專(zhuān)利名稱(chēng)：嘌呤衍生物以及含有其作為有效成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型嘌呤衍生物，更詳細(xì)的說(shuō)涉及具有磷酸二酯酶Ⅳ抑制作用的嘌呤衍生物。另外，本發(fā)明還涉及這些新型嘌呤衍生物的制備用中間體。
背景技術(shù)：
環(huán)AMP(cAMP)是對(duì)于氣管平滑肌舒張以及炎癥細(xì)胞調(diào)節(jié)很重要的第二信使，通過(guò)磷酸二酯酶(以下，在本說(shuō)明書(shū)中簡(jiǎn)稱(chēng)為“PDE”)分解生成惰性的5’-AMP。因此，認(rèn)為通過(guò)抑制PDE引起cAMP的分解，使cAMP的濃度增加，可以實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張作用和抗炎作用?；谶@種理由，對(duì)于具有抑制cAMP分解作用的PDE抑制劑作為哮喘治療藥的關(guān)心日益增長(zhǎng)。另外，近年來(lái)分離得到了5種PDE同功酶，并逐步清楚了其特異性組織分布(Adv.Second Messenger PhosphoprotienRes.,22，1(1988)；Trends Pharm.,Sci.,11，150(1990))。
在這些同功酶的抑制劑中，特別是PDE Ⅳ的特異性抑制劑對(duì)于哮喘治療可能是有用的(Thorax,46，512(1991))。作為對(duì)PDE Ⅳ具有特異性抑制作用的化合物，已知例如特開(kāi)昭50-157360號(hào)公報(bào)記載的化合物(咯利普蘭)。 作為PDE Ⅳ抑制劑，已知有各種化合物(例如特開(kāi)平4-253945號(hào)公報(bào)、特表平6-504782號(hào)公報(bào)、特表平7-504442號(hào)公報(bào)、特表平8-501318號(hào)公報(bào)、特表平9-500376號(hào)公報(bào)記載的化合物)，到目前還未適用于臨床，期望開(kāi)發(fā)一種具有PDE Ⅳ抑制作用的新型化合物。
發(fā)明描述本發(fā)明的課題在于提供一種在哮喘治療中可能有用的對(duì)PDE Ⅳ具有特異性抑制作用的新型化合物。另外，本發(fā)明的另一課題在于提供一種含有具有上述特征的化合物作為有效成分的藥物。本發(fā)明的另一課題在于提供一種用于有效制備上述化合物的制備用中間體。
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下式所示特定的嘌呤衍生物對(duì)于PDE Ⅳ具有優(yōu)良的抑制作用。另外，發(fā)現(xiàn)這些化合物作為藥物的有效成分是有用的，例如作為抗哮喘藥的有效成分是非常有用的。本發(fā)明就是基于這些發(fā)現(xiàn)完成的。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供下述通式(Ⅰ)表示的嘌呤衍生物、其鹽、或其N(xiāo)-氧化物、或它們的水合物或它們的溶劑合物。 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氫呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的鹵代烷基、C2～C7的烯基、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的環(huán)烷基；X表示氫原子、鹵素原子或硝基；A表示下式所示基團(tuán)， 〔式中，R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基或C2～C8的二烷基氨基；R4及R5分別獨(dú)立的表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基}〕，但，X表示氫原子時(shí)，R4或R5中任意一個(gè)表示-Y-(CH2)n-B所示基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，(ⅰ)Y表示-O-、-S-或-NHCO-時(shí)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基，(ⅱ)Y表示-N(R6)-時(shí)，n表示1～4的整數(shù)，B表示雜環(huán)殘基}〕。
按照本發(fā)明的優(yōu)選方式，可以提供A為下式所示基團(tuán)的上述嘌呤衍生物、其鹽、或其N(xiāo)-氧化物、或它們的水合物或它們的溶劑合物； 〔R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基；R4和R5中一方為氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、或C2～C8的二烷基氨基，另一方為-Y-(CH2)n-B所示基團(tuán)(Y為-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，n為0～4的整數(shù)，B為分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基)〕；R1為C1～C4的烷基，R2為四氫呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的鹵代烷基、或C3～C8的環(huán)烷基，A為下式所示基團(tuán)的上述嘌呤衍生物、其鹽、或其N(xiāo)-氧化物、或它們的水合物或它們的溶劑合物； 〔R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R4為氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基，R5為-Y-(CH2)n-B所示基團(tuán)(Y為-O-、-S-或-NHCO-，n為1～4的整數(shù)，B為可以帶有取代基的雜環(huán)殘基)〕R1為C1～C3的烷基，R2為C3～C8的環(huán)烷基，A為下式所示基團(tuán)的上述嘌呤衍生物、其鹽、或其N(xiāo)-氧化物、或它們的水合物或它們的溶劑合物； 〔R3表示氫原子、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；R4為C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的烷基氨基；R5為-Y-(CH2)n-B所示基團(tuán)(Y為-O-，n為1～4的整數(shù)，B為可以帶有取代基的雜環(huán)殘基)〕。
從另一觀點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明還提供含有選自上述嘌呤衍生物、其鹽及其N(xiāo)-氧化物、以及它們的水合物和它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分的藥物。該藥物優(yōu)選作為含有上述有效成分和制劑用添加劑的藥物組合物提供，例如可以用作哮喘的預(yù)防和/或治療用抗哮喘藥。
從另一觀點(diǎn)來(lái)看，還提供上述選自嘌呤衍生物、其鹽及其N(xiāo)-氧化物、以及它們的水合物和它們的溶劑合物的物質(zhì)在制備上述藥物中的應(yīng)用；哮喘的治療和/或預(yù)防方法，包括將選自上述嘌呤衍生物、其鹽及其N(xiāo)-氧化物、以及它們的水合物和它們的溶劑合物的物質(zhì)以有效量投給包括人在內(nèi)的哺乳類(lèi)動(dòng)物；以及磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑，它含有選自上述嘌呤衍生物、其鹽及其N(xiāo)-氧化物、以及它們的水合物和它們的溶劑合物的物質(zhì)。
