苯并異噻唑類衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明設及一種苯并異嚷挫類衍生物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 苯并異嚷挫類衍生物是一類重要的雜環(huán)分子。近年來，由于該類型的雜環(huán)骨架被 發(fā)現(xiàn)具有抑制神經(jīng)興奮，糜蛋白酶的抑制劑等特殊的生物學活性，關于該骨架的構建的研 究越來越受到化學合成工作者的關注。在之前關于該類分子的合成中，由于存在N-S鍵運樣 一個不常見的化學鍵，使得該類分子的合成極具挑戰(zhàn)。2000年，Mc化b組報道了在65(TC，真 空壓力在1〇- 2-1〇-叮orr的極端條件下，實現(xiàn)了苯并異嚷挫分子的合成。
[0003] [l]J.M.Singer,B.M.Barr,L.L.Coughenour,T.F.Gregory,M.A.Wal ters, Bioorg.Med. Qiem 丄ett.2005,15,4560-4563;
[0004] [2 化.Y 丄o,P.A.化mo to 化0 ,K.C.Qian,N.A. F'arrow, D. A. A化au 曲， D.M.Fowler ,R.D.Schneiderman,E.M.August,L.Martin,M.H.Drzewi,S.S.PulIen, H. I'akahashi , S.D丄ombae;rt,Bioorg.Med. Qiem丄ett. 2011,21,4533-4539;
[0005] [3]M.H. Norman,G.C.Rigdon,F.化vas,B.R. Cooper,J.Med. Qiem.1994,37,2552-2563；
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[000引然而，高效而又簡便地合成苯并異嚷挫類衍生物的方法還沒有被報道。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種高效而又簡便地苯并異嚷挫類衍 生物的制備方法，本發(fā)明的技術方案概述如下：
[0010] 苯并異嚷挫類衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[00川將苯甲基硫酸（I)，N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（II)和Ci-Cio的烷基裡（III)正己燒 溶液，在氮氣或氮氣保護下，依次加入溶劑中，在65°C-75°C反應2-4小時，進行過濾，干燥， 得到二裡化合物白色粉末，將二裡化合物在室溫條件下與氯基化合物(V)反應，得到苯并異 嚷挫類衍生物(VI);其反應式為：
[0012]
.，
[OOK]其中R為苯基、（2-甲基巧基、（3-甲基巧基、（4-甲基巧基、（4-甲氧基巧基、4-N，N-二甲基氨基苯基、（4-氯)苯基、（4-S氣甲基)苯基或金剛烷基；
[0014] R功C廣Cl日的烷基。
[0015] 溶劑優(yōu)選為:無水正己燒或無水=甲苯。
[0016] 打-Cio的烷基裡（III)正己燒溶液的濃度優(yōu)選為1.0M-2.5M。
[0017] 本發(fā)明具有操作簡單，反應原料W及反應試劑易得，產(chǎn)物取代基類型多樣，收率較 局等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0019]實施例1
[0020]將甲基苯基硫酸（I) (496mg，4mmol)，N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（TMEDAJI) (1.86g，16mmo 1)，n-BuLi(16mmo 1)正己燒溶液(n-BuLi(III)正己燒溶液的濃度為 1.OM)在 氮氣保護條件下，依次加入到無水正己燒（IOmL)中，在70°C，反應2小時，冷卻，過濾，干燥， 得到白色粉末(裡甲基K2-裡苯基)硫酸(1.36g，收率= 70%)
[00別]用1.2M甲醇裡正己燒溶液、2.5M的n-Cio出江i正己燒溶液分別替代本實施例的n-BuLi正己燒溶液，其甲醇裡或n-Cio此江i都用16mmol，其它同本實施例，制備得到的白色粉 末(裡甲基）（2-裡苯基)硫酸，其收率分別為69.2%和71.5%。
