反應(yīng)通常在酸結(jié)合劑，優(yōu)選有機(jī)堿，諸如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹 啉的存在下進(jìn)行。
[0051] 添加堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽或其他 弱酸鹽，所述堿金屬或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫，也可以是有利的。
[0052] 取決于所用的條件，反應(yīng)時間在數(shù)分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-30°至140°，通 常-10°至60°，特別是約0°至約30°。
[0053] 合適的惰性溶劑的實(shí)例是烴，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，諸如 三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙 醇、正丁醇或叔丁醇；醚，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃（THF)或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚，諸 如乙二醇單甲基或單乙基醚、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，諸如丙酮或丁酮；酰 胺，諸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF);腈，諸如乙腈；亞砜，諸如二甲亞砜 (DMSO);二硫化碳；羧酸，諸如甲酸或乙酸；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯，諸如 乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
[0054] 特別優(yōu)選乙腈、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和/或DMF。
[0055] 藥學(xué)h的鹽及其他形式 根據(jù)本發(fā)明的所述化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還涵蓋以其藥 學(xué)上可接受的鹽形式的這些化合物的用途，所述藥學(xué)上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域已知的方 法得自各種有機(jī)和無機(jī)的酸和堿。所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽形式大部分通過常 規(guī)方法制備。如果所述式I化合物含有羧基，則其合適鹽中的一種可通過使所述化合物與 合適的堿反應(yīng)得到相應(yīng)的堿加成鹽來形成。所述堿例如為堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、 氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化媽；堿金屬醇鹽，例如乙 醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同樣包括所述式I 化合物的鋁鹽。在式I的某些化合物的情況下，酸加成鹽可通過用以下藥學(xué)上可接受的有 機(jī)和無機(jī)酸處理這些化合物來形成：例如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無機(jī) 酸及其相應(yīng)鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；和烷基和單芳基磺酸鹽，例如乙烷磺酸鹽、 甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；及其它有機(jī)酸及其相應(yīng)鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬 來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的藥學(xué) 上可接受的酸加成鹽包括以下：乙酸鹽、已二酸鹽、海藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲 酸鹽、苯磺酸鹽（benzenesulfonate)(苯磺酸鹽（besylate))、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化 物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、 二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、甲 酸鹽、半乳糖二酸鹽（galacterate)(來自粘酸）、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷 氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、 2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽（palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、 苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限制。
[0056] 另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵（III)、鐵（II)、鋰、鎂、錳 (III)、錳（II)、鉀、鈉及鋅鹽，但這并非意欲代表限制。在上述鹽之中，優(yōu)選銨；堿金屬鈉和 鉀鹽及堿土金屬鈣和鎂鹽。得自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的所述式I化合物的鹽包括以 下的鹽：伯、仲和叔胺；被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺；環(huán)胺；和堿離子交換樹 月旨，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、Ν，Ν'-二芐基乙二胺（芐星青霉素）、二 環(huán)己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙 基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺（hydrabamine)、異丙胺、利多卡因 (Iidocaine)、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、 嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三（羥甲基）甲胺（緩血酸胺），但這并 非意欲代表限制。
