專利名稱：制備酮亞胺的新方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種制備已知酮亞胺化合物的新的簡(jiǎn)化方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺，一種制備順-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(舍曲林)的重要中間體。舍曲林鹽酸鹽是抗抑郁藥Zoloft中的活性組分。
目前最廣泛采用的工業(yè)化制備N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺，從而制備順-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(舍曲林)的方法包括4-(3，4--二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺的縮合反應(yīng)，該反應(yīng)由四氯化鈦催化，如W.R.Welch.Jr等在美國(guó)專利4，536，518和《藥物化學(xué)雜志》1984年，27卷，11期，1508頁(yè)所描述。但是，因使用四氯化鈦所引起的安全問(wèn)題(由于與水的極度反應(yīng)性)和危險(xiǎn)性的副產(chǎn)物(即，二氧化鈦一甲胺鹽酸鹽)，促進(jìn)了對(duì)替代脫水劑的評(píng)價(jià)，這種脫水劑可消除危險(xiǎn)副產(chǎn)物的生成。與消除固體副產(chǎn)物生成有關(guān)的優(yōu)點(diǎn)包括提高了安全性，以及提高了產(chǎn)率，該產(chǎn)率與消除從反應(yīng)介質(zhì)中過(guò)濾副產(chǎn)物的需要相關(guān)。通常用市場(chǎng)上可買到的分離設(shè)備過(guò)濾二氧化鈦一甲胺鹽酸鹽的過(guò)程是非常耗時(shí)的。
在J.C.Spavins的美國(guó)專利4，855，500中描述了一種合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的另一路線，其中采用適當(dāng)目徑分子篩的脫水作用來(lái)促進(jìn)4-(3，4二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺間的縮合反應(yīng)。適當(dāng)型號(hào)的分子篩(具體地說(shuō)，為孔徑約3埃的分子篩)在原位與4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺的混合物接觸，并吸收縮合反應(yīng)所產(chǎn)生的水。一旦所需的縮合反應(yīng)基本上完成，即生成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺，必須在分離酮亞胺產(chǎn)物前，水飽和的分子篩通過(guò)過(guò)濾從含產(chǎn)物溶液中除去。此外，用過(guò)的分子篩如果需再利用時(shí)，一般必須進(jìn)行再生。
本發(fā)明的方法提供了一種在舍曲林合成中已知作為有用中間體的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的新的有用的合成路線。該新路線包括在溶劑，如鏈烷醇或兩種或多種鏈烷醇的混合物中，4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫 -1(2H)-萘酮與一甲胺間的縮合反應(yīng)。溶劑的性質(zhì)和N-[4- (3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺在溶劑中的溶解度使得反應(yīng)平衡能有利地向酮亞胺產(chǎn)物，即N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺移動(dòng)。因此所需的酮亞胺以可接受的純度和高產(chǎn)率制備，且無(wú)需加入多相催化劑，例如分子篩。因此，這種新的從4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮一步合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的方法避免了上述與四氯化鈦路線有關(guān)的缺點(diǎn)。而且，消除了加入脫水劑(如四氯化鈦或分子篩或其它這種脫水促進(jìn)添加劑)的需要，該脫水劑與從完全反應(yīng)的混合物中除去副產(chǎn)物或用過(guò)的分子篩有關(guān)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種制備如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的方法， 該方法包括將如下所示的此處也稱為“四氫萘酮”的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 與一甲胺在醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，其中所述醇溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點(diǎn)在反應(yīng)條件下高于55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
本發(fā)明方法所用的合適溶劑的例子為苯甲醇、苯酚、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇和甲醇。