另外，從另一觀點(diǎn)來(lái)看，本發(fā)明還提供下述通式(A)所示化合物以及下述通式(B)所示化合物。這些化合物作為用于制備上述式(Ⅰ)所示化合物的制備用中間體是有用的。 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氫呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的鹵代烷基、C2～C7的烯基、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的環(huán)烷基；R4表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-NR6-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基}，X2表示鹵素原子〕 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氫呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的鹵代烷基、C2～C7的烯基、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的環(huán)烷基；R4表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基}，X2表示鹵素原子〕。
根據(jù)通式(A)或(B)表示的這些制備用中間體的優(yōu)選方式，可以提供R1為C1～C4的烷基、R2為四氫呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的鹵代烷基、C3～C8的環(huán)烷基；R4為氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基的化合物。發(fā)明的最佳實(shí)施方式R1表示C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)或二氟甲基，優(yōu)選表示C1～C4的烷基，更優(yōu)選表示C1～C3的烷基，最優(yōu)選表示甲基或乙基，特別優(yōu)選表示甲基。
R2表示四氫呋喃基、C1～C7的直鏈或支鏈狀烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基等)、C1～C7的鹵代烷基(氯代甲基、溴代甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、3-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等)、C2～C7的烯基(乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等)、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)，優(yōu)選四氫呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的鹵代烷基、或C3～C8的環(huán)烷基，更優(yōu)選C3～C8的環(huán)烷基，最優(yōu)選C4～C6的環(huán)烷基，特別優(yōu)選環(huán)戊基。
X表示氫原子、鹵素原子(在本說(shuō)明書(shū)中提到鹵素時(shí)，可以是氟、氯、溴、碘中任意一種)或硝基，優(yōu)選氫原子。A優(yōu)選下式所示基團(tuán)。 上式中，R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷氧基(甲氧基、異丙氧基、丁氧基等)、氨基、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基氨基(甲基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基等)、或C2～C8的直鏈或支鏈狀二烷基氨基(二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等)；優(yōu)選氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基或C1～C4的直鏈或支鏈狀烷氧基，更優(yōu)選氫原子、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基。
上式中，R4、R5分別獨(dú)立，表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷氧基(甲氧基、異丙氧基、丁氧基等)、氨基、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基氨基(甲基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基等)、吡咯烷基、嗎啉基、C2～C8的直鏈或支鏈狀二烷基氨基(二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等)或-Y-(CH2)n-B表示的基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等))，優(yōu)選表示-O-。n表示0～4的整數(shù)，優(yōu)選表示1～3的整數(shù)。
B表示苯基、萘基或雜環(huán)殘基。這些基團(tuán)在其環(huán)上可以分別帶有選自鹵素原子、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1～C4的鹵代烷基(氯代甲基、溴代甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、二氟甲基、三氟甲基等)、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷氧基(甲氧基、異丙氧基、丁氧基等)、C1～C4的直鏈或支鏈狀鹵代烷氧基(三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-氯丙氧基等)、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1～C4的?；?甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、C2～C4的烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、C1～C4的直鏈或支鏈狀烷基氨基(甲基氨基、異丙基氨基、丁基氨基等)、以及C2～C6的直鏈或支鏈狀二烷基氨基(二甲基氨基、二乙基氨基等)的1種以上取代基，優(yōu)選可以帶有選自鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的鹵代烷氧基、羧基、以及C2～C4的烷氧基羰基的1種以上取代基。
雜環(huán)殘基可以使用噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代基、哌嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、萘啶基、喹唑啉基等具有1～4個(gè)選自氧原子、硫原子、氮原子的雜原子，構(gòu)成環(huán)的原子為5～10個(gè)的物質(zhì)，優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代基、哌嗪基、苯并咪唑基，更優(yōu)選吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代基、哌嗪基等具有1或2個(gè)氮原子作為雜原子的6元雜環(huán)殘基。B優(yōu)選表示可以帶有取代基的雜環(huán)殘基，特別優(yōu)選沒(méi)有被取代的雜環(huán)殘基。
R4、R5中，優(yōu)選R4表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基或C2～C8的二烷基氨基，更優(yōu)選C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的烷基氨基，R5表示-Y-(CH2)n-B(Y、n和B如上述定義)。
但，X表示氫原子時(shí)，R4或R5中任意一個(gè)表示-Y-(CH2)n-B。這時(shí)，Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，(ⅰ)Y表示-O-、-S-或-NHCO-時(shí)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基，(ⅱ)Y表示-N(R6)-時(shí)，n表示1～4的整數(shù)，B表示雜環(huán)殘基)上述通式(Ⅰ)表示的化合物在R4或R5表示-Y-(CH2)n-B，B為具有1個(gè)以上氮原子作為雜原子的雜環(huán)殘基時(shí)，有時(shí)會(huì)作為N-氧化物存在，N-氧化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物的具體例子如下述表1所示。表中Me表示甲基，Et表示乙基，n-Pr表示正丙基。
