專利名稱：多索茶堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黃嘌呤化合物的制備方法，特別是涉及一種多索茶堿的制備方法。
背景技術(shù)：
多索茶堿(Doxofylline)是苯堿類新藥物，是黃嘌呤的衍生物，其化學(xué)名稱為1，3_ 二甲基-7- (1，3-二氧環(huán)戊基-2-基)甲基-3，7-二氫-IH-嘌呤-2，6-二酮。多索茶堿是一種支氣管擴(kuò)張劑，可直接作用于支氣管，松弛支氣管平滑肌。多索茶堿為新一代磷酸二酯酶抑制劑平喘鎮(zhèn)咳藥，是甲基黃嘌呤衍生物，由意大利Rebberts公司研制開發(fā)，于1988年在國外生產(chǎn)上市。臨床上用于支氣管哮喘、喘息性慢性支氣管炎及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難等疾病的治療。多索茶堿是新型磷酸二酯酶抑制劑類平喘鎮(zhèn)咳藥物。磷酸二酯酶抑制劑類藥物主要指茶堿系列藥物，該類藥品在國內(nèi)有著一定的市場(chǎng)基礎(chǔ)，具有很好的協(xié)同平喘作用，在臨床中占據(jù)了一定地位。最新研究表明茶堿類藥物能通過促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞凋亡，具有減少氣道嗜酸粒細(xì)胞炎癥而起到平喘作用，被稱之為平喘治本類藥物。隨著對(duì)其系列產(chǎn)品的開發(fā)藥理的深入研究，該藥發(fā)揮著重要的作用，并占據(jù)著一定的市場(chǎng)，對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，增加了許多品種，多索茶堿是茶堿類藥物中的換代產(chǎn)品。目前，國內(nèi)外合成多索茶堿的方法主要由兩種一種是由茶堿乙醛與乙二醇縮合制備而成，但是該方法中合成茶堿乙醛較為復(fù)雜，需要高碘酸進(jìn)行氧化操作。另外一種是由茶堿和鹵代乙醛縮乙二醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備而成，該種方法均在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，由此對(duì)產(chǎn)品多索茶堿造成了一定的污染，不利于患者服用。目前國內(nèi)外關(guān)于多索茶堿合成方法方面的文獻(xiàn)報(bào)道有1、申請(qǐng)?zhí)枮?4113971.9、名稱為“新藥多索茶堿的合成方法”的發(fā)明專利，該專利是由茶堿與2-鹵甲基-1,3-二甲氧雜環(huán)戊烷在極性溶劑中，用堿做酸吸收劑，一步反應(yīng)生成多索茶堿。2、申請(qǐng)?zhí)枮?7100911. 2、名稱為“多索茶堿的合成方法”的發(fā)明專利，該專利是由7-(2，2-二烷氧乙基)茶堿與乙二醇在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，用堿金屬碳酸鹽做縮合劑，在對(duì)甲苯磺酸催化下縮合而成多索茶堿。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對(duì)多索茶堿合成現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處(即現(xiàn)有合成方法中均采用有機(jī)溶劑對(duì)產(chǎn)品造成污染的缺陷)，提供一種以純化水作為溶劑的多索茶堿的制備方法。本發(fā)明技術(shù)方案是以無水茶堿和溴代乙醛縮乙二醇作為基本原料，以純化水作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)制備多索茶堿。本發(fā)明以純化水作為溶劑，從而能夠消解現(xiàn)有多索茶堿制備過程中的有機(jī)溶劑殘留的問題，有利于患者服用。為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為