本發(fā)明方法所用的優(yōu)選溶劑為如上定義的醇，其蒸汽壓在反應(yīng)條件下為約1大氣壓或更低。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中以該方法制備的式Ⅱ所示的酮亞胺產(chǎn)物經(jīng)氫化可生成外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“舍曲林”和“順(+)舍曲林”均指順-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“反(+)舍曲林”指反-(1R)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“順(-)舍曲林”指順-(1R)(4T)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“反(-)舍曲林”指反-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“外消旋順舍曲林”指順(+)舍曲林和順(-)舍曲林的非旋光混合物。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“外消旋反舍曲林”指反(+)舍曲林和反(-)舍曲林的非旋光混合物。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“外消旋舍曲林”指外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的非旋光混合物。
本發(fā)明也涉及一種制備如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的光學(xué)純(+)對(duì)映體或其(+)和(-)對(duì)映體的任選富(+)的混合物的方法， 該方法包括將如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的任選純(+)對(duì)映體，或其(+)和(-)對(duì)映體的任選富(+)的混合物， 與一甲胺在醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，其中所述醇溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點(diǎn)在反應(yīng)條件下高于55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中以該方法生成的式Ⅱ′所示的旋光純或旋光富(+)酮亞胺產(chǎn)物經(jīng)氫化生成順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純(+)混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物。
本發(fā)明還涉及一種制備外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林混合物的方法，該方法包括在醇溶劑中，將如上所示的式Ⅰ化合物與一甲胺、氫氣(即在氫氣氣氛下)和氫化催化劑進(jìn)行反應(yīng)，其中所述溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點(diǎn)在反應(yīng)條件下高于55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
本發(fā)明也涉及一種制備順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純(+)混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物的方法，該方法包括在溶劑中，將如上所示的式Ⅰ化合物與一甲胺、氫氣(即在氫氣氣氛下)和氫化催化劑進(jìn)行反應(yīng)，其中溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點(diǎn)在反應(yīng)條件下高于55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
本發(fā)明的其它更具體的實(shí)施方案涉及上述方法，其中溶劑選自苯甲醇、苯酚、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇和甲醇。
此處所用的術(shù)語(yǔ)(C1-C6)烷基指含1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴基，以及含環(huán)狀和直鏈或支鏈部分的飽和(C1-C6)烴基。
發(fā)明詳述本發(fā)明的方法以及該方法的酮亞胺產(chǎn)物在合成舍曲林中的用途如下圖解所示并詳述如下。
根據(jù)本發(fā)明的方法，生成酮亞胺的反應(yīng)通常優(yōu)選在低級(jí)鏈烷醇溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選使用相對(duì)于4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮過(guò)量的一甲胺進(jìn)行反應(yīng)。最優(yōu)選用乙醇作為溶劑，且每摩爾4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮有2.5～9.5摩爾的一甲胺進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在約室溫～約120℃下進(jìn)行，優(yōu)選在溫度約40℃～60℃下進(jìn)行。優(yōu)選的反應(yīng)壓力取決于所用一甲胺的摩爾比率以及醇溶劑的蒸汽壓，一般為約大氣壓～60表壓。盡管大氣壓條件已經(jīng)成功地用于達(dá)到滿意的反應(yīng)完全，但是反應(yīng)最優(yōu)選在額定壓力的容器中進(jìn)行。反應(yīng)在上述的條件下連續(xù)進(jìn)行，直至反應(yīng)基本完畢為止，一般為約6～約20小時(shí)。