作為本發(fā)明化合物特另優(yōu)選的例子，例如下述化合物，但本發(fā)明的化合物并不限定于此。
2-氯-9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤；9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-甲氧基嘌呤；9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-(噠嗪基甲氧基)嘌呤；9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔4-吡啶基甲氧基〕嘌呤；4-〔〔9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-氧甲基〕吡啶N-氧化物；9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔2-(4-吡啶基)乙氧基〕嘌呤；4-〔〔9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-2-氧乙基〕吡啶N-氧化物；9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲基氨基-2-(3-噠嗪基甲氧基)嘌呤；9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔2-(4-吡啶基)乙基氨基〕嘌呤；9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔(4-吡啶基)甲基氨基〕嘌呤；9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕嘌呤；以及4-〔〔9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-3-氧丙基〕吡啶N-氧化物。
上述通式(Ⅰ)所示化合物的鹽類(lèi)優(yōu)選生理上允許的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，以及草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽。式(Ⅰ)的化合物、N-氧化物衍生物或其鹽有時(shí)以水合物或溶劑合物的形式存在，這些水合物和溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。形成溶劑合物的溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷等。
另外，本發(fā)明中R2表示四氫呋喃基或二環(huán)[2，2，1]庚-2-基時(shí)，存在光學(xué)異構(gòu)對(duì)映體。另外，根據(jù)取代基的種類(lèi)有時(shí)具有1個(gè)或2個(gè)以上手性碳，基于手性碳有時(shí)存在光學(xué)異構(gòu)對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體等立體異構(gòu)體。純粹的立體異構(gòu)體、其混合物、消旋體等均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明可以提供上述通式(A)和(B)所示化合物，這些化合物作為式(Ⅰ)所示上述嘌呤衍生物的制備用中間體是有用的。通式(A)和(B)表示的化合物中，R1、R2以及R4與上述通式(Ⅰ)的化合物中說(shuō)明的R1、R2以及R4的意義相同。R1優(yōu)選為C1～C4的烷基，更優(yōu)選C1～C3的烷基，最優(yōu)選甲基、乙基，特別優(yōu)選甲基。R2優(yōu)選四氫呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的的鹵代烷基或C3～C8的環(huán)烷基，更優(yōu)選C3～C8的環(huán)烷基，最優(yōu)選C4～C6的環(huán)烷基，特別優(yōu)選環(huán)戊基。R4優(yōu)選氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基或C2～C8的二烷基氨基，更優(yōu)選C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基氨基。X2表示鹵素原子，優(yōu)選氯原子。
作為通式(A)所示化合物特別優(yōu)選的例子，例如以下化合物。
4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-氟-5-硝基-6-甲基嘧啶；2-氯-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-5-硝基-6-甲基嘧啶；2-溴-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-5-硝基-6-甲基嘧啶；以及4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-碘-5-硝基-6-甲基嘧啶。
作為通式(B)所示化合物特別優(yōu)選的例子，例如以下化合物。
5-氨基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-氟-6-甲基嘧啶5-氨基-2-氯-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-6-甲基嘧啶；5-氨基-2-溴-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-6-甲基嘧啶；以及
5-氨基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-碘-6-甲基嘧啶。
本發(fā)明化合物的制備方法沒(méi)有特別的限定，例如可以按照以下的方法制備。
A表示下式所示基團(tuán)時(shí)，下述通式(Ⅲ)的化合物可以按照以下的制備方法1或2的方法制備。 &#60制備方法1&#62 (反應(yīng)線(xiàn)路中，R1、R2、R3、R4、R5和X與上述定義相同，X1表示鹵素原子。)上述反應(yīng)是在沒(méi)有溶劑或在N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃等適當(dāng)?shù)娜軇┲校谌野?、吡啶、N，N-二乙基苯胺等有機(jī)堿；或碳酸鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿的存在下或非存在下，在0～150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
另外，作為上述反應(yīng)原料的上述通式(Ⅱ)的化合物可以按照以下路線(xiàn)制備。 (反應(yīng)路線(xiàn)中，R1、R2、R3、R4、R5、X及X1與上述定義相同。)&#60制備方法2&#62 (反應(yīng)路線(xiàn)中，R1、R2、R3、R4、R5和X與上述定義相同，X2表示鹵素原子。)按照上述反應(yīng)通過(guò)將化合物(Ⅶ)與化合物R5-H縮合，可以制得化合物(Ⅲ)。在N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃等適當(dāng)?shù)娜軇┗蜻@些溶劑組合而成的混合溶劑中加入化合物R5-H后，加入1當(dāng)量～5當(dāng)量的三乙胺、吡啶或N，N-二乙基苯胺等有機(jī)堿，或碳酸鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿，使化合物(Ⅶ)反應(yīng)，可以得到目的化合物(Ⅲ)。該反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤饬飨?，?20～150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。另外，作為上述反應(yīng)原料的上述通式(Ⅶ)的化合物可以按照以下的3個(gè)方法制備。制備方法① (反應(yīng)路線(xiàn)中，R1、R2、R3、R4、R5、X及X2與上述定義相同。)制備方法② (反應(yīng)路線(xiàn)中，R1、R2、R3、R4、R5、X、X1及X2與上述定義相同。)制備方法③X2為鹵素原子時(shí)，通式(Ⅶ)的化合物也可以按照以下反應(yīng)式制備。 (反應(yīng)路線(xiàn)中，R1、R2、R3、R4、R5和X與上述定義相同，X2表示鹵素原子。)上述反應(yīng)中，首先使化合物(Ⅺ)與化合物(Ⅻ)縮合制備化合物(ⅩⅢ)。在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷或水等適當(dāng)溶劑或這些溶劑組合而成的混合溶劑中加入化合物(Ⅺ)和化合物(Ⅻ)后，加入1當(dāng)量～5當(dāng)量的三乙胺、吡啶或N，N-二乙基苯胺等有機(jī)堿，或碳酸鈉、氫化鈉等無(wú)機(jī)堿使之反應(yīng)，得到目的化合物(ⅩⅢ)。該反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤饬飨拢?20～150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