本發(fā)明提供一種多索茶堿的制備方法，所述多索茶堿的制備方法包括以下步驟其反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1.一種多索茶堿的制備方法，其特征在于，所述多索茶堿的制備方法包括以下步驟 a、以無水茶堿和溴代乙醛縮乙二醇作為基本原料，以純化水作為溶劑，以無水碳酸鈉作為縛酸劑； 所述無水茶堿與溴代乙醛縮乙二醇二者之間加入量的質(zhì)量比為I: I. O I. 2，無水茶堿與溶劑純化水二者之間加入量的質(zhì)量比為1:9 12，無水茶堿與無水碳酸鈉二者之間加入量的質(zhì)量比為1:0. 6 I. O ; b、以步驟a所述的各原料之間的比例配制各種原料，首先將原料無水茶堿、無水碳酸鈉和溶劑純化水加入反應(yīng)容器中，然后加熱升溫至100 110°C，加熱過程中并不斷攪拌、回流，使無水茶堿完全溶解；無水茶堿完全溶解后滴加原料溴代乙醛縮乙二醇，滴加過程中不斷攪拌，并使其溫度控制為100 110°C，溴代乙醛縮乙二醇滴加完后，在溫度為100 110°c的條件下回流反應(yīng)10 16h，回流反應(yīng)結(jié)束后降溫至15 25°C，然后繼續(xù)攪拌2 3h，攪拌后在15 25°C條件下靜置4 5h充分析晶，析晶后抽濾得到粗產(chǎn)品多索茶堿； C、將步驟b得到的粗產(chǎn)品多索茶堿加入容器中，并加入溶劑純化水，溶劑純化水的加入量為原料無水茶堿質(zhì)量的9 12倍，升溫回流并攪拌使多索茶堿完全溶解，回流溫度控制在100 IlO0C ； d、粗產(chǎn)品多索茶堿完全溶解后加入活性炭繼續(xù)回流脫色I(xiàn) 2h，回流脫色后降溫至80 90°C條件下，攪拌過濾除去活性炭，然后用純化水洗滌；將所得濾液和洗液轉(zhuǎn)入干凈容器中，在15 25°C下攪拌2 3h，在此溫度下繼續(xù)靜置4 5h充分析晶； e、充分析晶后，抽濾至干，取出濾餅，在烘箱中干燥，干燥后得到成品多索茶堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于步驟a中所述無水茶堿與溴代乙醛縮乙二醇二者之間加入量的質(zhì)量比為1:1. 02，無水茶堿與純化水二者之間加入量的質(zhì)量比為1:10,無水茶堿與無水碳酸鈉二者之間加入量的質(zhì)量比為1:0. 97。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于步驟c中所述溶劑純化水的加入量為原料無水茶堿質(zhì)量的10倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于步驟d中所述活性炭的加入量為原料無水茶堿質(zhì)量的O. 06 O. 09倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于步驟d中所述活性炭的加入量為原料無水茶堿質(zhì)量的O. 08倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于步驟e中所述在烘箱中干燥時(shí)其干燥溫度為75 85°C，干燥時(shí)間為6 8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多索茶堿的制備方法。該制備方法是以無水茶堿和溴代乙醛縮乙二醇作為基本原料，以純化水作為溶劑，以無水碳酸鈉作為縛酸劑；首先將原料無水茶堿、無水碳酸鈉和溶劑純化水加入反應(yīng)容器中，攪拌升溫使無水茶堿完全溶解；然后滴加溴代乙醛縮乙二醇進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)后降溫析晶、抽濾，得到粗產(chǎn)品多索茶堿；粗產(chǎn)品中加入溶劑純化水完全溶解，并加入活性炭脫色，脫色后降溫析晶、抽濾、干燥，得到本發(fā)明成品多索茶堿。本發(fā)明不是以有機(jī)溶劑作為溶劑，而是以純化水作為溶劑，由此解決了現(xiàn)有多索茶堿制備過程中有機(jī)溶劑殘留的難題，有利于患者服用。
文檔編號(hào)C07D473/08GK102936248SQ201210423128
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月30日
發(fā)明者王國強(qiáng), 王斐, 張寶國, 張宏波, 劉向前, 馬俊萍 申請(qǐng)人:開封明仁藥業(yè)有限公司