[0057] 含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明化合物可使用例如以下試劑季胺化=(C1-C4)烷基鹵 化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二（C 1-C4)烷基硫酸鹽，例 如二甲基、二乙基和二戊基硫酸鹽；(Cw-C 18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉 豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基（C1-C 4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯 乙基溴。根據(jù)本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物兩者都可使用所述鹽制備。
[0058] 優(yōu)選的上述藥學(xué)上的鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、 葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝 酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代 蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和緩血酸胺，但這并非意欲代表限制。
[0059] 特別優(yōu)選鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和琥 珀酸鹽。
[0060] 式I堿性化合物的酸加成鹽通過使游離堿形式與足夠量的所需酸接觸，促使以常 規(guī)形式形成所述鹽來制備。所述游離堿可通過使所述鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離所 述游離堿而再生。所述游離堿形式在某方面關(guān)于某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解性而 與其相應(yīng)鹽形式不同；然而，對于本發(fā)明的目的，所述鹽在其它方面與其相應(yīng)游離堿形式一 致。
[0061] 如所提到的，式I化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽用金屬或胺如堿金屬和堿土 金屬或有機(jī)胺形成。優(yōu)選的金屬為鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺為Ν，Ν'-二芐基乙二胺、 氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
[0062] 根據(jù)本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽通過使所述游離酸形式與足夠量的所需要 的堿接觸，促使以常規(guī)方式形成所述鹽來制備。所述游離酸可通過使所述鹽形式與酸接觸 并以常規(guī)方式分離所述游離酸而再生。所述游離酸形式在某方面關(guān)于某些物理性質(zhì)如在極 性溶劑中的溶解性而與其相應(yīng)鹽形式不同；然而，對于本發(fā)明的目的，所述鹽在其它方面與 其相應(yīng)游離酸形式一致。
[0063] 如果根據(jù)本發(fā)明的化合物含有多于一個能夠形成該類型的藥學(xué)上可接受的鹽的 基團(tuán)，則本發(fā)明還涵蓋多重鹽。典型的多重鹽形式例如包括酒石酸氫鹽、雙乙酸鹽、富馬酸 氫鹽、二甲葡胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這并非意欲代表限制。
[0064] 關(guān)于上文所述，可見在這一方面的表述"藥學(xué)上可接受的鹽"用以指活性成分，其 包含以其鹽中的一種的形式的式I化合物，特別是如果與活性成分的游離形式或先前使用 的活性成分的任何其它鹽形式相比較，該鹽形式賦予活性成分改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)。所 述活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽形式還可首次給該活性成分提供先前沒有的所期望的藥 代動力學(xué)性質(zhì)，且關(guān)于其在體內(nèi)的治療功效，甚至可以對該活性成分的藥效學(xué)具有有利的 影響。
[0065] 同位素 另外意圖使式I化合物包括其同位素標(biāo)記形式。除了所述化合物的一個或多個原子已 經(jīng)被具有與通常自然存在的原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一個或 多個原子置換的事實(shí)之外，式I化合物的同位素標(biāo)記形式與該化合物相同。易于購得且可 通過眾所周知的方法摻入式I化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同 位素，例如分別為咕、 3!1、13(：、14(：、1%、180、 170、3中、3￥、353、1午和 36(：1。含有一個或多個上述同位 素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前藥或任一個的藥學(xué)上可接受的鹽意指 為本發(fā)明的一部分。式I的同位素標(biāo)記化合物可以許多有益的方式使用。例如，已經(jīng)摻入 例如放射性同位素如 3H或14C的式I的同位素標(biāo)記化合物適合用于藥物和/或底物組織分 布測定。這些放射性同位素，即氚（ 3H)和碳-H(14C)由于制備簡單和優(yōu)異的可檢測性而特 別優(yōu)選。將較重同位素如氘（ 2H)摻入式I化合物，由于該同位素標(biāo)記化合物的較高代謝穩(wěn) 定性而具有治療優(yōu)勢。較高的代謝穩(wěn)定性直接轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)半衰期增加或劑量降低，其在大 多數(shù)情況下將代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。式I的同位素標(biāo)記化合物通常可通過進(jìn)行在本 文中的合成方案和相關(guān)描述、實(shí)施例部分和制備部分中公開的程序用易于得到的同位素標(biāo) 記反應(yīng)物代替非同位素標(biāo)記反應(yīng)物來制備。