其次，將化合物(ⅩⅢ)還原可以得到化合物(ⅩⅣ)。該還原反應(yīng)可以通過(guò)將化合物(ⅩⅢ)溶解于甲醇、乙醇或四氫呋喃等溶劑或者這些溶劑組合而成的混合溶劑中后，加入10重量％～100重量％的阮內(nèi)鎳、鈀碳、氫氧化鈀碳或鉑等催化劑，在氫氣流下或加壓條件下，在室溫～60℃下使之反應(yīng)進(jìn)行。化合物(Ⅶ)可以通過(guò)使化合物(ⅩⅣ)在沒(méi)有溶劑或1當(dāng)量～5當(dāng)量的醋酸、三氟醋酸或甲苯磺酸等有機(jī)酸或鹽酸等無(wú)機(jī)酸的存在下，與1當(dāng)量～5當(dāng)量原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯等反應(yīng)劑反應(yīng)制得。該反應(yīng)通常在室溫～250℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。另外，作為通式(Ⅰ)化合物的制備中間體有用的通式(A)或通式(B)的化合物分別相當(dāng)于上述反應(yīng)路線(xiàn)中通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)中X為氫原子的化合物。&#60制備方法3&#62A為下式所示基團(tuán)時(shí)， 下述通式(ⅩⅤ)的化合物可以使用上述通式(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物，按照與制備方法1或2相同的方法制備。 (式中，R1、R2、R3、R4、R5和X與上述定義相同。)另外，N-氧化物可以采用一般使用的方法將原料氧化制得。
本發(fā)明的化合物用作藥物的有效成分時(shí)，可以投給化合物本身，或使用可藥用的制劑用添加劑制成藥物組合物后給藥。藥物組合物的組成由作為有效成分的上述化合物的溶解度、化學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、給藥計(jì)劃決定。例如制成顆粒劑、散劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿、乳劑、懸濁劑或液體制劑等劑型，可以口服給藥，也可以作為注射劑靜脈給藥、肌肉給藥或皮下給藥。另外，也可以制成注射液粉末，用時(shí)調(diào)制后使用。
在制備適于口服、腸溶、非口服或局部給藥的藥物組合物時(shí)，可以添加有機(jī)或無(wú)機(jī)的制劑用添加劑。它們可以是固體或液體，包括制劑用載體或稀釋劑等。制備固體的藥物組合物時(shí)使用的賦形劑可以使用例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纖維素、環(huán)糊精等。制備用于口服給藥的液體藥物組合物，例如乳劑、糖漿、懸濁劑或液體制劑時(shí)，可以使用一般使用的惰性稀釋劑，例如水或植物油等。上述藥物組合物中除惰性稀釋劑以外還可以加入潤(rùn)濕劑、懸濁輔助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑或防腐劑等作為輔助劑。也可以在調(diào)制液體制劑后將其封入明膠等在體內(nèi)可以崩解的物質(zhì)的膠囊中。制備非口服給藥的藥物組合物例如注射劑等時(shí)，所使用的溶劑或懸濁劑例如水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。這些藥物組合物的制備方法沒(méi)有特別的限定，本領(lǐng)域可以使用的制劑的制備方法均可采用。
本發(fā)明的藥物例如可以作為用于治療和/或預(yù)防哮喘的抗哮喘藥使用。本發(fā)明藥物的給藥量在口服給藥的場(chǎng)合，一般為成人1日0.01～1000mg(有效成分重量)，優(yōu)選0.01～100mg。但更優(yōu)選根據(jù)患者的年齡、病狀或癥狀、或有無(wú)同時(shí)投給的藥物等各種條件，適當(dāng)增減上述給藥量。另外，上述1日給藥量可以1日1次給藥，或按適當(dāng)?shù)拈g隔1日分2次或3次給藥，也可以間隔數(shù)日給藥。作為注射劑或輸液劑使用的場(chǎng)合，優(yōu)選成人1日連續(xù)給藥或間斷給藥0.001～100mg(有效成分重量)。
實(shí)施例以下，結(jié)合實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例更具體的說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限定于下述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例。
實(shí)施例12-氯-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-5-硝基-6-甲基嘧啶的合成將2，4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶2.0g溶解于四氫呋喃14ml中，用鹽冰浴冷卻(-10℃)，同時(shí)在攪拌下加入將3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基胺2.25g溶解于四氫呋喃7ml得到的溶液。然后，滴加三乙胺1.4ml，在鹽冰浴(-10℃)條件下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中注入飽和食鹽水后，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓濃縮，將得到的殘?jiān)靡颐选ぜ和?0∶50的混合溶劑懸洗，得到標(biāo)題化合物3.11g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.59-1.64(m，2H)，1.80-1.96(m，6H)，2.73(s，3H)，3.84(s，3H)，4.70(d，2H，J=5.4Hz)，4.74-4.79(m，1H)，6.83-6.91(m，3H)，8.36(bs，1H)實(shí)施例25-氨基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-氯-6-甲基嘧啶的合成將2-氯-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-6-甲基嘧啶2.0g溶解于四氫呋喃14ml，向其中加入甲醇14ml后，在氮?dú)猸h(huán)境中加入阮內(nèi)鎳1.8g后，在氫氣環(huán)境中在室溫下攪拌4.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用甲醇洗滌反應(yīng)懸濁液，同時(shí)在氮?dú)猸h(huán)境中用硅藻土過(guò)濾。將得到的有機(jī)層減壓濃縮，將得到的殘?jiān)靡颐阎亟Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.65g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.57-1.66(m，2H)，1.78-1.97(m，6H)，2.31(s，3H)，2.90(bs，2H)，3.83(s，3H)，4.54(d，2H，J=5.4Hz)，4.71-4.77(m，1H)，5.
