專利名稱：7-新戊基黃嘌呤衍生物，它們的制備和包含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)所示的7-新戊基衍生物類化合物
其中，R1＝H;可任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;可任選取代的芐基;R3和R8，可以相同或不同，分別是H;可任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;可任選取代的芐基，可任選取代的芳基;它們的代謝前體化合物及其式(Ⅰ)化合物的藥用鹽，它們都具有與茶堿類似的活性，并且適用于治療支氣管痙攣。
人們很久以前就已經(jīng)認識到取代黃嘌呤的支氣管擴張效應。最近，進行了幾項調(diào)查研究，旨在挑選出比茶堿有更佳的活性和選擇性的黃嘌呤衍生物。
文獻已報道了各種取代的黃嘌呤衍生物，以及它們的藥物活性，如，美國專利NO.4，544，566(1985.10.1)。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)在氮7位上有新戊基取代的黃嘌呤衍生物能產(chǎn)生支氣管擴張效應，這一活性可以與上文提到的專利中所報到的類似物相比美。本發(fā)明的化合物不產(chǎn)生任何中樞興奮作用，因此，可以有效地用于治療氣喘。
另外，本發(fā)明所述化合物-與黃嘌呤類似物相比-具有驚人的長效藥物作用活性。
具體地說，本發(fā)明包括式(Ⅰ)所代表的黃嘌呤衍生物。
其中，R1＝H;可取代的支鏈或直鏈C1-6烷基;取代的芐基或芐基;R3和R8，可以相同或不同，分別是H;可取代的直鏈或支鏈C1-6烷基;芐基或取代芐基，芳基或取代芳基;及其代謝前體化合物和式(Ⅰ)化合物的藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明，較好的直鏈或支鏈C1-6基團是;甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，仲丁基，和2-甲基丁基。
芳基最好是苯基。
較好的取代基團是;羥基，鹵素，C1-C3烷氧基。很顯然，從通式(Ⅰ)可知，如果分子中含有一個或多個手性中心，本發(fā)明也包含了由此衍生出來的對映異構體和/或非對映異構體。
根據(jù)本發(fā)明，更佳的產(chǎn)物是
1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝甲基;R8＝H);
1-甲基-3-芐基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝甲基;R3＝芐基;R8＝H);
1-甲基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基，R3＝R8＝H);
1-正丙基-3-苯基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝正丙基;R3＝苯基;R8＝H);
1-甲基-3甲基-7-新戊基-8-甲基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝R3＝R8＝甲基);
1-甲基-3-異丁基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝異丁基;R8＝H);
3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-正丙基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝正丙基);
3-甲基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝甲基;R8＝H);
3-正丙基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝正丙基;R8＝H);
1-甲基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝甲基);
1-甲基-3-苯基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝甲基;R3＝苯基;R8＝H);
1-正丙基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黃嘌呤(通式(Ⅰ)化合物，其中R1＝正丙基;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝甲基);