[0022] 用氮氣替代本實施例的氮氣，其它同本實施例，制備得到白色粉末狀的（裡甲基） (2-裡苯基)硫酸。
[0023] 用無水S甲苯替代本實施例的無水正己燒作溶劑，其它同本實施例，制備得到白 色粉末狀的(裡甲基K2-裡苯基)硫酸。
[0024] 用65°C反應4小時或75°C反應2小時，替代本實施例的70°C，反應2小時，其它同本 實施例，制備得到白色粉末狀的二裡化合物：（裡甲基）（2-裡苯基)硫酸。
[0025] 實施例2
[00%] 3-苯基苯并異嚷挫(Vl-a)的制備：
[0027]
[002引將（裡甲基）（裡苯基）硫酸（96. Smg, 0.2mmo 1)，苯甲臘（V-a) (82.4mg, 0. Smmo 1) 依次加入正己燒溶液中，在室溫條件下反應2地。反應完成后，加入5mL的飽和氯化錠溶液， 二氯甲燒萃?。?mL*3)，干燥，濃縮，過柱分離，得到3-苯基苯并異嚷挫（Vl-a)，白色固體 (38.8mg，92%)</H 醒R(400MHz，CDCl3)S8.19(dJ = 8.2Hz，lH)，8.00(dJ = 8.2Hz，lH), 7.93-7.84(m，2H)，7.63-7.50(m，4H)，7.47(dd，J=8.1，1.0Hz，lH).Uc NMR(101MHz，CDCl3) 5164.40,153.52,135.23,133.82,129.35,128.83,128.72,127.51,125.02,124.86, 119.96.
[0029] 實施例3
[0030] 3-(2-甲基苯基)苯并異嚷挫(Vl-b)的制備：
[0031]
[0032] 將（裡甲基）（2-裡苯基）硫酸（96.8mg ,0.2mmol)，2-甲基苯甲臘（V-b) (93.6mg, O.Smmol)依次加入正己燒溶液中，混合物在室溫條件下反應2地。反應完成后，加入5mL的飽 和氯化錠溶液，二氯甲燒萃取(5mL*3)，干燥，濃縮，過柱分離，得到3-(2-甲基苯基)苯并異 嚷挫（VI-b)，白色固體（30.2mg，67%)。lHNMR(400MHz，CDCl3)S8.00(d，J = 8.2Hz，lH)，7.76 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.55(ddd，J = 8.1，7.0，1.0Hz，lH)，7.48-7.28(m，5H)，2.27(s，3H).i3c 醒 RdOlMHz，CDC13)S165.27,152.57,137.29,135.11,134.35,130.79,129.69,129.04， 127.50,125.67,124.89,124.78,119.73,20.03.
[0033] 實施例4
[0034] 巧甚藍甚）苯并異嚷挫(VI-C)的制備：
[0035]
[0036] 將（裡甲基）（2-裡苯基）硫酸（96 . Smg,0.2mmo 1),3-甲基苯甲臘（V-C) (93.6mg, O.Smmol)依次加入正己燒溶液中，混合物在室溫條件下反應2地。反應完成后，加入5mL的飽 和氯化錠溶液，二氯甲燒萃取(5mL*3)，干燥，濃縮，過柱分離，得到3-(3-甲基苯基)苯并異 嚷挫(VI-c)，白色固體（38.3mg，85%)。lHNMR(600MHz，CDCl3)S8.20(d，J = 8.1Hz，lH)，7.99 (d J = 8.1Hz，lH)，7.70(s，lH)，7.67(d J = 7.甜z，lH)，7.56(tJ = 7.4Hz，lH)，7.45(dt，J = 14.7,7.5Hz，2H)，7.33(d，J = 7.4Hz，lH)，2.48(s，3H).Uc NMR(151MHz，CDCl3)Sl64.56， 153.43,138.59,135.10,133.82,130.09,129.36,128.62,127.44,125.70,124.91,119.89, 21.48.
[0037] 實施例5
[003引 3-(4-甲基苯基)苯并異嚷挫(vi-d)的制備：
[0039]
[0040] 將（裡甲基）（2-裡苯基）硫酸（96.8111邑，0.2111111〇1)，4-甲基苯甲臘（￥-(1)(93.6111邑， 0. Smmol)依次加入正己燒溶液中，混合物在室溫條件下反應2地。反應完成后，加入5mL的飽 和