30(bs，1H)，6.79-6.93(m，3H)實(shí)施例32-氯-9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤的合成(表-2的化合物No.131)在5-氨基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲基)-2-氯-6-甲基嘧啶20.0g中加入原乙酸三乙酯8.9g、乙酸3.3g，將其在100℃下加熱，將反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的乙醇排到系統(tǒng)之外，加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻到室溫后，向其中加入二氯甲烷稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合液，然后用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯=80∶20)精制殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物18.9g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.59-1.63(m，2H)，1.76-1.90(m，6H)，2.58(s，3H)，2.80(s，3H)，3.81(s，3H)，4.64-4.68(m，1H)，5.28(s，2H)，6.70(dd，1H，J=8.2，2.0Hz)，6.78(d，1H，J=8.2Hz)，6.88(d，1H，J=2.0Hz)實(shí)施例49-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕嘌呤的合成(表-2的化合物No.100)將4-吡啶丙醇29.91g溶解于四氫呋喃560ml中，加入60％氫化鈉8.72g，在室溫下攪拌15分鐘。少量多次加入2-氯-9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤59.10g后，加熱回流2小時(shí)。冷卻，減壓濃縮后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇=90∶10)精制殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物68.19g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.54-1.81(m，8H)，2.15-2.22(m，2H)，2.86(t，2H，J=6.9Hz)，3.80(s，3H)，4.43(t，2H，J=6.9Hz)，4.62-4.64(m，1H)，5.23(s，2H)，6.67-6.79(m，3H)，7.16(d，2H，J=6.7Hz)，8.
48(d，2H，J=6.7Hz)實(shí)施例54-〔〔9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-3-氧丙基〕吡啶N-氧化物的合成(表-2的化合物No.120)將9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶)丙氧基〕嘌呤3g溶解于二氯甲烷30ml后，在冰水浴0℃下加入將MMPP(單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂6水合物)3.85g溶解于蒸餾水30ml得到的溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)。采用TLC確認(rèn)原料消失后，在冰水浴0℃下注入到5％硫酸鈉水溶液中，在室溫下攪拌1小時(shí)，使過(guò)剩的MMPP分解。用二氯甲烷萃取該反應(yīng)液后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥得到的有機(jī)層后，將其減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇=90∶10)精制得到的殘?jiān)瑢⒌玫降幕衔镉肨HF-庚烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物2.22g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.81(m，8H)，2.10-2.19(m，2H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，2.85-2.
90(m，2H)，3.81(s，3H)，4.40-4.44(m，2H)，4.63-4.64(m，1H)，5.24(s，2H)，6.65-6.79(m，3H)，7.14(d，2H，J=6.7Hz)，8.13(d，2H，J=6.7Hz)。實(shí)施例62-氯-9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲氨基嘌呤的合成(表-2的化合物No.136)將9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-2，6-二氯嘌呤8.07溶解于四氫呋喃80ml，用冰水浴冷卻，同時(shí)在攪拌下滴加甲胺(40％甲醇溶液)8.0g，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮后，向殘?jiān)屑尤胨?，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物7.81g。實(shí)施例79-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲氨基-2-(3-噠嗪基甲氧基)嘌呤的合成(表-2的化合物No.79)將3-噠嗪基甲醇4.41g溶解于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，加入60％氫化鈉1.60g，在室溫下攪拌30分鐘。少量多次加入2-氯-9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲氨基嘌呤7.76g后，在85℃加熱攪拌2小時(shí)。冷卻，減壓濃縮后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物3.23g。實(shí)施例8按照實(shí)施例1～8的方法，得到下述表-2和表-3記載的化合物(表中熔點(diǎn)用℃表示)。

對(duì)于下述化合物(用表-2、表-3的化合物序號(hào)表示)，列出以下NMR光譜。No.11H-NMR(CDCl3)δppm1.51-1.69(m，2H)，1.71-1.98(m，6H)，3.84(s，3H)，4.65-4.75(m，1H)，5.37(s，2H)，6.79-6.94(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.64-7.72(m，1H)，8.02(s，1H)，8.53-8.58(m，1H)，8.54(s，1H)，8.65(d，1H)No.21H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.69(m，2H)，1.70-1.95(m，6H)，3.82(s，3H)，4.65-4.73(m，1H)，5.32(s，2H)，5.70(s，2H)，6.78-6.88(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，85.5-8.60(m，1H)，85.8(s，1H)，8.80(d，1H)No.71H-NMR(CDCl3)δppm3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，5.35(s，2H)，5.70(s，2H)，6.80-6.90(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.89(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.55-8.60(m，1H)，8.59(s，1H)，8.80(d，1H)No.81H-NMR(CDCl3)δppm1.32(d，6H)，3.83(s，3H)，4.47(m，1H)，5.32(s，2H)，5.70(s，2H)，6.80-6.90(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.89(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.55-8.60(m，1H)，8.58(s，1H)，8.80(d，1H