1-正丙基-3-甲基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝正丙基、R3＝甲基;R8＝H;)1-新戊基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝新戊基;R3＝R8＝H)1-甲基-7-新戊基-8-甲基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝R8＝甲基;R3＝H)1-甲基-3-(3-羧基-丙酰氧)甲基-7-新戊基-黃嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝CH3;R8＝H;R8＝3-羧基-丙酰氧-甲基)本發(fā)明的化合物可以通過式(Ⅱ)所示化合物的堿性鹽
(其中R1，R3，R8與上文定義相同，R3＝H除外)與新戊基鹵在適當?shù)娜軇┲蟹磻玫健?br> 所述式(Ⅰ)化合物的代謝前體化合物是指這樣一類化合物，它們在被服用后，可被轉(zhuǎn)化為顯示藥理活性的式(Ⅰ)化合物，根據(jù)上述意義，舉例來說，代謝前體化合物是式(Ⅰ)化合物(R3＝H)的相應的N-?；?衍生物(如3-羧基-丙酰基-)或N-酰氧甲基-衍生物，(如N，N-二甲基甘氨酰氧甲基或3-羧基-丙酰氧-甲基)。
式(Ⅰ)所示化合物(R3＝H)可以由對應的N3-芐基衍生物在適當?shù)娜軇?如苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，等等)中通過催化還原或用路易斯酸(如無水氯化鋁)處理，而高收率地得到，或者通過對應的N3-芐基衍生物的催化脫芐得到。
如果本發(fā)明的化合物在R1或R3上有烷基或芐基存在，它們可以從相應的未取代衍生物開始，用氫氧化物或氫化物鹽化，并在適當?shù)娜軇┲杏猛榛u或芐基鹵處理得到。
式(Ⅰ)所示化合物最后可以通過式(Ⅱ)化合物(此處R3不是H)與新戊基鹵在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應得到。
本發(fā)明所涉及的化合物或它們的藥用鹽(如果式(Ⅰ)中R3＝H，最好是該化合物的鈉鹽或鉀鹽)可以作為適當?shù)乃幬锝M合物，通過口服、直腸、非腸胃、吸服?；蚪?jīng)皮給藥等途徑給藥。該藥物組合物，可以包含賦形劑，其存在形式可以是片劑，小瓶，糖漿，滴劑，氣霧劑，栓劑，凝膠，軟膏，緩釋制劑，等等。
服藥劑量明顯地依賴于所用化合物本身，給藥途徑，和治療對象，在各種情況下根據(jù)常見具體指標而選用。例如，對于人來說，口服本發(fā)明的化合物的劑量范圍是100～1500毫克時，結果比較滿意。
實例1.
1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黃嘌呤將茶堿(18克，0.1mols)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，加入在石蠟油中的50%NaH(4.8克，0.1mols)。大約半小時過后，滴入新戊基溴(15.2g;0.1mols)，并將所得混和物130℃加熱8小時。
真空蒸除溶劑，把殘余物溶于水并用二氯甲烷萃取。
有機層濃縮至干，所得殘渣用環(huán)己烷結晶，熔點為120°～121℃。
產(chǎn)物的化學結構通過元素分析和NMR數(shù)據(jù)得到證明。
1-甲基-3-芐基-7-新戊基-黃嘌呤將1-甲基-3-芐基-黃嘌呤(16.4g，0.04mols)溶于N，N-二甲基甲酰胺中(160ml)，加入50%NaH(1.8g)使之成鹽，并加入新戊基溴(6.04g;0.04mols)。所得混和物在130℃加熱6小時，蒸除溶劑，殘渣溶于水并用二氯甲烷萃取。
有機層濃縮至干，殘渣用異丙醚溶解，并過濾，得到目的化合物，熔點109-111℃。
1-甲基-7-新戊基-黃嘌呤方法A(用Pd/C催化還原)1-甲基-3-芐基-7-新戊基-黃嘌呤(4g)溶于冰醋酸(100ml)中，加入10%Pd/C(2g)，并在60℃和3個大氣壓下氫化。
5小時后氫化完全;過濾出溶劑并蒸發(fā)至干。殘余物用乙醚溶解，過濾，并溶于稀的NaOH溶液。