本申請(qǐng)中最優(yōu)選的反應(yīng)促進(jìn)溶劑包括伯、仲或叔醇，如乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇以及芳醇，如苯酚、取代苯酚、苯甲醇、取代苯甲醇。在這方面，上述醇溶劑優(yōu)選的性質(zhì)包括低蒸汽壓以及對(duì)一甲胺較好的溶解性。還可以相信，所需產(chǎn)物N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺在這種溶劑中的極小的溶解性將有利于提高反應(yīng)速率，同時(shí)更容易地通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，并達(dá)到優(yōu)化產(chǎn)率。
脫水劑，如分子篩，當(dāng)不需要時(shí)，可在中間餾出物的外部使用以提高所需酮亞胺的反應(yīng)產(chǎn)率和速率。
在上述具體的條件下進(jìn)行的酮亞胺反應(yīng)完成后，所需的產(chǎn)物，即N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺，可以簡(jiǎn)單的方式通過(guò)過(guò)濾，或經(jīng)濃縮和/或用其它合適的溶劑如己烷替換所述溶劑后獲得分離，然后過(guò)濾得到固體酮亞胺產(chǎn)物。
用另一種方法，和優(yōu)選，所得醇酮亞胺混合物無(wú)需分離，直接進(jìn)入下一步制備舍曲林的制備中，由此制備外消旋順和外消旋反舍曲林混合物(合成舍曲林的下一步中間體)的酮亞胺的催化加氫反應(yīng)以相同的醇作為溶劑進(jìn)行。外消旋順和外消旋反舍曲林的氫化反應(yīng)可在酮亞胺完全生成之后，或在酮亞胺生成的同時(shí)，以還原胺化方式成功地進(jìn)行。還原胺化方法包括外消旋4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮與一甲胺(理想為2.5～3.5摩爾當(dāng)量)，以及合適的氫化催化劑，如Pd/CaCO3(相對(duì)于原料，一般至多為約20％重量/重量)混合，條件為上述的氫氣氣氛下和醇溶劑中，直至氫氣吸收停止，或反應(yīng)完全。該反應(yīng)一般在溫度約20℃～約100℃，優(yōu)選約30℃～約70℃，壓力為約20psig～約100psig，優(yōu)選約20psig～約60psjg下進(jìn)行。在此條件下，外消旋(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮轉(zhuǎn)化為外消旋N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H) -亞萘基-]甲胺，并立即還原為所需的外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
氫化反應(yīng)優(yōu)選的溫度范圍為約20℃～約100℃，優(yōu)選的氫氣壓力為約0psig～約100psig。最優(yōu)選的溫度在約20℃～約50℃之間，最優(yōu)選的氫氣壓力為約10psig～約60psig。
用于上述還原反應(yīng)或還原胺化反應(yīng)的催化劑包括負(fù)載在載體上的鉑、鈀和其它貴金屬助催化劑，所述載體有如碳、石墨、碳酸鈣或其它類似載體，所有這些載體是催化氫化工業(yè)中已知的。
還原反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去反應(yīng)催化劑。通過(guò)蒸餾和/或用另一種合適的溶劑如其他醇、四氫呋喃、甲乙酮或甲苯替代原溶劑來(lái)除去過(guò)量的一甲胺。
所得的外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺可用合適的酸來(lái)處理，所需的順-N-甲基 -4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽通過(guò)過(guò)濾分離。
用另一種方法，和最優(yōu)選，通過(guò)與合適的任選的純酸，如(D)(-)-扁桃酸混合，可手性解析外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺溶液，得到順(+)舍曲林的扁桃酸鹽，后者可經(jīng)過(guò)濾分離。然后解析的鹽水解生成具有相同立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的舍曲林游離堿，其隨后可按本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法，轉(zhuǎn)化為具有相同立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的舍曲林的其它藥學(xué)上可接受鹽形式，包括鹽酸鹽。
如果如圖3所示，上述過(guò)程以旋光純(或旋光富)(+)四氫萘酮為原料，并在上述反應(yīng)條件下進(jìn)行，則反應(yīng)將產(chǎn)生式Ⅱ′的旋光純(或旋光富)(+)舍曲林亞胺，后者無(wú)需分離解析步驟，即可轉(zhuǎn)化為舍曲林游離堿，然后轉(zhuǎn)化為所需的鹽酸鹽或其它舍曲林鹽。