)No.101H-NMR(CDCl3)δppm1.5-1.7(m，2H)，1.70-1.95(m，6H)，3.50(br，3H)，3.82(s，3H)，4.65-4.75(m，1H)，5.28(s，2H)，5.40(br，2H)，6.75-6.95(m，3H)，7.20-7.30(m，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.51(m，1H)，8.59(s，1H)No.141H-NMR(CDCl3)δppm1.59(m，2H)，1.81-1.93(m，6H)，3.02(t，2H)，3.83(s，3H)，3.97(m，2H)，4.68-4.71(m，1H)，5.27(s，2H)，5.84(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.20(d，2H)，7.68(s，1H)，8.45(s，1H)，8.52(d，2H)No.151H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.95(m，6H)，3.83(s，3H)，4.65-4.73(m，H)，5.34(s，2H)，5.84(s，2H)，6.80-6.95(m，3H)，7.91(s，1H)，8.50-8.60(m，3H)，8.85(s，1H)No.201H-NMR(CDCl3)δppm1.58-1.60(m，2H)，1.80-1.87(m，6H)，3.83(s，3H)，4.65-4.75(m，1H)，5.22(s，2H)，6.83-6.84(m，3H)，7.39(dd，1H)，7.60(ddd，1H)，7.94(s，1H)，8.52(dd，1H)，8.62(d，1H)，8.89(s，1H)No.281H-NMR(DMSO-d6)δppm1.51-1.77(m，8H)，3.70(s，3H)，4.44(s，2H)，4.68(m，1H)，6.50(d，1H)，6.86-6. 93(m，4H)，7.84(s，1H)，8.33(s，2H)No.361H-NMR(CDCl3)δppm1.53-1.61(m，2H)，1.70-1.81(m，6H)，2.52(s，3H)，3.81(s，3H)，4.61-4.65(m，1H)，5.27(s，2H)，5.52(s，2H)，6.66-6.84(m，3H)，7.27-7.32(m，1H)，7.84-7.88(m，1H)，8.53-8.60(m，1H)，8.74-8.77(m，2H)No.371H-NMR(CDCl3)δppm1.53-1.59(m，2H)，1.75-1.90(m，6H)，2.46(s，3H)，3.81(s，3H)，4.59-4.63(m，1H)，4.68(d，2H，J=6.0Hz)，5.15(m，2H)，6.15-6.25(m，1H)，6.62-6.78(m，3H)，7.19(dd，1H，J=4.6，7.8Hz)，7.70(ddd，1H，J=1.9，1.9，7.8Hz)，8.45(dd，1H，J=1.9，4.6Hz)，8.53(s，1H)，8.63(d，1H，J=1.9Hz)No.441H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.59(m，2H)，1.80-1.84(m，6H)，2.30-2.35(m，2H)，3.04(t，2H)，3.82(s，3H)，4.52(t，2H)，4.68-4.70(m，1H)，5.26(s，2H)，6.81-6.88(m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，7.20(d，1H)，7.58(m，1H)，7.86(s，1H)，8.54(dd，1H)，8.86(s，1H)No.451H-NMR(CDCl3)δppm1.54-1.56(m，2H)，1.80-1.81(m，6H)，3.15(t，2H)，3.17(s，3H)，3.81(s，3H)，4.08(t，2H)，4.68(m，1H)，5.17(s，2H)，6.79-6.89(m，3H)，7.10-7.16(m，2H)，7.55(m，1H)，7.67(s，1H)，8.55(d，1H)，8.73(s，1H)No.461H-NMR(CDCl3)δppm1.48-1.65(m，2H)，6.93(dd，1H)，8.99(s，1H)，1.68-1.98(m，6H)，7.00(d，1H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，5.34(s，2H)，6.84(d，1H)，7.48-7.64(m，3H)，7.94(s，1H)，7.94-8.01(m，2H)，8.79(brs，1H)No.521H-NMR (CDCl3)δppm1.55-1.58(m，2H)，1.76-1.83(m，6H)，3.36(t，2H)，3.82(s，3H)，4.68-4.70(m，1H)，4.85(t，2H)，5.25(s，2H)6.80-6.87(m，3H)，7.12-7.16(m，1H)，7.31(d，1H)，7.62(ddd，-1H)，7.84(s，1H)，8.56(d，1H)，8.86(s，1H)No.531H-NMR(CDCl3)δppm1.56(m，2H)，1.81(m，6H)，2.95(t，2H)，3.18(s，3H)，3.81(s，3H)，3.94(t，2H)，4.68(m，1H)，5.18(s，2H)，6.80-6.87(m，3H)，7.16(d，2H)，7.67(s，1H)，8.49(d，2H)，8.74(s，1H)No.601H-NMR(CDCl3)δppm1.47-1.67(m，2H)，1.71-2.01(m，6H)，3.80(s，3H)，4.09(s，3H)，4.17(s，3H)，4.63-4.75(m，1H)，5.03(s，2H)，5.47(s，2H)，6.70(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.38(d，2H)，8.59(d，2H)No.621H-NMR(CDCl3)δppm2.00-2.15(m，2H)，2.46(s，3H)，2.96(t，2H)，3.70-4.03(m，6H)，3.82(s，3H)，4.78-4.85(m，1H)，5.19(s，2H)，5.20(brs，1H)，6.70-6.85(m，3H)，7.17(d，2H)，8.51(d，2H)，8.57(s，1H)No.741H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.58(m，2H)，1.76-1.84(m，6H)，2.17-2.22(m，2H)，2.85(t，2H)，3.82(s，3H)，4.16(s，3H)，4.45(t，2H)，4.67-4.68(m，1H)，5.20(s，2H)，6.81-6.82(m，3H)，7.16(d，2H)，7.68(s，1H)，8.50(d，2H)No.751H-NMR(CDCl3)δppm1.56(m，2H)，1.81(m，6H)，2.96(t，2H)，3.74(q，2H)，3.81(s，3H)，4.07(s，3H)，4.66-4.68(m，1H)，5.07(t，1H)，5.15(s，2H)，6.81(m，3H)，7.16(d，2H)，7.54(s，1H)，8.52(d，2H)No.761H-NMR(CDCl3)δppm1.59(m，2H)，1.80-1.83(m，6H)，2.79(s，3H)，3.83(s，3H)，4.70(m，1H)，5.22(s，2H)，5.88(s，2H)，6.82(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.79(d，2H)，7.83(s，1H)，9.15(d，1H)No.991H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.85(m，8H)，2.46-2.52(m，3H)，2.63-2.75(m，3H)，2.88-2.97(m，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.81(s，3H)，4.54-4.58(m，1H)，4.63(brs，1H)，5.16-5.24(m，2H)，6.67-6.79(m，3H)，7.14-7.18(m，2H)，8.49-8.52(m，2H)No.1011H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.60(m，2H)，1.75-1.90(m，6H)，2.54(s，3H)，2.76(s，3H)，3.81(s，3H)，4.60-4.70(m，1H)，5.23(s，2H)，5.86(s，2H)，6.64-6.78(m，3H)，7.48(dd，1H，J=4.9，8.5Hz)，7.79(dd，1H，J=1.5，8.5Hz)，9.14(dd，1H，J=1.5，4.9Hz)No.1031H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