53.2 (M+H)，Rt. 5.01 min,純度 96. 8% (254 nm) ; HPLC (方法 A) : Rt. 5. 19 min, 96. 9% (254 nm);
[0150] 實(shí)施例20 (2, 3-二氫-吲哚-1-基）-[4-(4-氟-苯甲酰基）-哌啶-1-基]-甲酮（〃A20〃）
類似于實(shí)施例1制備該化合物。 收率：8 mg (16%); LCMS (方法 A): 353.2 (M+H)，Rt. 4.93 min,純度 98. 9% (254 nm) ; HPLC (方法 A) : Rt. 5. 19 min, 96. 9% (254 nm);
[0151] 實(shí)施例21
[4-(4-氯-苯甲?；?哌啶-1-基]-(2, 3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮（〃Α2Γ)
類似于實(shí)施例1制備該化合物。 收率：108 mg (26%); LCMS (方法Α): 369.0 (Μ+Η), Rt. 5. 18 min,純度 98% (254 nm) ; HPLC (方法 A) : Rt. 5. 19 min, 96. 9% (254 nm);
[0152] 實(shí)施例22 (4-苯甲?；?哌啶-1-基）-(3, 4-二氫-2H-喹啉-1-基）-甲酮（〃A22〃）
類似于實(shí)施例1制備該化合物。 收率：8 mg (16%); LCMS (方法 A): 349.2 (M+H)，Rt. 4.85 min,純度 97. 3% (254 nm) ; HPLC (方法 A) : Rt. 4. 84 min, 97. 6% (254 nm);
[0153] 實(shí)施例23 4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；?哌啶-1-甲酸（4-甲氧基-苯基）-甲基-酰胺 ("A23")的合成 23. 1哌啶-1，4-二甲酸單-叔丁酯
向哌啶-4-甲酸（20. 00 g, 150. 20 mmol)在水（200 mL)中的溶液中添加氫氧化鈉 (18.21 g, 450.61 mmol)，然后在 0 °C 下逐滴添加 BOC 酐（38. 34 ml, 165.23 mmol)。在室 溫下攪拌該反應(yīng)混合物16 h并用10%檸檬酸酸化。通過過濾收集沉淀出的固體，用水（100 mL)洗滌并在抽吸下干燥；收率：25. 0 g (72%)，無(wú)色固體（粗產(chǎn)物）；
LC/MS (方法 A): 130.2 (M+H; BOC-裂解的質(zhì)量），Rt. 3.29min,純度 99%。
[0154] 23.2 4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基）_哌啶-1-甲酸叔丁酯
向哌啶-1,4-二甲酸單-叔丁酯（25. 00 g, 107. 72 mmol)在DMF (250 mL)中的溶液 中添加 N, N-二異丙基乙胺（57. 01 mL, 323. 16 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物（1. 67 g, 10. 77 mmol)、（3-二甲基氨基-丙基）-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽（25. 03 g, 129. 27 mmol)，然 后在0 °C下在氮?dú)鈿夥障掳葱》萏砑?, N-二甲基-輕胺鹽酸鹽（11.68 g, 118. 49 mmol)。 在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18 h。在該反應(yīng)完成之后，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶 解在乙酸乙酯（300 mL)中，用10%碳酸氫鈉（2 X 200 mL)、0.5 N HCl (2 X 100 mL)、水 (200 mL)和鹽水（200 mL)洗滌。經(jīng)無(wú)水~&#04干燥有機(jī)層并在真空下蒸發(fā)；收率：24. 0 g (81%)，無(wú)色液體（粗產(chǎn)物）；
LC/MS (方法 A): 173.2 (M+H; BOC-裂解的質(zhì)量），Rt. 3.54min,純度 99%。
[0155] 23.3 4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮?dú)鈿夥障聦⑷芙庠赥HF (40 mL)中的碘（0.93 mg)和5 mL的4-溴-2-甲基苯 甲醚（5.96 g, 29.06 mmol)添加至鎂肩（0.72 g, 29.06 mmol)在干燥 THF (40 mL)中的 懸浮液中。在室溫下攪拌該混合物15 min，然后溫?zé)嶂?0 °C。將該混合物冷卻至室溫并 在20 min時(shí)間內(nèi)逐滴添加4-溴-2-甲基苯甲醚在THF中的剩余溶液。在室溫下再攪拌 該混合物2 h至鎂完全溶解。在-78 °C下將該格氏試劑溶液逐滴添加至4-(甲氧基-甲 基-氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.00 g，14.53 mmol)在THF (40.00 mL)中的 溶液中。使該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15 h。然后，其冷卻至0 °C，通過飽和氯化銨溶液 (100 mL)淬滅并用乙酸乙酯（2 X 100 mL)萃取。用10%碳酸氫鈉（100 mL)、水（100 mL) 和鹽水（100 mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。通過快速層析法使用娃 膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-30%)作為梯度洗脫純化粗物質(zhì)； 收率：1. 50 g (30%);