4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮作為本發(fā)明酮亞胺合成方法的原料，可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員采用常用化學(xué)試劑和通用的有機(jī)合成方法，如W.M.Welch.Jr.等在美國(guó)專利4，536，518或《藥物化學(xué)雜志》1984年，27卷，11期，1506頁(yè)中所述的方法容易地合成。
如圖解3所示，以旋光純四氫萘酮作為原料進(jìn)行酮亞胺合成反應(yīng)不需要隨后在方法中解析游離堿外消旋舍曲林，因?yàn)樯鲜龅耐獊啺泛铣煞磻?yīng)和氫化/還原胺化反應(yīng)保護(hù)了立體化學(xué)性。
本發(fā)明的新方法提供了一種重要的從4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮制備N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的簡(jiǎn)便路線。此外，上述新途徑，以消除了一些中間分離步驟的方式，促進(jìn)了制備(1S-順)-4-(3，4-二氯苯酚)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺扁桃酸鹽，即舍曲林扁桃酸鹽的能力，這些化合物均可容易地轉(zhuǎn)化為舍曲林游離堿和其它藥學(xué)上可接受的舍曲林鹽。本發(fā)明的方法以純的形式和良好收率提供了上述酮亞胺，其顯著優(yōu)點(diǎn)在于消除了與脫水催化劑相關(guān)的副產(chǎn)物如上述二氧化鈦、一甲胺鹽酸鹽和用過(guò)的分子篩。副產(chǎn)物的消除具體改進(jìn)了方法的安全性和經(jīng)濟(jì)性。四氯化鈦昂貴而又危險(xiǎn)，同時(shí)適當(dāng)而又安全地處理副產(chǎn)物的方法是昂貴的。此外，本發(fā)明的方法可將酮亞胺中間體直接用于舍曲林合成的下兩步合成步驟中，最理想的是處于常用的溶劑中，從而消除了分離酮亞胺中間體的需要，并提高了舍曲林市售產(chǎn)物的總的經(jīng)濟(jì)生存能力。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明的新方法，但不限制其范圍。
實(shí)施例1在乙醇中通過(guò)舍曲林扁桃酸鹽形成舍曲林亞胺四氫萘酮(63.6克，1摩爾當(dāng)量)與乙醇(無(wú)水，2B，250毫升)在裝有攪拌器和氫氣源的合適的額定壓力容器中混合。將混合物冷卻至0℃，并以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩爾當(dāng)量)。將混合物加熱至50～55℃，在該條件下攪拌近16小時(shí)，或直至通過(guò)適當(dāng)?shù)姆治霭l(fā)現(xiàn)已有＞95％原料轉(zhuǎn)化為亞胺。然后將混合物冷卻至20～22℃，加入鈀/碳酸鈣(Pd／CaCO3)催化劑(相對(duì)于四氫萘酮為1～2％重量/重量)和脫色碳(相對(duì)于四氫萘酮為2～5％重量/重量)，且混合物以氫氣加壓至約50psig。內(nèi)容物加熱至25～40℃以促進(jìn)氫化速率。反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行直至氫氣吸收停止，或直至反應(yīng)混合物中含有不超過(guò)3％總的未反應(yīng)的四氫萘酮和亞胺。反應(yīng)完成后，混合物冷卻至低于25℃，過(guò)濾除去碳和催化劑。然后真空蒸餾乙醇，代以新鮮的乙醇(2B，無(wú)水)以除去過(guò)量的一甲胺。一旦剩余的一甲胺的量低于0.1％重量/體積，則加入扁桃酸(30.0克，0.9摩爾當(dāng)量)，并將混合物加熱至回流。通過(guò)慢慢冷卻混合物至約5℃以控制選擇結(jié)晶過(guò)程，可從混合物中結(jié)晶出所需的順(+)舍曲林扁桃酸鹽。通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離產(chǎn)物，并用冷乙醇洗滌。通過(guò)從乙醇中重結(jié)晶，可以增加對(duì)映體純度和總純度，同時(shí)在重結(jié)晶中使用碳可額外控制產(chǎn)物的顏色。相對(duì)于外消旋四氫萘酮原料，從四氫萘酮至重結(jié)晶的扁桃酸鹽的一般產(chǎn)率為30％。
實(shí)施例2在甲醇中通過(guò)舍曲林扁桃酸鹽形成舍曲林亞胺四氫萘酮(63.6克，1摩爾當(dāng)量)與甲醇(250毫升)在裝有攪拌器和氫氣源的合適的額定壓力容器中混合。將混合物冷卻至0℃，并以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩爾當(dāng)量)。將混合物加熱至50～55℃，在該條件下攪拌近16小時(shí)，或直至通過(guò)適當(dāng)?shù)姆治霭l(fā)現(xiàn)已有＞95％原料轉(zhuǎn)化為亞胺。然后將混合物冷卻至20～22℃，加入鈀/碳酸鈣(Pd/CaCO3)催化劑(相對(duì)于四氫萘酮為1～2％重量/重量)和脫色碳(相對(duì)于四氫萘酮為2～5％重量/重量)，且混合物以氫氣加壓至約50psig。內(nèi)容物加熱至25～40℃以促進(jìn)氫化速率。反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行直至氫氣吸收停止，或直至反應(yīng)混合物中含有不超過(guò)3％總的未反應(yīng)的四氫萘酮和亞胺。反應(yīng)完成后，混合物冷卻至低于25℃，過(guò)濾除去碳和催化劑。然后真空除去甲醇，代以甲醇以除去過(guò)量的一甲胺。一旦剩余的一甲胺的量低于0.1％重量/體積，則加入扁桃酸(30.0克，0.9摩爾當(dāng)量)，并將混合物加熱至回流。通過(guò)慢慢冷卻混合物至約-10℃從混合物中結(jié)晶出所需的順(+)舍曲林扁桃酸鹽。通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離產(chǎn)物，并用冷甲醇洗滌。通過(guò)從甲醇或乙醇中重結(jié)晶，可以增加對(duì)映體純度和總純度，同時(shí)在重結(jié)晶中使用碳可額外控制產(chǎn)物的顏色。用甲醇作為溶劑，從四氫萘酮至生成重結(jié)晶的扁桃酸鹽的一般產(chǎn)率為32％。