.64(m，2H)，5.81(s，2H)，1.70-1.94(m，6H)，6.70-6.90(m，3H)，3.40(brs，6H)，3.82(s，3H)，4.64-4.72(m，1H)，5.15(s，2H)，7.44(dd，1H)，7.53(s，1H)，7.72(dd，1H)，9.11(dd，1H)No.1091H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.60(m，2H)，1.70-1.90(m，6H)，2.52(s，3H)，2.76(s，3H)，3.81(s，3H)，4.60-4.70(m，1H)，5.22(s，2H)，5.66(s，2H)，6.68-6.88(m，8H)，8.52-8.55(m，2H)，8.86(s，1H)No.1151H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.60(m，2H)，1.60-1.90(m，6H)，2.59(s，3H)，2.82(s，3H)，3.81(s，3H)，4.60-4.65(m，2H)，4.69(s，1H)，5.31(s，2H)，6.72-6.82(m，3H)，7.94(d，1H，J=1.2Hz)，8.65(d，1H，J=1.2Hz)No.1201H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.81(m，8H)，2.10-2.19(m，2H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，2.85-2.90(m，2H)，3.81(s，3H)，4.40-4.44(m，2H)，4.63-4.64(m，1H)，5.24(s，2H)，6.65-6.79(m，3H)，7.14(d，2H，J=6.7Hz)，8.13(d，2H，J=6.7Hz)。No.1321H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.90(m，8H)，2.52(s，3H)，2.74(s，3H)，3.81(s，3H)，4.05(s，3H)，4.62-4.64(m，1H)，5.25(s，3H)，6.70-6.79(m，3H)No.1481H-NMR(CDCl3)δppm3.80 (s，3H)，3.90(s，3H)，5.46(s，2H)，6.72(s，1H)，7.10(s，1H)，8.29(s，1H)，8.85(s，1H)，9.15(s，1H)實(shí)施例9片劑的制備將充分粉碎的9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕嘌呤(表-2的化合物No.100)1000g、乳糖5900g、微晶纖維素2000g、低取代度羥丙基纖維素1000g、硬脂酸鎂100g充分混合，采用直接壓片法制備1片100mg含有上述化合物10mg的素片。給該素片包上糖衣或膜包衣，制得糖衣片和膜包衣片。實(shí)施例10膠囊劑的制備將充分粉碎的9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲氨基-2-〔(3-噠嗪基)甲氧基〕嘌呤(表-2的化合物No.79)1000g、玉米淀粉3000g、乳糖6900g、微晶纖維素1000g、硬脂酸鎂100g混合，制備1粒膠囊120mg中含有上述化合物10mg的膠囊劑。實(shí)施例11吸入劑的制備將充分粉碎的9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-乙氨基-2-〔(3-噠嗪基)甲氧基〕嘌呤(表-2的化合物No.96)5g、中鏈飽和脂肪酸甘油三酯10g、脫水山梨醇單油酸酯0.2g充分混合，在5ml的氣霧劑用鋁容器中分別稱(chēng)取上述混合物15.2g，再在每個(gè)容器中低溫填充氟里昂12/114(1∶1混合物)84.8mg后，安裝上噴射1次10.0μl的定量控制閥，制得1個(gè)容器5ml中含有上述化合物5mg的定量噴霧吸入劑。實(shí)驗(yàn)例討論本發(fā)明化合物的PDE Ⅳ抑制作用。用作對(duì)照的洛利普蘭是特開(kāi)昭50-157360號(hào)公報(bào)記載的化合物，其結(jié)構(gòu)如本說(shuō)明書(shū)中現(xiàn)有技術(shù)一欄所示。該化合物對(duì)于PDE Ⅳ具有特異性抑制作用已記載在Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.,22，1(1998)等。實(shí)驗(yàn)例1對(duì)Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE Ⅳ)酶活性的作用將酶從人單球樣細(xì)胞株U937細(xì)胞質(zhì)部分按照Nicholson等〔Br.J.Pharmacol.,97，889(1989)〕的方法用Q-瓊脂糖柱進(jìn)行粗精制，按照日高等〔Biochem.Med.,10，301(1974)〕的方法以0.4μM3H-cAMP作為基質(zhì)在0.1mg/ml BSA、1ml EDTA、5mM MgCl2、50mM Tris緩沖液(pH8.0)中在30℃下使之反應(yīng)15分鐘，將生成的3H-5’-AMP用陽(yáng)離子交換柱分離，通過(guò)測(cè)定放射能量測(cè)定酶活性。加入試驗(yàn)化合物，在30℃下培養(yǎng)15分鐘后加入基質(zhì)，以未添加試驗(yàn)化合物時(shí)的反應(yīng)作為100％，求出各濃度下的抑制率，采用繪圖解析計(jì)算出抑制率為50％時(shí)的濃度(IC50)。其結(jié)果如表4所示。
表4化合物No.PDE Ⅳ抑制作用IC50(M)2 8.9×10-9321.2×10-9362.6×10-9371.0×10-9391.4×10-9414.7×10-10554.5×10-9561.3×10-9574.6×10-9661.4×10-9727.5×10-10778.3×10-10781.3×10-979 4.7×10-981 3.5×10-1082 8.2×10-1083 6.9×10-1084 1.9×10-985 1.3×10-1088 2.0×10-1093 4.4×10-1095 1.7×10-996 3.8×10-998 1.0×10-91005.5×10-101016.1×10-91021.5×10-81041.1×10-91122.2×10-101132.4×10-81196.4×10-101202.0×10-91221.5×10-81316.7×10-91344.1×10-81367.4×10-81376.4×10-81395.4×10-8洛利普蘭 3.0×10-7工業(yè)實(shí)用性通式(Ⅰ)所示本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的PDE Ⅳ抑制作用，作為用于治療和/或預(yù)防哮喘等藥物的有效成分是有用的。另外，通式(A)或(B)表示的化合物作為上述式(Ⅰ)所示化合物的制備用中間體是有用的。
權(quán)利要求
1.下述通式(Ⅰ)表示的嘌呤衍生物、其鹽、或其N(xiāo)-氧化物、或它們的水合物或它們的溶劑合物， 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氫呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的鹵代烷基、C2～C7的烯基、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的環(huán)烷基；X表示氫原子、鹵素原子或硝基；A表示下式所示基團(tuán)， 〔式中，R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基或C2～C8的二烷基氨基；R4及R5分別獨(dú)立的表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基}〕，但，X表示氫原子時(shí)，R4或R5中任意～個(gè)表示-Y-(CH2)n-B所示基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，(ⅰ)Y表示-O-、-S-或-NHCO-時(shí)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基，(ⅱ)Y表示-N(R6)-時(shí)，n表示1～4的整數(shù)，B表示雜環(huán)殘基}〕。