LC/MS (方法 A): 234.3 (M+H; BOC-裂解的質(zhì)量），Rt. 5.31 min,純度 99 %。
[0156] 23.4 (4-甲氧基-3-甲基-苯基）_哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽
在室溫下在氮?dú)鈿夥障聦?-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基）-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (1.50 g, 4.36 mmol)在二氧雜環(huán)己燒/HCl (3M, 14.53 ml, 43.60 mmol)中的溶液攬摔 6 h。在減壓下將溶劑蒸發(fā)至干以提供標(biāo)題化合物；收率：1.10 g (92%粗產(chǎn)物）；
LC/MS (方法 A) : 234. 3 (M+H), Rt. 2. 65 min,純度 98%。
[0157] 23. 5 4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲?；哌啶-1-甲酸（4-甲氧基-苯基）_甲 基-酰胺（〃A23〃）
向4-甲氧基-N-甲基苯胺（0.28 g，2.01 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中添加 乙基-二異丙基-胺（1.61 mL, 9. 15 mmol)，然后在0 °C下在氮?dú)鈿夥障绿砑尤鈿?(0. 66 g, 2. 20 mmol)。在0 °C下攪拌I h之后，添加（4-甲氧基-3-甲基-苯基）-哌 啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（0. 50 g，1. 83 mmol)并在室溫下攪拌16 h。用DCM (100 mL)稀 釋該反應(yīng)，用水（100 mL)、10%碳酸氫鈉（2 X 100 mL)、鹽水（100 mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4 干燥并在真空下蒸發(fā)。通過快速柱使用硅膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-40%)作 為洗脫液純化粗物質(zhì)；收率：60 mg (8%);
LC/MS (方法 A) : 397 (M+H)，Rt. 4. 76 min,純度 100 %。
[0158] 實(shí)施例24 4-(4-甲氧基-3-甲基-苯甲酰基）-哌啶-1-甲酸乙基-(4-甲氧基-苯基）-酰胺 ("A24")
類似于實(shí)施例22從DCM (IOmL)中的乙基-(4-甲氧基-苯基）-胺（0.31 g，2.01 mmol)、乙基-二異丙基-胺（1.61 ml, 9.15 mmol)、三光氣（0.66 g, 2.20 mmol)和（4_ 甲 氧基-3-甲基-苯基）-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（0. 50 g, 1. 83 mmol)制備該化合物； 純化：制備型HPLC;收率：40 mg (5%);
LC/MS (方法 A): 411 (M+H), Rt. 5.06 min,純度 100%。
[0159] 實(shí)施例25 25. 1哌啶-4-基-間甲苯基-甲酮鹽酸鹽
類似于實(shí)施例23. 1. - 23. 4制備該化合物。 收率：2. 80 g (95%粗產(chǎn)物）；
LC/MS (方法 A) : 204. 3 (M+H)，Rt. 2. 48 min,純度 100%。
[0160] 25.2 4-(3-甲基-苯甲?；哌啶-1-甲酸（4-甲氧基-苯基）_甲基-酰胺 ("A25")
如實(shí)施例22所述從DCM (10 mL)中的4-甲氧基-N-甲基苯胺（0.32 g, 2.27 mmol),乙基-二異丙基-胺（1. 82 ml, 10. 33 mmol),三光氣（0· 75 g, 2. 48 mmol)和 哌啶-4-基-間甲苯基-甲酮鹽酸鹽（0. 50 g, 2. 07 mmol)制備。 純化：使用硅膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-30%)作為洗脫液進(jìn)行快速柱層 析；收率：100 mg (13%);
LC/MS (方法 A) : 367 (M+H), Rt. 4. 76 min,純度 97%。
[0161] 實(shí)施例26 4-(3-甲基-苯甲?；?哌啶-1-甲酸乙基-(4-甲氧基-苯基）-酰胺（〃A26〃）
