新的腺嘌呤衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】新的腺嘌呤衍生物
[0001] 本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2009/060267、國(guó)際申請(qǐng)日為20090807、發(fā)明名稱 為"新的腺嘌呤衍生物"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段獲得的國(guó)家 申請(qǐng)?zhí)枮?200980141082. 9。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 本發(fā)明涉及化合物、它們的制備方法、含有它們的組合物，涉及它們?cè)谥委煾鞣N障 礙，尤其是變應(yīng)性疾病和其它炎性病癥例如變應(yīng)性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌癥方面的用 途，和作為疫苗輔藥的用途。
[0004] 脊椎動(dòng)物常常受到微生物侵入的威脅，并已經(jīng)進(jìn)化出免疫防御機(jī)制以除去傳染性 病原體。在哺乳動(dòng)物中，這種免疫系統(tǒng)包括兩種支系：先天免疫性和后天免疫性。宿主防御 的第一道防線是先天免疫系統(tǒng)，它由巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞介導(dǎo)。后天免疫性涉及在感染的 后期消滅病原體并且還能夠產(chǎn)生免疫記憶。由于帶抗原-特異性受體的淋巴細(xì)胞的大量的 所有組成成分已經(jīng)經(jīng)受過(guò)基因重排，后天免疫性具有高度的專一性。
[0005] 起初認(rèn)為先天免疫響應(yīng)是非特異性的，但現(xiàn)在已知能夠在本身和多種病原 體之間進(jìn)行分辨。先天免疫系統(tǒng)通過(guò)有限數(shù)量的具有許多重要特性的生殖系編碼的 (germline-encoded)模式識(shí)別受體（PRRs)識(shí)別微生物。
[0006] Toll樣受體（TLRs)是描述于人的擁有十種模式識(shí)別受體的家族。TLRs被先天免 疫細(xì)胞顯著表達(dá)，其中它們的作用是為感染征兆監(jiān)測(cè)環(huán)境，并且在一旦活化，就調(diào)動(dòng)針對(duì)消 滅侵入病原體的防御機(jī)制。由TLRs觸發(fā)的早期的先天免疫-響應(yīng)限止了感染的蔓延，同時(shí) 它們介導(dǎo)的前炎性細(xì)胞因子和趨化因子導(dǎo)致存在抗原的細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞的補(bǔ)充和活 化。TLRs可調(diào)節(jié)適合的免疫響應(yīng)的性質(zhì)，以通過(guò)樹突細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放提供適當(dāng)?shù)?保護(hù)（Akira S.等，Nat. Immunol.，2001:2,675-680)。從不同TLR激動(dòng)劑所見到的響應(yīng)概 況取決于活化細(xì)胞的類型。
[0007] TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亞組的成員，局限于已經(jīng)專門檢測(cè)非己核酸的細(xì) 胞的內(nèi)涵體隔室。TLR7在通過(guò)識(shí)別ssRNA抗病毒防御方面起關(guān)鍵作用（DieboldS. S.等， 5(^611。6,2004:303，1529-1531;和1^11(1了.]\1等，？嫩5,2004 :101，5598-5603)。1'1^7在 人身上具有有限的表達(dá)分布，并主要通過(guò)B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDC)表達(dá)，而較低 程度地通過(guò)單核細(xì)胞表達(dá)。漿細(xì)胞樣DCs是淋巴衍生的樹突細(xì)胞的唯一群體（0.2-0. 8% 的外周血單核細(xì)胞（PBMCs))，它是響應(yīng)病毒感染而分泌高水平干擾素 -a (IFNa)和干擾 素 -β (IFNP)的最初類型的干擾素生成細(xì)胞（Liu Y-J，Annu. Rev. Immunol.，2005 :23， 275-306)。
