4-(4-((9h-嘌呤-6-基)硫)苯基)噻唑基-2-胺衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥領域，特別涉及4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑 基-2_胺衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 伴隨全球環(huán)境惡化，惡性腫瘤成為威脅人類健康的首要元兇，最新數(shù)據(jù)顯示，當前 中國腫瘤發(fā)病率與死亡率都呈加速狀態(tài)發(fā)展，給社會和家庭帶來巨大的壓力。當前主要的 治療手段為手術治療、放射治療及化學治療，其中，大量的臨床實踐與研究證實了化療藥物 的重要地位，所以尋找新結構、新靶點的化療藥物稱為當務之急。
[0003] 在抗腫瘤藥物中，針對細胞周期相關蛋白的藥物已展示了良好的臨床療效與市場 前景如：紫杉醇、長春新堿等。但是此類化合物存在毒性大、選擇性差、易發(fā)生耐藥等問題。 因此，應當對該類藥物進行進一步研究，發(fā)現(xiàn)潛在的相關蛋白靶點，為腫瘤及耐藥腫瘤的治 療提供思路。
[0004] 本發(fā)明通過借助計算機輔助藥物手段，針對有絲分裂檢驗點相關蛋白，通過運用 藥效團技術，篩選相關已知化合物庫，并結合計算機對篩選得到的化合物進行從頭設計，發(fā) 現(xiàn)新型化合物。通過設計合成該類化合物，經過體外腫瘤細胞增殖抑制實驗篩選，發(fā)現(xiàn)其 中一些化合物在多種細胞株上有一定抑制活性，并通過體內急性毒性實驗對其毒性進行評 價。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的第一個技術問題是提供一類4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）苯 基）噻唑基-2-胺衍生物，結構如式I所示：
[0006]
[0007] 其中，Rl~R4獨立的為H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或鹵素；
[0008] R5 為
[0010] Xl~X5獨立的為N或C ;
[0011] R6為H或Cl~C4烷基；
[0012] R7~R25獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧 基、C3~C8環(huán)烷基、3~8元雜環(huán)烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基、-CN、-〇H、 C3~C8環(huán)烯基、3~8元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元雜環(huán)烷基或3~8元雜 環(huán)烯基中的雜原子為N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0013] 優(yōu)選的，Rl~R4獨立的為H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或鹵素；
[0016] Xl~X5獨立的為N或C ;
[0017] R6為H或Cl~C4烷基；
[0018] R7~R25獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~C4
烷氧基、C3~C6環(huán)烷基、3~6元雜環(huán)烷基. C2~C4烯基、C2~C4炔 4 基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烯基、3~6元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元雜環(huán)烷基 或3~6元雜環(huán)烯基中的雜原子為N、O或S,雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0019] 進一步優(yōu)選的，
[0020] Rl~R4獨立的為H或Cl~C4烷基；
[0021] R5 為
[0023] Π ~X5獨立的為N或C ;
[0024] R6為H或Cl~C4烷基；
[0025] R7 ~R25 獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6環(huán)烷基、6元雜環(huán)烷基、
-NO2或-OCF3 ;所述的6元雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0026] 最優(yōu)選的，
[0027] Rl~R4獨立的為H或甲基；
[0028] R5 為
[0030] Π ~X5獨立的為N或C ;
[0031] R6 為 Η;
[0032] R7~R25獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、環(huán)丙
-NO2 或-OCF3 ; 〇 s
[0033] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺
[0035] 其中，Rl~R4獨立的為H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或鹵素；
[0036] Π ~X5獨立的為N或C ;
[0037] R6為H或Cl~C4烷基；
[0038] R7~RlO獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧 基、C3~C8環(huán)烷基、3~8元雜環(huán)烷基
、C2~C8烯基、C2~C8炔基、-CN、-〇H、 C3~C8環(huán)烯基、3~8元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元雜環(huán)烷基或3~8元雜 環(huán)烯基中的雜原子為N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0039] 優(yōu)選的，Rl~R4獨立的為H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或鹵素；
[0040] Π ~X5獨立的為N或C ;
[0041] R6為H或Cl~C4烷基；
[0042] R7~RlO獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧 基、C3~C6環(huán)烷基、3~6元雜環(huán)烷基、
、C2~C4烯基、C2~C4炔基、-CN、-〇H、 C3~C8環(huán)烯基、3~6元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元雜環(huán)烷基或3~6元雜 環(huán)烯基中的雜原子為N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0043] 進一步優(yōu)選的，
[0044] Rl~R4獨立的為H或Cl~C4烷基；
[0045] Π ~X5獨立的為N或C ;
[0046] R6為H或Cl~C4烷基；
[0047] R7 ~RlO 獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6環(huán)烷基、6元雜環(huán)烷基、
> -NO2或-OCF3 ;所述的6元雜環(huán)烷基中的雜原子為 Ν、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0048] 進一步優(yōu)選的，
[0049] Rl~R4獨立的為H或甲基；
[0050] Π ~Χ5獨立的為N或C ;
[0051] R6 為 Η;
[0052] R7 ~RlO 獨立的為-Η、-F、-Cl 或-Br。
[0053] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺 衍生物中，R5為
結構式如式III所示：
[0054]
[0055] 其中，Rl~R4獨立的為H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或鹵素；
[0056] R6為H或Cl~C4烷基；
[0057] Rll~R15獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~
C8烷氧基、C3~C8環(huán)烷基、3~8元雜環(huán)烷基、 C2~C8烯基、C2~C8炔 \ 基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烯基、3~8元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元雜環(huán)烷基 或3~8元雜環(huán)烯基中的雜原子為N、0或S,雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0058] 優(yōu)選的，Rl~R4獨立的為H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或鹵素；
[0059] R6為H或Cl~C4烷基；
[0060] Rll~R15獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~ C4烷氧基、C3~C6環(huán)烷基、3~6元雜環(huán)烷基、
^ C2~C4烯基、C2~C4炔 基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烯基、3~6元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元雜環(huán)烷基 或3~6元雜環(huán)烯基中的雜原子為N、0或S,雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0061] 進一步優(yōu)選的，
[0062] Rl~R4獨立的為H或Cl~C4烷基；
[0063] R6為H或Cl~C4烷基；
[0064] Rll ~R15 獨立的為-H、_F、-Cl、-Br、-CF3、C1 ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6環(huán)烷基、6元雜環(huán)烷基
t -NO2或-OCF3 ;所述的6元雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0065] 進一步優(yōu)選的，
