鐵屎米-6-酮季銨鹽及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鐵屎米-6-酮季銨鹽，這種化合物的藥物組合物，及其在制備抗 細(xì)菌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 自從上世紀(jì)40年代，抗生素作為抗菌藥物被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，這些抗生素 所作用的靶點(diǎn)非常有限，病原菌對(duì)抗生素交叉耐藥性的出現(xiàn)使得很多靶位點(diǎn)變得不敏感， 病原菌的耐藥性越來越嚴(yán)重。因此，開發(fā)新的抗菌藥物勢(shì)在必行。
[0003] 鐵屎米-6-酮是β -咔啉類生物堿的一個(gè)子類，主要從苦木科、蕓香科植物中分離 得到。陳猛等（2007)報(bào)道了從苦木中分離純化得到的鐵屎米-6-酮及其優(yōu)良的抗細(xì)菌活 性；胡苗芬等（2013)報(bào)道了從椿皮中分離純化得到的鐵屎米-6-酮及其抗細(xì)菌活性；Flor Soriano-Agatc/ η等（2005)報(bào)道了從花椒中分離得到的鐵屎米-6-酮及半合成的3個(gè)鐵 屎米-6-酮季銨鹽化合物的抗真菌活性，但是并沒有披露鐵屎米-6-酮季銨鹽的抗細(xì)菌活 性；Kevin Μ. Czerwinski等（2005)報(bào)道了鐵屎米-6-酮的合成方法，為鐵屎米-6-酮的大 量制備提供了可能；Camille Dejos等（2014)報(bào)道了鐵屎米-6-酮能夠抑制DNA復(fù)制，抗 細(xì)胞增殖。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種鐵屎米-6-酮季銨鹽，其結(jié)構(gòu)通式如式（I)所示：
[0005]
[0006]其中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 鐵屎米-6-酮季銨鹽，其特征在于，其通式如式（I)所示： 其中：
R為乙基、丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正辛基、非取代芐基或者，氫 原子、甲基、溴甲基、三氟甲基、芐氧基、氟原子或氯原子取代的取代芐基； X為氯、溴或碘。
2. 如權(quán)利要求1所述的鐵屎米-6-酮季銨鹽，其特征在于，所述R為烯丙基、正丁基、異 丁基、正戊基、正辛基或非取代芐基，或者為氫原子、甲基、溴甲基、三氟甲基、芐氧基、氟原 子或氯原子取代的取代芐基。
3. 如權(quán)利要求1所述的鐵屎米-6-酮季銨鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式取自以下結(jié)構(gòu)式的 一種：
4. 權(quán)利要求1所述化合物用于制備抗菌藥物的應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述菌為：金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、錯(cuò)狀芽抱桿菌（Bacillus cereus)、青枯假單胞桿菌 (Pseudomonas solanacearum)或爺科勞爾氏菌（Ralstoniasolanacearum) 〇
6. -種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包括有效劑量權(quán)利要求1所述化合物 和藥效學(xué)上可接受的載體。
7. 權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于，方法包括： 步驟1，室溫下，3-吲哚乙胺與苯甲醛在硼氫化鈉還原作用下反應(yīng)制備芐 基-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺； 步驟2,140-160°C條件下，芐基-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺與α -酮戊二酸在 有機(jī)酸、1，4_二氧六環(huán)、和甲苯或苯的混合溶液中反應(yīng)制備3-芐基-1，2, 3, 3a，4, 5-六氫鐵 屎米-6-酮； 步驟3, Pd/C催化作用下，3-芐基-1，2, 3, 3a，4, 5-六氫鐵屎米-6-酮與甲酸銨在甲醇 與甲苯的混合溶液中回流反應(yīng)制備1，2, 3, 3a，4, 5-六氫鐵屎米-6-酮； 步驟4, Pd/C或二氧化錳催化作用下，1，2, 3, 3a，4, 5-六氫鐵屎米-6-酮在二甲苯中回 流反應(yīng)制備鐵屎米-6-酮； 步驟5,在40-70°C、碘化鉀催化、乙腈做溶劑的條件下，鐵屎米-6-酮與化合物RX反應(yīng) 制備鐵屎米-6-酮季銨鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鐵屎米-6-酮季銨鹽及其制備方法與應(yīng)用。所涉及的化合物結(jié)構(gòu)如式(I)所示，其中R為乙基、丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正辛基、非取代芐基或者，氫原子、甲基、溴甲基、三氟甲基、芐氧基、氟原子或氯原子取代的取代芐基；X為氯、溴或碘。所涉及的應(yīng)用為上述化合物用于制備抗菌藥物的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-4375, C07D471-16, A61P31-04
【公開號(hào)】CN104530047
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410782633
【發(fā)明人】王俊儒, 代江坤, 趙菲, 淡文佳, 殷黨躍, 高宇, 秦文娟, 張繼文
【申請(qǐng)人】西北農(nóng)林科技大學(xué)
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月16日