[0066] 出于通過一級動力學(xué)同位素效應(yīng)操控化合物的氧化代謝的目的，氘（2H)也可摻入 式I的化合物中。所述一級動力學(xué)同位素效應(yīng)是由同位素核的交換引起的化學(xué)反應(yīng)的速率 改變，其繼而由在該同位素交換之后共價鍵形成所必需的基態(tài)能量的改變引起。較重同位 素的交換通常引起化學(xué)鍵的基態(tài)能量降低且因此引起速率限制性鍵斷裂的速率降低。如果 鍵斷裂在沿多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標(biāo)的鞍點(diǎn)區(qū)域中或該區(qū)域附近發(fā)生，則產(chǎn)物分布比會明顯地改 變。為解釋目的：如果氘在不可交換的位置鍵合到碳原子，則k M/kD = 2-7的率差是典型的。 如果將該率差成功地應(yīng)用到對氧化敏感的式I化合物，則該化合物在體內(nèi)的概況可劇烈改 變并產(chǎn)生改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)。
[0067] 在發(fā)現(xiàn)和研發(fā)治療劑時，本領(lǐng)域技術(shù)人員試圖優(yōu)化藥代動力學(xué)參數(shù)，同時保持合 乎需要的體外性質(zhì)。假定具有差的藥代動力學(xué)概況的許多化合物對氧化代謝敏感是合理 的。目前可用的體外肝微粒體測定提供關(guān)于該類型的氧化代謝過程的有價值信息，這進(jìn)而 容許合理地設(shè)計(jì)經(jīng)由抵抗所述氧化代謝而具有改善穩(wěn)定性的式I的氘化化合物。由此獲得 在式I化合物的藥代動力學(xué)概況方面的顯著改善，且所述改善可根據(jù)體內(nèi)半衰期（t/2)、在 最大治療效應(yīng)下的濃度（C niax)、在劑量響應(yīng)曲線下的面積（AUC)和F的增加；及根據(jù)清除率、 劑量和材料成本的降低來定量地表述。
[0068] 以下意欲對上文進(jìn)行說明：將具有多個氧化代謝攻擊的潛在位點(diǎn)如芐型氫原子和 鍵合到氮原子的氫原子的式I化合物制備為一系列類似物，其中各種組合的氫原子被氘原 子置換，以使得這些氫原子中的一些、大多數(shù)和全部被氘原子置換。半衰期測定能夠?qū)崿F(xiàn)有 利且精確測定改進(jìn)對氧化代謝的抵抗性的改善程度。以此方式，確定母體化合物的半衰期 可由于該類型的氘-氫交換而延長到高達(dá)100%。
[0069] 在式I化合物中的氘-氫交換還可用以實(shí)現(xiàn)起始化合物的代謝物譜的有利改進(jìn)， 以減少或消除不想要的毒性代謝物。例如，如果毒性代謝物經(jīng)由氧化的碳-氫（C-H)鍵斷 裂產(chǎn)生，則可合理地假設(shè)氘化類似物將大大減少或消除不必要代謝物的產(chǎn)生，即使特定的 氧化不是一個限速步驟。關(guān)于氘-氫交換的現(xiàn)有技術(shù)水平的另外信息可參見例如：Hanzlik 等，J. Org. Chem. 55，3992-3997，1990 ;Reider 等，J. Org. Chem. 52，3326-3334， 1987 ;Foster，Adv. Drug Res. 14，1-40，1985 !Gillette 等，Biochemistry 33(10) 2927-2937，1994;和 Jarman 等，Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
[0070] 本發(fā)明另外涉及藥物，所述藥物包含至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受 的衍生物、溶劑合物及立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，及任選的賦形劑和/或助 劑。
[0071] 藥物制劑可以包含預(yù)定量的活性成分/劑量單位的劑量單位形式給予。所述單位 可根據(jù)所治療的病況、給藥方法及患者的年齡、體重和狀況而包含例如0.5 mg-1 g、優(yōu)選1 mg-700 mg、特別優(yōu)選5 mg-100 mg的本發(fā)明化合物，或者藥物制劑可以包含預(yù)定量的活性 成分/劑量單位的劑量單位形式給予。優(yōu)選的劑量單位制劑為包含如上指出的日劑量或份 劑量的那些或其相應(yīng)部分的活性成分。另外，該類型的藥物制劑可使用在制藥領(lǐng)域中通常 已知的方法制備。
[0072] 藥物制劑可適合經(jīng)由任何需要的合適方法，例如經(jīng)口（包括頰或舌下）、直腸、鼻、 局部（包括頰、舌下或經(jīng)皮）、陰道或腸胃外（包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi)）方法給予。 所述制劑可使用制藥領(lǐng)域中已知的所有方法通過例如將活性成分與賦形劑或助劑組合來 制備。
[0073] 適合口服給予的藥物制劑可作為獨(dú)立單位給予，例如膠囊或片劑；粉劑或顆粒劑； 在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液體乳劑或 油包水液體乳劑。
[0074] 因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給予的情況下，可將活性成分組分與經(jīng)口、 無毒且藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等組合。粉劑通過將化合物粉碎成合 適的小尺寸并將其與以類似方式粉碎的藥用賦形劑例如可食用的碳水化合物例如淀粉或 甘露糖醇混合來制備。同樣可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。
[0075] 膠囊通過制備如上所述的粉末混合物并用其填充成型的明膠殼來生成。在填充操 作之前可將例如以固體形式的高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或聚乙二醇的 助流劑和潤滑劑加到所述粉末混合物中。同樣可加入例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉的崩解劑 或增溶劑以改善服用膠囊之后的藥物利用度。