類似于實(shí)施例22從DCM (10 mL)中的乙基-(4-甲氧基-苯基）-胺（0.35 g，2. 27 mmol)、乙基-二異丙基-胺（1. 82 ml, 10. 33 mmol)、三光氣（0· 75 g, 2. 48 mmol)和哌 啶-4-基-間甲苯基-甲酮鹽酸鹽（0. 50 g, 2. 07 mmol)制備該化合物。 純化：使用硅膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-30%)作為洗脫液進(jìn)行快速柱層 析；收率：3〇 mg (4%);
[0162] 實(shí)施例27 4-(3-甲氧基-苯甲?；?哌啶-1-甲酸（4-甲氧基-苯基）-甲基-酰胺（"A27")
類似于實(shí)施例22從DCM (10 mL)中的4-甲氧基-N-甲基苯胺（0.30 g，2.15 mmol)、 乙基-二異丙基-胺（1.72 ml, 9.76 mmol)、三光氣（0.71 g，2.34 mmol)和（3-甲氧 基-苯基）-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（0. 50 g, 1. 95 mmol)制備該化合物。 純化：使用硅膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-40%)作為洗脫液進(jìn)行快速柱層 析；收率：160 mg (21%);
[0163] 實(shí)施例28 4-(3-甲氧基-苯甲酰基）-哌啶-1-甲酸乙基-(4-甲氧基-苯基）-酰胺（〃A28〃）
類似于實(shí)施例22從DCM (10 mL)中的乙基-(4-甲氧基-苯基）-胺（0.33 g，2. 15 mmol)、乙基-二異丙基-胺（1.72 ml, 9.76 mmol)、三光氣（0.71 g, 2.34 mmol)和（3_ 甲 氧基-苯基）-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（0. 50 g, 1. 95 mmol)制備該化合物。 純化：制備型HPLC;收率：17 mg (22%);
LC/MS (方法 A): 397 (M+H), Rt. 4.81 min,純度 99%。
[0164] 實(shí)施例29 4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基）-哌啶-I-甲酸（4-甲氧基-苯基）-甲基-酰胺 ("A29")
類似于實(shí)施例22從DCM (10 mL)中的4-甲氧基-N-甲基苯胺（0.28 g, 1.97 mmol)、 乙基-二異丙基-胺（1.57 ml, 8. 93 mmol)、三光氣（0.65 g, 2. 14 mmol)和（3-氟-4-甲 氧基-苯基）-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（0. 50 g, 1. 79 mmol)制備該化合物。 純化：使用硅膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-40%)作為洗脫液進(jìn)行快速柱層 析；收率：250 mg (34%);
LC/MS (方法 A): 401.2 (M+H), Rt. 4. 55 min,純度 97%。
[0165] 實(shí)施例30 4-{4-[ 1-(2-甲氧基-乙基）-IH-吡唑-4-基]-苯甲?；鶀-哌啶-1-甲酸（4-甲氧 基-苯基）-甲基-酰胺（"A30")的合成 30. 1 (4-溴-苯基）-哌啶-4-基-甲酮
在室溫下在氮?dú)鈿夥障聰嚢?-乙?；?哌啶-4-甲酸（10. 00 g, 57. 24 mmol)和 亞硫酰氯（20. 85 g, 171. 73 mmol)的混合物6 h。在減壓下除去亞硫酰氯并用DCM (2 X 200 mL)共蒸餾殘余物。然后，在0 °C下在氮?dú)鈿夥障聦ⅤＢ戎鸬翁砑又龄灞剑?7.24 g， 171. 73 mmol)和無(wú)水氯化鋁（9. 25 g, 68. 69 mmol)在DCE (200 mL)中的懸浮液中。在室 溫下攪拌所得混合物16 h，淬滅至冰中并用DCM (2 X 200 mL)萃取。用水（2 X 200 mL)、 鹽水（200 mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。將所得黑色殘余物吸收在 6M HCl (200 mL)中，回流12 h并濃縮成其初始體積的一半。用10%碳酸氫鈉堿化水性部 分并用DCM (2 X 200 mL)萃取，用水（2 X 200 mL)、鹽水（200 mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水似2304干 燥并在真空下蒸發(fā)。通過柱層析法使用硅膠（60-120)和DCM/甲醇作為梯度洗脫純化粗物 質(zhì)；收率：3. 50 g (21%);
LC/MS (方法 A) : 268/270 (M+H)，Rt. 2. 73 min,純度 93%。
[0166] 30.2 4-(4-溴-苯甲?；哌啶-1-甲酸（4-甲氧基-苯基）_甲基-酰胺
類似于實(shí)施例22從DCM (30 mL)中的4-甲氧基-N-甲基苯胺（0.81 g，5.78 mmol)、 乙基-二異丙基-胺（4. 62 ml, 26. 28 mmol)、三光氣（1.91 g, 6. 31 mmol)和（4-溴-苯 基哌啶-4-基-甲酮（1.50 g, 5. 26 mmol)制備該化合物。 純化：使用硅膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-30%)作為洗脫液進(jìn)行快速柱層 析；收率：L 10 g (46%);