實(shí)施例3在異丙醇中生成亞胺四氫萘酮(165克，1摩爾當(dāng)量)與異丙醇(700毫升)在合適的額定壓力容器中混合，并冷卻至-5℃～-10℃。加入一甲胺(60.2克，3.4摩爾當(dāng)量)后，將混合物加熱至85～100℃約16小時(shí)，于是發(fā)現(xiàn)已有＞95％原料轉(zhuǎn)化為亞胺。然后將混合物冷卻至-15℃保持24小時(shí)，過(guò)濾分離產(chǎn)物，產(chǎn)率約92％，純度約95％。作為可供選擇的方法，在一相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，向冷卻的反應(yīng)混合物中加入Pd/CaCO3催化劑和脫色碳，亞胺以類似于上述乙醇和甲醇系列描述的方式，氫化為外消旋舍曲林游離堿。
實(shí)施例4在乙醇中的還原胺化反應(yīng)制備外消旋舍曲林游離堿四氫萘酮(120克，1摩爾當(dāng)量)與乙醇(無(wú)水，2B，600毫升)在合適的額定壓力容器中混合，并冷卻至0℃。加入一甲胺(43克，3.4摩爾當(dāng)量)和Pd/CaCO3催化劑(相對(duì)于四氫萘酮為3％重量/重量)，在保持50℃的同時(shí)，將容器用氫氣加壓至50psig?；旌衔镌谠摋l件下保持約10小時(shí)，于是觀察到在混合物中有92％順和反外消旋舍曲林、約4.5％四氫萘酮、2％亞胺和低于1％脫氯副產(chǎn)物。然后過(guò)濾除去催化劑，真空蒸餾除去過(guò)量的一甲胺。加入扁桃酸(65.8克，0.9摩爾當(dāng)量)，按上述在乙醇中生成舍曲林扁桃酸鹽(實(shí)施例1)的方法，以相同的收率和質(zhì)量分離產(chǎn)物。
實(shí)施例5在丙醇中生成舍曲林亞胺四氫萘酮(140克，1摩爾當(dāng)量)與正丙醇(700毫升)在合適的額定壓力容器中混合，將得到的混合物冷卻至-5℃。加入一甲胺(100克，6.7摩爾當(dāng)量)。將混合物加熱至100℃并在該條件下攪拌12小時(shí)，然后冷卻至-15℃，過(guò)濾分離產(chǎn)物，產(chǎn)率約92％，純度＞95％。
實(shí)施例6在乙醇中通過(guò)外消旋舍曲林鹽酸鹽生成舍曲林亞胺四氫萘酮(63.6克，1摩爾當(dāng)量)與乙醇(無(wú)水，2B，250毫升)在裝有攪拌器和氫氣源的合適的額定壓力容器中混合。將混合物冷卻至0℃，并以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩爾當(dāng)量)。將混合物加熱至50～55℃，在該條件下攪拌近16小時(shí)，或直至通過(guò)適當(dāng)?shù)姆治霭l(fā)現(xiàn)已有＞95％原料轉(zhuǎn)化為亞胺。然后將混合物冷卻至20～22℃，加入Pd/CaCO3催化劑(相對(duì)于四氫萘酮為1～2％重量/重量)和脫色碳(相對(duì)于四氫萘酮為2～5％重量/重量)，且混合物以氫氣加壓至約50psig。內(nèi)容物加熱至25～40℃以促進(jìn)氫化速率。反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行直至氫氣吸收停止，或直至反應(yīng)混合物中含有不超過(guò)3％總的未反應(yīng)的四氫萘酮和亞胺。反應(yīng)完成后，混合物冷卻至低于25℃，過(guò)濾除去碳和催化劑。然后真空蒸餾乙醇，代以新鮮的乙醇(2B，無(wú)水)以除去過(guò)量的一甲胺。加入鹽酸(35％，21.5克，1摩爾當(dāng)量)，過(guò)濾分離外消旋舍曲林鹽酸鹽。通過(guò)從乙醇中重結(jié)晶，可以增加總純度，同時(shí)在重結(jié)晶中采用碳可額外控制產(chǎn)物的顏色。從四氫萘酮至重結(jié)晶的外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽酸鹽的一般產(chǎn)率為85％。或者，在真空下蒸餾外消旋游離堿的乙醇溶液，以除去一甲胺，乙醇基本上用四氫呋喃替代。加入鹽酸(35％，21.5克，1摩爾當(dāng)量)，如上所述在乙醇中過(guò)濾分離外消旋舍曲林鹽酸鹽。通過(guò)從甲醇中重結(jié)晶，可以增加總純度，同時(shí)在重結(jié)晶中采用碳，外消旋舍曲林鹽酸鹽的一般產(chǎn)率為約85％。
此處所引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物全文引作參考。