[0076] 另外，如果需要或必需，則同樣可將合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料摻入 所述混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β -乳糖、由玉米制造的 甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。 在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉 等。所述崩解劑包括（而不受此限制）淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。所述片 劑通過例如制備粉末混合物、造?；驂焊伤龌旌衔?、加入潤滑劑和崩解劑并壓制全部混 合物以給出片劑來配制。粉末混合物通過混合以合適方式粉碎的化合物與如上所述的稀釋 劑或基質(zhì)和任選粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；溶解延緩劑如 石蠟；吸收加速劑如季鹽；和/或吸收劑如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣來制備。所述粉末混 合物可通過用粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿卡迪亞膠漿或纖維素或聚合物材料的溶液將其潤 濕并擠壓穿過篩網(wǎng)來造粒。作為造粒的替代，可使所述粉末混合物穿過制片機(jī)，給出不均勻 形狀的結(jié)塊，將其破碎以形成顆粒劑。所述顆粒劑可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或 礦物油潤滑以免粘住片劑鑄模模具。隨后將潤滑的混合物壓制以給出片劑。根據(jù)本發(fā)明的 化合物也可與自由流動的惰性賦形劑組合且隨后直接壓制給出片劑而不進(jìn)行造?；驂焊?步驟。可存在由蟲膠封閉層、糖或聚合物材料的層和石蠟的光澤層組成的透明或不透明的 保護(hù)層?？蓪⑷玖霞拥竭@些涂層中以能夠區(qū)分開不同的劑量單位。
[0077] 口服液體如溶液、糖漿和酏劑可以劑量單位形式制備，以使得給定的量包含預(yù)定 量的所述化合物。糖漿可通過將化合物溶解于具有合適矯味劑的水溶液中來制備，而酏劑 使用無毒醇溶媒制備?；鞈覄┛赏ㄟ^將所述化合物分散在無毒溶媒中來配制。同樣可加入 增溶劑和乳化劑，例如乙氧化異十八醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐劑；調(diào)味添加劑，例如 薄荷油；或天然甜味劑或糖精；或其他人工甜味劑等。
[0078] 如果需要，可將用于口服給藥的劑量單位制劑封裝在微囊中。所述制劑還可以延 遲釋放或阻釋方式來制備，例如通過將微粒材料涂布或包埋在聚合物、蠟等中。
[0079] 式I化合物及其藥學(xué)上的鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體還可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)如 小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給予。脂質(zhì)體可由各種磷脂例如膽固醇、十八胺 或磷脂酰膽堿形成。
[0080] 式I化合物及其鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體還可使用單克隆抗體作為化合物分 子與其偶聯(lián)的單獨(dú)的載體來遞送。所述化合物也可偶聯(lián)到作為靶向藥物載體的可溶性聚 合物。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、 多羥基乙基天冬酰胺基苯酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸（被棕櫚?；〈?。所述化合物可另 外偶聯(lián)到一類可生物降解的聚合物，所述可生物降解的聚合物適合用于實(shí)現(xiàn)藥物的受控釋 放，例如聚乳酸、聚ε -己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯 酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親的嵌段共聚物。
[0081] 適合經(jīng)皮給予的藥物制劑可作為獨(dú)立膏劑給予以便與接受者的表皮延長地 緊密接觸。因此，例如，活性成分可通過離子電滲從膏劑中遞送，如在Pharmaceutical Research, 3(6)，318 (1986)的一般術(shù)語中所述。
[0082] 可將適合局部給予的藥物化合物配制為軟膏、乳膏、混懸劑、洗液、粉劑、溶液劑、 糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油劑。
[0083] 為了治療眼睛或其它外部組織如口和皮膚，所述制劑優(yōu)選作為局部軟膏或乳膏施 用。在產(chǎn)生軟膏的制劑的情況下，活性成分可與石蠟或水混溶的膏基一起使用。或者，活性 成分可用水包油膏基或油包水基質(zhì)一起配制以產(chǎn)生乳膏。
[0084] 適合局部施用到眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮在合適載 體、特別是水性溶劑中。
[0085] 適合在口中局部施用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
[0086] 適合直腸給予的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式給予。
[0087] 其中載體物質(zhì)為固體的適合經(jīng)鼻給予的藥物制劑包括具有例如在20-500微米范 圍內(nèi)的粒度的粗粉劑，其以吸取嗅劑的方式，即通過從保持靠近鼻的含有粉劑的容器經(jīng)鼻 道迅速吸入來給予。用于作為具有液體作為載體物質(zhì)的鼻噴劑或滴鼻劑給予的合適制劑包 括在水或油中的活性成分溶液。
[0088] 適合通過吸入給予的藥物制劑包括細(xì)微粒粉塵或煙霧，其可通過各種類型的具有 氣溶膠的加壓分配器、噴霧器或吹入器產(chǎn)生。
[0089] 適合陰道給予的藥物制劑可作為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制 劑施用。
[0090] 適合腸胃外給予的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射液，其包含抗氧化劑、緩 沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，借助于所述無菌注射液使所述制劑與欲治療的接受者的血液等滲；和 水性和非水性無菌混懸液，其可包含懸浮介質(zhì)和增稠劑。所述制劑可以單劑量或多劑量容 器如密封安瓿和小瓶給予并以冷凍干燥（凍干