疾病?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0063] 術語
[0064] 如本文所用，術語"取代"指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取 代：鹵素、C1-C4烷基
[0065] 術語"C1~C10烷基"指具有1~10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團。
[0066] 術語"C6~C10芳基"指具有6~10個碳原子的芳基，包括單環(huán)或二環(huán)芳基，例如 苯基、萘基，或類似基團。
[0067] 術語"C1~C10雜芳基"指具有1~10個碳原子的雜芳基，例如吡咯基、吡啶基、 呋喃基，或類似基團。
[0068] 術語"5~7元雜環(huán)"指含有1-3個選自N、0、S的雜原子飽和或不飽和的5~7 元雜環(huán)，如咪唑環(huán)、四氫呋喃環(huán)、惡唑環(huán)，或類似基團。
[0069] 術語"鹵素"指F、Cl、Br和I。
[0070] 本發(fā)明中，術語"含有"、"包含"或"包括"表示各種成分可一起應用于本發(fā)明的混 合物或組合物中。因此，術語"主要由...組成"和"由...組成"包含在術語"含有"中。
[0071] 本發(fā)明中，術語"藥學上可接受的"成分是指適用于人和/或動物而無過度不良副 反應（如毒性、刺激和變態(tài)反應），即有合理的效益/風險比的物質。
[0072] 本發(fā)明中，術語"有效量"指治療劑治療、緩解或預防目標疾病或狀況的量，或是表 現(xiàn)出可檢測的治療或預防效果的量。對于某一對象的精確有效量取決于該對象的體型和健 康狀況、病癥的性質和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合。因此，預先指定 準確的有效量是沒用的。然而，對于某給定的狀況而言，可以用常規(guī)實驗來確定該有效量， 臨床醫(yī)師是能夠判斷出來的。
[0073] 式I化合物
[0074] 本發(fā)明提供了一種如下式I所示結構的化合物：
[0076] 其中，各自獨立地選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取 代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；
[0077] R4、R5、R6各自獨立地選自下組：H、-CN、-〇H、鹵素、取代或未取代的C1-C10的烷基、 取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；
[0078] η選自下組：0、1、2、3 ;
[0079] 或&與選自馬或1?6中的一個取代基及相鄰雙鍵共同形成5-7元雜環(huán)；其中，所述 的雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3個選自Ν、0、S的雜原子；
[0080] 且所述的取代是基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、 C1-C4烷基。
[0081] 在另一優(yōu)選例中，
[0082] &、R2、R3各自獨立地選自下組：Η、鹵素、取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未 取代的苯基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；
[0083] R4、R5、R6各自獨立地選自下組：H、-CN、-0Η、鹵素；或R4與選自R5或R6中的一個 取代基及相鄰雙鍵共同形成5-6元雜環(huán)；其中，所述的雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3個選自N、0、 S的雜原子；
[0084] η選自下組：0、1、2;
[0085] 且所述的取代是基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、 C1-C4烷基。
[0086] 在另一優(yōu)選例中，R2、R3各自獨立地選自下組：H、鹵素。
[0087] 在另一優(yōu)選例中，η= 1。
[0088] 本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括式1和式2:
[0090] 其中，Ra選自下組：甲基、乙基；
[0091]Rb為 _(CH2)n_，其中，η為 0 或 1。
[0092] 式I化合物的制備
[0093] 本發(fā)明還提供了一種如式I所述的化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
[0095] 在惰性溶劑中，用式II化合物與式III化合物反應，得到式I化合物。
[0096] 在另一優(yōu)選例中，在上述各式中，R4與選自R5或R6中的一個取代基及相鄰雙鍵共 同形成5-7元雜環(huán)；其中，所述的雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3個選自N、0、S的雜原子。