[0008] 變應(yīng)性疾病與對(duì)變應(yīng)原的Th2_偏移的免疫響應(yīng)相關(guān)。Th2響應(yīng)與升高的IgE水平 相關(guān)，憑借其對(duì)肥大細(xì)胞的影響，它增加對(duì)變應(yīng)原的超敏性，導(dǎo)致，例如，在變應(yīng)性鼻炎中所 見到癥狀。在健康的個(gè)體中，隨著混合的Th2/Thl和調(diào)節(jié)的T細(xì)胞響應(yīng)，對(duì)變應(yīng)原的免疫響 應(yīng)更加平衡。已經(jīng)表明TLR7配體在體外減少Th2細(xì)胞因子并促進(jìn)Thl細(xì)胞因子釋放，并在 過(guò)敏性肺模型中體內(nèi)改善Th2-型炎性響應(yīng)（FiliL.等，J. All. Clin. Immunol.，2006 :118， 511-517 ;Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.，2006 :290, L987-995 ; Tao等，Chin. Med. J.，2006 :119,640-648)。因此，TLR7配體具有再平衡在過(guò)敏性個(gè)體中所 見到的免疫響應(yīng)的潛力，并導(dǎo)致疾病減輕。
[0009] 在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生有效的先天性免疫響應(yīng)的關(guān)鍵是產(chǎn)生對(duì)介導(dǎo)多種作用的細(xì)胞 起作用的干擾素和其它細(xì)胞因子的介導(dǎo)的機(jī)制。這些作用可包括活化抗感染基因表達(dá)、活 化抗原在細(xì)胞中的提呈，以產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗原特異性免疫并提高噬菌細(xì)胞的噬菌作用。
[0010] 干擾素最初被描述為能保護(hù)細(xì)胞免受病毒感染的物質(zhì)（Isaacs &Lindemann，J.病 毒 Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. Β· Biol. Sci. 1957 :147,258_26 7 )。在人體中，I 型干擾素是經(jīng)染色體9上的基因編碼的相關(guān)蛋白的家族，并對(duì)干擾素 a (IFNa)的至少13 種同種型和干擾素 β (IFNP)的一種同種型編碼。重組IFNa是第一種經(jīng)核準(zhǔn)的生物學(xué)治 療劑，并已經(jīng)成為病毒感染和癌癥中的重要療法。如同對(duì)細(xì)胞的直接抗病毒活性一樣，還知 道干擾素是免疫響應(yīng)的有效調(diào)節(jié)劑，對(duì)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞起作用。
[0011] 作為丙型肝炎病毒（HCV)疾病的一線治療，干擾素組合可極為有效地降低病毒載 量，并消除某些病人的病毒復(fù)制。然而，許多患者未能表現(xiàn)出持續(xù)的病毒響應(yīng)，在這些患者 中，病毒載量不受控制。而且，注射干擾素療法可能與許多不想要的副作用相關(guān)，它們表現(xiàn) 出對(duì)依從性的影響（Dudley Τ，等，Gut.，2006 :55 (9)，1362-3)。
[0012] 給予可刺激先天免疫響應(yīng)的小分子化合物，包括活化I型干擾素和其它細(xì)胞因 子，可能會(huì)成為治療或預(yù)防人疾病包括病毒感染的重要方案。這類免疫調(diào)節(jié)方案有可 能鑒別不僅能用于感染性疾病，而且能用于癌癥（Krieg. Curr. Oncol. Rep. ,2004 :6 (2)， 88-95)、變應(yīng)性疾?。∕oisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol·，2006: 290, L987-99 5 )、其它炎性病癥，例如，腸易激惹病（Rakoff-Nahoum S.，Cell.，2004,23， 118(2) :229-41)和作為疫苗輔藥（Persing 等.Trends Microbiol. 2002:10(10 Suppl)， S32-7)的化合物。
[0013] 在動(dòng)物模型中，咪喹莫德表現(xiàn)出局部（AdamsS.等，J. Immunol.，2008,181 : 776-84 ;Johnston D.等，Vaccine，2006,24 :1958-65)或全身（Fransen F.等，Infect. Immun.，2007，75 :5939-46)性的輔助活性。也已經(jīng)表明，瑞喹莫德和其它相關(guān)TLR7/8 激動(dòng)劑表現(xiàn)出輔助活性（MaR.等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，2007, 361 :537-42 ; Wille-Reece U.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2005，102:15190-4;Wille-Reece U.等， US2006045885A1)。
[0014] 只是部分地了解產(chǎn)生介導(dǎo)I型干擾素的機(jī)理。導(dǎo)致在許多細(xì)胞類型中介導(dǎo)干擾素 的一種機(jī)理是通過(guò)RNA解旋酶RIG-I和MDA5識(shí)別雙鏈病毒RNA。認(rèn)為這種機(jī)理是基本機(jī) 理，干擾素通過(guò)該機(jī)理被細(xì)胞的仙臺(tái)病毒感染所介導(dǎo)。
[0015] 介導(dǎo)干擾素的其它機(jī)理是通過(guò)TLR