LC/MS (方法 A): 431/433 (M+H), Rt. 4.99min,純度 94%。
[0167] 30.3 4-{4_[ 1-(2-甲氧基-乙基）-IH-吡唑-4-基]-苯甲?；鶀-哌啶-1-甲 酸（4-甲氧基-苯基）_甲基-酰胺（"A30")
將4-(4-溴-苯甲?；?哌啶-1-甲酸（4-甲氧基-苯基）-甲基-酰胺（100.0 mg, 0.22 mmol), 1-(2-甲氧基-乙基）-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1,3, 2]二氧雜硼雜環(huán)戊 燒-2-基）-IH-P比挫（93. 5 mg, 0· 24 mmol)和碳酸艷（216 mg, 0· 66 mmol)在二氧雜環(huán) 己烷（2 mL)/水（0.20 mL)中的溶液脫氣5 min。然后，添加與二氯甲烷（18. 43 mg, 0.02 mmol)絡(luò)合的1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II)并在氮?dú)鈿夥障禄亓?6 h。 將該反應(yīng)冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。在真空下蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解于乙酸乙酯 (50 mL)中，用水（50 mL)和鹽水（50 mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。通過 制備型HPLC純化粗物質(zhì)；收率：69 mg (62%);
LC/MS (方法 A) : 477. 2 (M+H)，Rt. 4. 2 min,純度 93%。
[0168] 實(shí)施例31 31. 1 4-(4-甲氧基-苯甲?；?哌啶-1-甲酸（4-溴-苯基）-甲基-酰胺
類似于實(shí)施例22從DCM (50 mL)中的（4-溴-苯基）-甲基-苯胺（1. 96 g，10. 22 mmol)、乙基-二異丙基-胺（6. 06 g, 46. 43 mmol)、三光氣（3. 37 g, 11. 14 mmol)和 (4-甲氧基-苯基）-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（2.50 g, 9. 29 mmol)制備該化合物。純 化：使用硅膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-40%)作為洗脫液進(jìn)行快速柱層析；收 率：1. 70 g (41%);
LC/MS (方法 A) : 430/432 (M+H)，Rt. 4. 98 min,純度 98%。
[0169] 31.2 4-(4-甲氧基-苯甲?；?哌啶-1-甲酸{4-[1-(2_甲氧基-乙基）-1Η-吡 唑-4-基]-苯基}-甲基-酰胺（〃Α3Γ)
類似于實(shí)施例29從二氧雜環(huán)己烷/水中的4-(4-甲氧基-苯甲?；?哌啶-1-甲酸 (4-溴-苯基）-甲基-酰胺（lOO.Omg，0.23臟〇1)、1-(2-甲氧基-乙基）-4-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3, 2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-己）-1Η-吡唑（96. 4 mg; 0.25 mmol)、碳酸銫（222. 8 mg, 0· 68 mmol)和與二氯甲燒（1. 90 mg)絡(luò)合的1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯 化鈀（II)制備該化合物。 純化：制備型HPLC;收率：14 mg (13%);
LC/MS (方法 A) : 477. 2 (M+H)，Rt. 4. 16 min,純度 95%。
[0170] 實(shí)施例32 32.1 4-(4-溴-苯甲酰基）-哌啶-1-甲酸（4-溴-苯基）-甲基-酰胺
類似于實(shí)施例22從DCM (30 mL)中的（4-溴-苯基）-甲基-苯胺（1.11 g，5. 78 mmol)、乙基-二異丙基-胺（4. 62 ml, 26. 28 mmol)、三光氣（1. 91 g, 6. 31 mmol)和 (4-溴-苯基）-哌啶-4-基-甲酮（1. 50 g, 5. 26 mmol)制備該化合物。 純化：使用硅膠（230-400)和石油醚/乙酸乙酯（0-30%)作為洗脫液進(jìn)行快速柱層 析；收率：L 20 g (45%);
LC/MS (方法 A) : 480/482 (M+H)，Rt. 5. 52 min,純度 95%。
[0171] 32.2 4-{4-[ 1-(2-甲氧基-乙基）-IH-吡唑-4-基]-苯甲?；鶀-哌啶-1-甲 酸{4-[1-(2-甲氧基-乙基）-IH-吡唑-4-基]-苯基}-甲基-酰胺（〃A32〃）
類似于實(shí)施例29從二氧雜環(huán)己烷/水中的4-(4-溴-苯甲?；?哌啶-1-甲酸 (4-溴-苯基）-甲基-酰胺（lOO.Omg，0.20臟〇1)、1-(2-甲氧基-乙基）-4-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3, 2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-IH-吡唑（169. 6 mg，0. 44 mmol)、碳酸銫（391. 9 mg, 1. 19 m