析；收率：52 mg (32%);
LC/MS (方法 A): 447.3 (M+H), Rt. 4.31 min,純度 96%。
[0174] 實施例35 4- {4-[1- (2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基]-苯甲?；鶀-哌啶-1-甲酸 (4-甲氧基-苯基）-甲基-酰胺（〃A35〃）
類似于實施例29從二氧雜環(huán)己烷/水中的4-(4-溴-苯甲?；?哌啶-1-甲 酸（4-甲氧基-苯基）_甲基-酰胺（150.0mg，0.33臟〇1)、1-(2-吡咯烷-1-基-乙 基）-4-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-1Η-吡唑（118.0 mg， 0. 39 mmol)、碳酸艷（324. 2 mg, 0. 99 mmol)和與二氣甲燒（27. 6 mg, 0. 03 mmol)絡(luò)合的 1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II)制備該化合物。純化：制備型HPLC;收 率：16 mg (9%);
[0175] 實施例36 4-(4-甲氧基-苯甲?；?哌啶-1-甲酸甲基-{4-[l-(2-吡咯烷-1-基-乙 基）-IH-吡唑-4-基]-苯基}-酰胺（〃A36〃）
類似于實施例29從二氧雜環(huán)己烷/水中的4-(4-甲氧基-苯甲?；?哌啶-1-甲 酸（4-溴-苯基）_甲基-酰胺（150.0 mg, 0.34 mmol)、1-(2_吡咯烷-1-基-乙 基）-4-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-1Η-吡唑（121.6 mg， 0. 41 mmol)、碳酸艷（334. I mg, I. 02 mmol)和與二氣甲燒（28. 5 mg, 0· 03 mmol)絡(luò)合的 1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II)制備該化合物。 純化：使用硅膠（230-400)和DCM/甲醇作為梯度洗脫進(jìn)行柱層析；收率：30 mg (16%);
[0176] 實施例37 4-{4-[ 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基]-苯甲?；鶀-哌啶-1-甲酸甲 基-{4-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基）-IH-吡唑-4-基]-苯基}-酰胺（〃A37〃）
類似于實施例29從二氧雜環(huán)己烷/水中的4-(4-溴-苯甲?；?哌啶-1-甲 酸（4-溴-苯基）_甲基-酰胺（100.0 mg, 0.20 mmol)、1-(2_吡咯烷-1-基-乙 基）-4-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-1Η-吡唑（130.8 mg， 0. 44 mmol)、碳酸艷（391. 9 mg, I. 19 mmol)和與二氣甲燒（33. 4 mg, 0· 04 mmol)絡(luò)合的 1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II)制備該化合物。純化：制備型HPLC;收 率：6 mg (5%);
[0177] 類似地制備以下化合物 4-(4-甲磺酰基氨基-苯甲?；?哌啶-1-甲酸甲基-苯基-酰胺（"A38")
[(4-苯甲酰基-哌啶-1-羰基）-苯基-氨基]-乙酸乙酯（〃A39〃）
{[4-(4-甲氧基-苯甲?；?哌啶-1-羰基]-苯基-氨基}-乙酸乙酯（〃A40〃）
N-乙基-4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基）-N-(4-甲氧基苯基）哌啶-1-甲酰胺 ("Α4Γ)
4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰 胺（〃A42〃）
N-乙基-N-(4-甲氧基苯基）-4-(6-甲氧基吡啶-3-羰基）哌啶-1-甲酰胺（〃A43〃）
4-苯甲酰基-N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺（〃A44〃）
N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-4-(3-甲基苯甲?；┻哙?1-甲酰胺（〃A45〃）
N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-4-(4-甲基苯甲?；┻哙?1-甲酰胺（〃A46〃）
4-(3-甲氧基苯甲?；?N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺 ("A47")
4-[4-(1_乙基吡唑-4-基）苯甲?；鵠-N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-哌 啶-1-甲酰胺（〃A48〃）
4-(4-甲氧基苯甲酰基）-N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺 ("A49")
4-(3-氟苯甲?；?N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺（〃A50〃）
4-(4-氟苯甲酰基）-N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺（〃Α5Γ)
4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基-哌啶-1-甲 酰胺（"A52")
N-(4-甲氧基苯基）-4-(6-甲氧基吡啶-3-羰基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺（〃A53〃）
4-[4-(l-乙基-IH-吡唑-4-基）-苯甲?；鵠-哌啶-1-甲酸[4-(1-乙基-IH-吡 唑-4-基）-苯基]-甲基-酰胺（，,A57 "）
N-(4-氰基苯基）-4-(4-甲氧基苯甲?；?N-甲基-哌啶-1-甲酰胺（"A58"）
N-(4-氰基苯基）-N-(2-羥基乙基）-4-(4-甲氧基苯甲?；┻哙?1-甲酰胺（"A59"）
N- (6-氰基-3-吡啶基）-4- (4-甲氧基苯甲?；?N-甲基-哌啶-1-甲酰胺（"A60"）
N- (4-氰基苯基）-4- (3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?N-甲基-哌啶-1-甲酰胺（"A61"）