2.如權(quán)利要求1所述的嘌呤衍生物、其鹽、或其N(xiāo)-氧化物、或它們的水合物或它們的溶劑合物，A為下式所示基團(tuán)， 〔R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基；R4和R5中一方為氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、或C2～C8的二烷基氨基，另一方為-Y-(CH2)n-B所示基團(tuán)(Y為-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，n為0～4的整數(shù)，B為分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基)〕。
3.如權(quán)利要求1所述的嘌呤衍生物、其鹽、或其N(xiāo)-氧化物、或它們的水合物或它們的溶劑合物，R1為C1～C4的烷基，R2為四氫呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的鹵代烷基、或C3～C8的環(huán)烷基，A為下式所示基團(tuán)， 〔R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R4為氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基，R5為-Y-(CH2)n-B所示基團(tuán)(Y為-O-、-S-或-NHCO-，n為1～4的整數(shù)，B為可以帶有取代基的雜環(huán)殘基)〕。
4.如權(quán)利要求1所述的嘌呤衍生物、其鹽、或其N(xiāo)-氧化物、或它們的水合物或它們的溶劑合物，R1為C1～C3的烷基，R2為C3～C8的環(huán)烷基，A為下式所示基團(tuán)， 〔R3表示氫原子、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；R4為C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的烷基氨基；R5為-Y-(CH2)n-B所示基團(tuán)(Y為-O-，n為1～4的整數(shù)，B為可以帶有取代基的雜環(huán)殘基)〕。
5.2-氯-9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
6.9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-甲氧基嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
7.9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-(3-噠嗪基甲氧基)嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
8.9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔4-吡啶基甲氧基〕嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
9.4-〔〔9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-氧甲基〕吡啶N-氧化物或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
10.9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔2-(4-吡啶基)乙氧基〕嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
11.4-〔〔9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-2-氧乙基〕吡啶N-氧化物或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
12.9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲基氨基-2-(3-噠嗪基甲氧基)嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
13.9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔2-(4-吡啶基)乙基氨基〕嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
14.9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔(4-吡啶基)甲基氨基〕嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
15.9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕嘌呤或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
16.4-〔〔9-〔(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-3-氧丙基〕吡啶N-氧化物或其鹽、或它們的水合物或它們的溶劑合物。
17.含有選自權(quán)利要求1至16任意一項(xiàng)所述的嘌呤衍生物、其鹽及其N(xiāo)-氧化物、以及它們的水合物和它們的溶劑合物的物質(zhì)作為有效成分的藥物。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物，為抗哮喘藥。
19.下述通式(A)表示的化合物， 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氫呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的鹵代烷基、C2～C7的烯基、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的環(huán)烷基；R4表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-NR6-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基}，X2表示鹵素原子〕。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中R1為C1～C4的烷基、R2為四氫呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的鹵代烷基、C3～C8的環(huán)烷基；R4為氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基。
21.下述通式(B)表示的化合物， 〔式中，R1表示C1～C5的烷基或二氟甲基；R2表示四氫呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的鹵代烷基、C2～C7的烯基、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的環(huán)烷基；R4表示氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、嗎啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基團(tuán){Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氫原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整數(shù)，B表示分別可以帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)殘基}，X2表示鹵素原子〕。
22.如上述權(quán)利要求21所述的化合物，其中R1為C1～C4的烷基、R2為四氫呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的鹵代烷基、C3～C8的環(huán)烷基；R4為氫原子、鹵素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基。
全文摘要
本發(fā)明提供作為抗哮喘藥等藥物的有效成分有用的下式所示嘌呤衍生物或其鹽。[式中,R
文檔編號(hào)C07D473/30GK1285833SQ9881308
公開(kāi)日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1998年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月12日
發(fā)明者田中敏彥, 巖下英一郎, 多羅尾明子, 雨森晃, 小野裕也 申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社