[0066] Rl~R4獨立的為H或甲基；
[0067] R6 為 H ;
[0068] Rll~R15獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、環(huán)丙
[0069] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺 衍生物中，R5#
結構式如式IV所示：
[0070]
[0071] 其中，Rl~R4獨立的為H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或鹵素；
[0072] R6為H或Cl~C4烷基；
[0073] R16~R20獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~ C8烷氧基、C3~C8環(huán)烷基、3~8元雜環(huán)烷基、
、C2~C8烯基、C2~C8炔 基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烯基、3~8元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元雜環(huán)烷基 或3~8元雜環(huán)烯基中的雜原子為N、0或S,雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0074] 優(yōu)選的，Rl~R4獨立的為H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或鹵素；
[0075] R6為H或Cl~C4烷基；
[0076] R16~R20獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~ C4烷氧基、C3~C6環(huán)烷基、3~6元雜環(huán)烷基
C2~C4烯基、C2~C4炔 基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烯基、3~6元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元雜環(huán)烷基 或3~6元雜環(huán)烯基中的雜原子為N、O或S,雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0077] 進一步優(yōu)選的，
[0078] Rl~R4獨立的為H或Cl~C4烷基；
[0079] R6為H或Cl~C4烷基；
[0080] R16 ~R20 獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、C1 ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6環(huán)烷基、6元雜環(huán)烷基.
\ -NO2或-OCF3 ;所述的6元雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0081] 進一步優(yōu)選的，
[0082] Rl~R4獨立的為H或甲基；
[0083] R6 為 H ;
[0084] Rll ~R15 獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl ~C4 烷基或 Cl ~C4 烷氧基。
[0085] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺
衍生物中，R5為 結構式如式V所示： 9
[0086]
[0087] 其中，R1~R4獨立的為H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或鹵素；
[0088] R6為H或Cl~C4烷基；
[0089] R21~R25獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧
基、C3~C8環(huán)烷基、3~8元雜環(huán)烷基、 C2~C8烯基、C2~C8炔基、-CN、-〇H、 V C3~C8環(huán)烯基、3~8元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元雜環(huán)烷基或3~8元雜 環(huán)烯基中的雜原子為N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0090] 優(yōu)選的，R1~R4獨立的為H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或鹵素；
[0091] R6為H或Cl~C4烷基；
[0092] R21~R25獨立的為-H、鹵素、鹵素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧 基、C3~C6環(huán)烷基、3~6元雜環(huán)烷基
、C2~C4烯基、C2~C4炔基、-CN、-〇H、 C3~C8環(huán)烯基、3~6元雜環(huán)烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元雜環(huán)烷基或3~6元雜 環(huán)烯基中的雜原子為N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0093] 進一步優(yōu)選的，
[0094] Rl~R4獨立的為H或Cl~C4烷基；
[0095] R6為H或Cl~C4烷基；
[0096] R21 ~R25 獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、C1 ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6環(huán)烷基、6元雜環(huán)烷基
-NO2或-OCF3 ;所述的6元雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子的個數(shù)為1~3個。
[0097] 進一步優(yōu)選的，
[0098] Rl~R4獨立的為H或甲基；
[0099] R6 為 H ;
[0100] R7~R25獨立的為-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl~C4烷基或Cl~C4烷氧基。
[0101] 最優(yōu)選的，上述4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺衍生物，包括 以下化合物：
[0102] N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）異煙酰 胺、N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-2-氟異煙酰 胺、N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-吡嗪-2-酰 胺、N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-嘧啶-5-酰 胺、N-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-噠嗪-4-酰胺、 l-(4_(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(4-氯-3-(三 氟甲基）苯基）硫脲、1-(4-(4-((9Η-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻 唑-2-基）-3-(4-甲基）苯基）硫脲、1-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯 基）噻唑-2-基）-3- (4-甲氧基）苯基）硫脲、1- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二 甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (3-溴苯基）硫脲、1- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二 甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (2-溴苯基）硫脲、（E) -N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2， 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (4-乙氧基）肉桂酰胺、（E) -N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基） 硫）-2,6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (4-叔丁基基）肉桂酰胺、（E) -N- (4- (4- ((9H-嘌 呤-6-基）硫）-2,6_二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）肉桂酰胺、 (E)-N-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6_二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(4-(甲氧乙 氧基）苯基）肉桂酰胺、（E)-N-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6_二甲基苯基）噻 唑-2-基）-3-(4-(環(huán)丙基）苯基）肉桂酰胺、（E)-N-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2， 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(4-(嗎啉基）苯基）肉桂酰胺、（E)-N-(4-(4-((9H-嘌 呤-6-基）硫）-2,6_二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(3-氟-苯基）肉桂酰胺、 (E) -N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (2-氟-苯基） 肉桂酰胺、1- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-苯