N-(4-氰基苯基）-N-(2-羥基乙基）-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；┻哙?1-甲 酰胺（"A62"）
N-(4-氰基苯基）-4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?N-(2-羥基乙基）哌啶-1-甲酰 胺（"A63"）
N-(2-羥基乙基）-4-(4-甲氧基苯甲?；?N-(4-甲氧基苯基）哌啶-1-甲酰胺 ("A64"）
N- (2-羥基乙基）-4- (4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?N- (4-甲氧基苯基）哌啶-1-甲 酰胺（"A65"）
4_(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?N-(2-羥基乙基）-N-(4-甲氧基苯基）哌啶-1-甲 酰胺（"A66"）
N-(2-羥基乙基）-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?N-(6-甲氧基-3-吡啶基）哌 啶-1-甲酰胺（"A67"）
4_(3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?N-(2-羥基乙基）-N-(6-甲氧基-3-吡啶基）哌 啶-1-甲酰胺（"A68 "）
N-(2-羥基乙基）-4-(4-甲氧基苯甲?；?N-(6-甲氧基-3-吡啶基）哌啶-1-甲酰 胺（"A69 "）
4-(4-甲氧基苯甲?；?N-(6-甲氧基噠嗪-3-基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺 ("A70"）
4-(4-甲氧基苯甲?；?N-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺 ("A71"）
4-[4- (1-羥基-1-甲基-乙基）苯甲酰基]-N- (4-甲氧基苯基）-N-甲基-哌啶-1-甲 酰胺（"A54")的合成
[0178] 類似地制備以下化合物： N-[4- (1-羥基-1-甲基-乙基）苯基]-4- (4-甲氧基苯甲?；?N-甲基-哌啶-1-甲 酰胺（〃A55〃）
4-[4-(l-羥基-1-甲基-乙基）苯甲?；鵠-N-[4-(l-羥基-1-甲基-乙基）苯 基]-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺（"A56")
[0179] 藥理學(xué)數(shù)據(jù) 表1 式I化合物的端錨聚合酶的抑制
[0180] 表2 式I化合物的端錨聚合酶的抑制
[0181] 表2中示出的化合物是根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物。
[0182] 表3 -些代表性的式I化合物的端錨聚合酶的抑制
[0183] 表3中示出的化合物是特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
[0184] 以下實施例涉及藥物： 實施例A:注射小瓶 用2 N鹽酸將100 g的式I的活性成分和5 g磷酸氫二鈉在3 1重蒸餾水中的溶液調(diào) 節(jié)至pH 6. 5,無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射小瓶中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每個 注射小瓶含有5 mg活性成分。
[0185] 實施例B:栓劑 將20 g的式I的活性成分與100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔化，傾入 模具中并使之冷卻。每個栓劑含有20 mg活性成分。
[0186] 實施例C :溶液 由 I g 式 I 的活性成分、9. 38 g NaH2PO4- 2 H 2〇、28. 48 g Na2HPO4- 12 H2O 和 〇· I g 苯 扎氯銨在940 ml重蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)節(jié)至6. 8,并使溶液補充至I 1并經(jīng)輻照滅 菌。這種溶液可用于滴眼劑形式。
[0187] 實施例D :軟膏劑 將500 mg式I的活性成分與99. 5 g凡士林在無菌條件下混合。
[0188] 實施例E :片劑 將I kg式I的活性成分、4 kg乳糖、I. 2 kg馬鈴薯淀粉、0. 2 kg滑石粉和0.1 kg硬 脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制，得到片劑，以這樣的方式使得每一片劑含有10 mg活性成 分。
[0189] 實施例F :糖衣丸 類似于實施例E壓制片劑，隨后用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包衣料 以常規(guī)方式包衣。
[0190] 實施例G:膠囊 將2 kg式I的活性成分以常規(guī)方式引入硬明膠膠囊，以這樣的方式使得每粒膠囊含有 20 mg活性成分。
[0191] 實施例H :安瓿 將I kg式I的活性成分在60 1重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無菌條 件下凍干并在無菌條件下密封。每個安瓿含有10 mg活性成分。
【主權(quán)項】
1. 式I化合物其中 R1 代表A或CHzCOOA， R2、R3彼此獨立地各自代表Ar或化 Ri和R2與它們所連接的N原子一起代表選自2, 3-二氨-嗎I噪基或3, 4-二氨-哇嘟 基的雜環(huán)， 化ti代表化晚基、喀晚基、化嗦基或化嗦基，其各自可W被化1、A、0H、CN和/或0A單-、 二-或Ξ取代， Ar代表苯基，其未被取代，或被化1、N02、CN、A、OR4、S(0)mR4、N(R4)2、C0A、C00R4、CON(r4)2、SO2N(r4)2、NR4c〇r4、NR4s〇2A、NR4c〇N(r4)2和 / 或Het2單-、二-或S取代， R4代表Η或A'， A代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰CH-和/或C&-基團(tuán)可W被N-或0-原子替代并且其中1-7個H-原子可W被F或C1替代， A'代表具有1、2、3或4個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， Het2代表化挫基，其可W被A或畑2)"Het3取代， Het3代表化咯烷基、贓晚基、嗎嘟基或贓嗦基，其各自可W被A取代， 化1 代表F、C1、化或I，m代表0、1或2， η代表1、2、3或4， 條件是排除 4- (4-氣苯甲酯基）-Ν-甲基-Ν-苯基-贓晚-1-甲酯胺和4- (4-氣苯甲酯基）-Ν- (4-氣 