過濾所得混和物，并用0.1N鹽酸沉淀，得到目的化合物，熔點209-211℃方法B(用AlCl3處理)向在甲苯(50ml)中的1-甲基-3-芐基-7-新戊基-黃嘌呤(8g)溶液中，在冷卻和攪拌下加入無水AlCl3(8g)。所得溶液在60℃攪拌1小時，加入冷水，并攪拌2小時，真空下過濾得到目的化合物。溶點209-211℃元素分析和NMR數(shù)據(jù)核實了化學結構。
生物活性急性病毒給18小時禁食的瑞士雄鼠(體重20g)口服本發(fā)明的化合物。連續(xù)6天記錄給藥后的癥狀，并根據(jù)Lichtfield和Wilcoxon的方法(J.Pham.Expt.Ther.，96，99，1949)計算出LD50。
抗支氣管痙攣活性對乙酰氯誘導的麻醉豚鼠的支氣管痙攣的拮抗作用。
已被麻醉的豚鼠(體重300-350g)用d-管箭毒堿3mg/kg，靜脈注射處理，并且用人工方法通過氣泵使之每分鐘換氣60次。
該化合物通過口服途徑給藥，并且在給藥后的0，1，3，和5小時后分別通過頸靜脈注射乙酰氯(25μg/kg，靜脈注射)。實驗所得數(shù)據(jù)非常令人滿意。
權利要求
1.式(Ⅰ)所代表的7-新戊基黃嘌呤衍生物，其代謝前體或式(Ⅰ)化合物的藥用鹽
其中，R1=H，直鏈或支鏈的C1-6烷基或取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；芐基或取代芐基；R3和R8可以相同或不同，分別可以是H；直鏈或支鏈C1-6烷基或取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；芐基或取代芐基；芳基或取代芳基，及其代謝前體化合物。
2.權利要求1的衍生物，其中C1-6烷基選自下組基團;甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，仲丁基，2-甲基丁基;芳基是苯基;并且取代基選自羥基，鹵素，C1-C3烷氧基。
3.權利要求1的衍生物，選自下列化合物1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黃嘌呤，1-甲基-3-芐基-7-新戊基-黃嘌呤，1-甲基-7-新戊基-黃嘌呤，1-正丙基-3苯基-7-新戊基-黃嘌呤，1-甲基-3-甲基-7-新戊基-8-甲基-黃嘌呤，1-甲基-3-異丁基-7-新戊基-黃嘌呤，3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-正丙基-黃嘌呤，3-甲基-7-新戊基-黃嘌呤，3-正丙基-7-新戊基-黃嘌呤，1-甲基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黃嘌呤，1-甲基-3-苯基-7-新戊基-黃嘌呤，1-正丙基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黃嘌呤1-正丙基-3-甲基-7-新戊基-黃嘌呤，1-新戊基-7-新戊基-黃嘌呤，1-甲基-7-新戊基-8-甲基-黃嘌呤，1-甲基-3-(3-羧基-丙酰氧)甲基-7-新戊基-黃嘌呤。
4.1-甲基-7-新戊基-黃嘌呤鈉鹽和鉀鹽。
5.藥物組合物，包括權利要求3的產(chǎn)物作為活性組分與適當?shù)馁x形劑。
6.制備權利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法其中包括;式(Ⅱ)所示化合物的堿性鹽，
(其中R1，R3，和R8與上文定義相同，但是R3＝H除外)在適當?shù)娜軇┲信c新戊基鹵反應。
7.制備式(Ⅰ)化合物(R3＝H)的方法，包括對應的N3-芐基衍生物的催化脫芐。
8.制備式(Ⅰ)化合物(R3＝H)的方法，包括在適當?shù)娜軇┲杏脽o水路易斯酸處理對應的N3-芐基衍生物。
9.制備在R1或R3位含有烷基或芐基的式(Ⅰ)化合物的方法，包括用氫氧化物或氫化物鹽化對應的未取代衍生物，然后在適當?shù)娜軇┲惺顾没衔锱c烷基鹵或芐基鹵反應。
10.制備式(Ⅰ)化合物的方法，包括式(Ⅱ)所示黃嘌呤(此處R3不是H)與新戊基鹵在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應。
11.治療支氣管疾病的方法，包括給患者服用有效劑量的權利要求1中所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所代表的一類7-新戊基黃嘌呤衍生物，
文檔編號C07D473/08GK1082546SQ9310761
公開日1994年2月23日 申請日期1993年6月22日 優(yōu)先權日1992年6月22日
發(fā)明者埃米利歐·托亞, 格瑞斯諾·布那齊 申請人:梅爾西藥品生物化學研究公司