[0097] 所述反應優(yōu)選為在有機堿催化劑下進行；較佳地，所述的有機堿催化劑選自下組： 二甲基氨基吡啶（DMAP)、二異丙基乙胺（DIPEA)，或其組合。
[0098] 在另一優(yōu)選例中，所述反應在縛酸劑存在下進行；較佳地，所述的縛酸劑選自下 組：三乙胺、吡啶、二乙胺、哌啶，或其組合。
[0099]所述的溶劑沒有特別的限制，在另一優(yōu)選例中，所述惰性溶劑選自下組：二氯甲 烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或二甲苯。
[0100] 上述反應的方法不限，一種優(yōu)選的反應方法包括步驟：將式II化合物、有機堿、縛 酸劑溶于惰性溶劑中，滴加所述式ΠΙ化合物進行反應。在另一優(yōu)選例中，所述步驟還包 括：在-50~0°C進行所述滴加后，升溫至室溫進行反應。
[0101] 所述的反應時間沒有特別的限制，可以通過TLC方法確定反應的終點。在另一優(yōu) 選例中，所述的反應時間為〇. 5-5h。
[0102] 在本發(fā)明中，還可以用R4與R5或R6成環(huán)的式I化合物進行開環(huán)反應，從而得到R4 與R5或R6未成環(huán)的式I化合物。
[0103] 特別地，當R4與R5或R6成環(huán)，且R/未與R5'或R6成環(huán)時，所述方法還包括步驟；
[0104]
[0105] 在惰性溶劑中，用所述式I化合物與堿進行反應，得到式Γ化合物；
[0106] 其中，心'、1?5'各自獨立地選自下組：11、-0隊-0!1、鹵素、取代或未取代的(：1-(：10的 烷基、取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；
[0107]R4與選自R5或R6中的一個取代基及相鄰雙鍵共同形成5-7元雜環(huán)；其中，所述的 雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3個選自N、0、S的雜原子。
[0108] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟在選自下組的溶劑中進行：甲醇、乙醇、四氫呋喃，或 其組合。
[0109] 所述反應中，優(yōu)選地加入堿進行開環(huán)，在另一優(yōu)選例中，所述的堿選自下組：碳酸 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或其組合。
[0110] 式I化合物的用途
[0111] 本發(fā)明還提供了式I化合物，或其藥學上可接受的鹽的用途。
[0112] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述的式I化合物用于制備免疫抑制劑。
[0113] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中，所述的式I化合物用于制備治療免疫抑制相關疾病 的藥物組合物；例如，在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的免疫抑制相關疾病選自下組：類風 濕性關節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥，II型糖尿病，炎性腸疾病，膽汁性肝硬化，葡 萄膜炎和其他免疫紊亂，如克羅恩病，潰瘍性結腸炎，大皰性類天皰瘡，結節(jié)病，銀屑病，銀 屑病關節(jié)炎，自身免疫性肌炎，韋格納肉芽腫病，格雷夫斯眼病，過敏性皮炎和哮喘。
[0114] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中，所述的式I化合物用于體外非治療性地抑制免疫反 應。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述的抑制是分子水平抑制或細胞內抑制，優(yōu)選的細胞株為 小鼠脾細胞。
[0115] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的主要優(yōu)點包括：
[0116] (1)本發(fā)明提供了一種新化合物，所述的化合物具有較好的免疫抑制活性，在濃度 低至10-100μΜ時，即可顯著抑制淋巴細胞增殖。
[0117] (2)本發(fā)明化合物可以抑制特異性免疫，對絕大多數(shù)自身免疫病而言，特異性免疫 (體液免疫和細胞免疫）紊亂在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，抑制特異性免疫應答，糾 正特異性免疫紊亂，可阻斷疾病的進展和惡化。因此，本發(fā)明化合物可以用于一系列疾病的 治療，具有廣闊的應用空間。
[0118] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。
[0119] 表一給出了結構式如式1所示的化合物的實施例
[0123] 方法實施1制備化合物1
[0124] 分別稱取100mg4-甲氨基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶，16mgDMAP于三口燒瓶中， 加入20ml二氯甲烷攪拌溶解，冷卻至-20°C左右，滴加lOOmg三乙胺于反應液中。然后緩