苯基）-Ν-甲基-贓晚-1-甲酯胺， 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 Ar代表苯基，其未被取代，或被化1、CN、A、0A、畑SO2A和/或化t2單-或二取代， 及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合 物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 A代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰C&-基團(tuán)可W被0-原子替代， 及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合 物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 R1 代表A或CHzCOOA， R2、R3 代表Ar， Ri和R2與它們所連接的N原子一起代表選自2, 3-二氨-嗎I噪基或3, 4-二氨-哇嘟 基的雜環(huán)， Ar代表苯基，其未被取化或被化1、CN、A、0A、N服02A和/或Het2單-、二-或立取 代， R4代表Η或A'， A代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰C&-基團(tuán)可W被0-原子替代， A'代表具有1、2、3或4個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， Het2代表化挫基，其可W被A或畑2)"Het3取代， Het3代表化咯烷基、贓晚基、嗎嘟基或贓嗦基，其各自可W被A取代， 化1 代表F、C1、化或I，m代表0、1或2， η代表1、2、3或4， 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 R1 代表A或CHzCOOA， R2代表Ar或Heti， R3代表Ar， Ri和R2與它們所連接的N原子一起代表選自2, 3-二氨-嗎I噪基或3, 4-二氨-哇嘟 基的雜環(huán)， Ar代表苯基，其未被取化或被化1、CN、A、0A、N服02A和/或Het2單-、二-或立取 代， R4代表Η或A'， A代表具有1-8個C-原子的非支鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個非相鄰C&-基團(tuán)可W被0-原子替代， A'代表具有1、2、3或4個C-原子的非支鏈或支鏈烷基， Heti代表化晚基、喀晚基、化嗦基或化嗦基，其各自可W被CN和/或0A單-或二取 代， Het2代表化挫基，其可W被A或畑2)"Het3取代， Het3代表化咯烷基、贓晚基、嗎嘟基或贓嗦基，其各自可W被A取代， 化1 代表F、C1、化或I，m代表0、1或2， η代表1、2、3或4， 及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合 物。7. 制備根據(jù)權(quán)利要求1-6的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體 和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 使式II化合物其中Ri和r2具有權(quán)利要求1中示出的含義， 與式III化合物其中r3具有權(quán)利要求1中示出的含義， 和與光氣或Ξ光氣反應(yīng)， 和/或 使式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為其一種鹽。8. 包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體 異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和任選的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或溶媒的藥物。9. 式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所 有比例的混合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥、多發(fā)性硬化、屯、血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損 傷和不同形式的炎癥。10. 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其用于治療和/或預(yù)防選自W下的疾?。侯^、頸、眼、口、 咽喉、食管、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀脫、子宮、宮頸、乳腺、卵巢、 睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋己結(jié)、腎、肝、膜腺、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、實體瘤 和血載腫瘤的癌癥。11. 包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物，和至少一種其他藥物活性成分的藥物。12. 由W下分開的包裝組成的套裝（藥盒）： (a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、鹽和立體異構(gòu)體，包 括其所有比例的混合物， 和 化）有效量的其他藥物活性成分。
【專利摘要】式I化合物其中R1-？R3具有權(quán)利要求1中所指的含義，為端錨聚合酶的抑制劑，并可尤其用于治療疾病諸如癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和不同形式的炎癥。
【IPC分類】A61P37/00, A61P9/00, C07D401/14, C07D401/12, A61P35/00, C07D401/06, C07D401/08, A61K31/4545, C07D211/32, A61P25/28
【公開號】CN105408323
【申請?zhí)枴緾N201480043459
【發(fā)明人】H-P.布奇斯塔勒, D.多施
【申請人】默克專利股份公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2014年7月9日
【公告號】CA2920537A1, EP3030554A1, US20160184285, WO2015018475A1