本發(fā)明并不限于所描述的具體實(shí)施方案的范圍，這些實(shí)施方案用于簡(jiǎn)單地闡明本發(fā)明的各個(gè)方面。功能相同的成分和方法在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種制備如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的方法， 該方法包括將如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 與一甲胺在醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，其中醇溶劑選自伯、仲和叔直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點(diǎn)在反應(yīng)條件下高于55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其中該反應(yīng)生成的式Ⅱ所示的酮亞胺產(chǎn)物經(jīng)氫化生成外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
3．一種制備如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基-]甲胺的旋光純(+)對(duì)映體或其(+)和(-)對(duì)映體的任選富(+)的混合物的方法， 該方法包括將如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的任選純(+)對(duì)映體，或其(+)和(-)對(duì)映體的任選富(+)的混合物， 與一甲胺在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，其中所述溶劑選自伯、仲和叔直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點(diǎn)在反應(yīng)條件下高于約55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
4．如權(quán)利要求3所述的方法，其中在所述反應(yīng)中生成的式Ⅱ′所示的旋光純或旋光富(+)酮亞胺產(chǎn)物氫化生成順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純(+)混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光純(+)混合物。
5．如權(quán)利要求1所述的方法，其中采用相對(duì)于四氫萘酮原料過(guò)量的一甲胺。
6．如權(quán)利要求1所述的方法，其中反應(yīng)在溫度為約50℃～約120℃，壓力為約大氣壓～約100psig下進(jìn)行。
7．如權(quán)利要求1所述的方法，其中溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯酚和苯甲醇。
8．如權(quán)利要求1所述的方法，其中溶劑為甲醇。
9．如權(quán)利要求1所述的方法，其中溶劑為異丙醇。
10．如權(quán)利要求1所述的方法，其中溶劑為正丙醇。
11．如權(quán)利要求1所述的方法，其中溶劑為乙醇。
12．如權(quán)利要求2所述的方法，其中式Ⅱ所示的酮亞胺產(chǎn)物在原位，于相同的醇溶劑中氫化，生成外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
13．如權(quán)利要求3所述的方法，其中采用相對(duì)于旋光活性的四氫萘酮原料過(guò)量的一甲胺。
14．如權(quán)利要求3所述的方法，其中反應(yīng)在溫度為約50℃～約120℃，壓力為約大氣壓～約100psig下進(jìn)行。
15．如權(quán)利要求3所述的方法，其中溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯酚和苯甲醇。
16．如權(quán)利要求3所述的方法，其中溶劑為甲醇。
17．如權(quán)利要求3所述的方法，其中溶劑為異丙醇。
18．如權(quán)利要求3所述的方法，其中溶劑為正丙醇。
19．如權(quán)利要求3所述的方法，其中溶劑為乙醇。
20．如權(quán)利要求4所述的方法，其中式Ⅱ′所示的酮亞胺產(chǎn)物在原位，于相同的醇溶劑中氫化，生成順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物。
21．一種制備外消旋順舍曲林和外消旋反舍曲林混合物的方法，該方法包括在溶劑中，如權(quán)利要求1所示的式Ⅰ化合物與一甲胺、氫氣和加氫催化劑進(jìn)行反應(yīng)，其中溶劑選自伯、仲和叔的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點(diǎn)在反應(yīng)條件下高于55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
22．一種制備順(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光純(+)混合物，或順(+)舍曲林、反(+)舍曲林、順(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物的方法，該方法包括在溶劑中，如權(quán)利要求3所示的示Ⅰ′化合物與一甲胺、氫氣和加氫催化劑進(jìn)行反應(yīng)，其中溶劑選自伯、仲和叔直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烷醇以及其它沸點(diǎn)在反應(yīng)條件下高55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氫－1(2H)－萘酮和一甲胺制備N－[4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氫－1(2H)－亞萘基－]甲胺的新的改進(jìn)方法。
文檔編號(hào)C07C251/20GK1285819SQ98813087
公開日2001年2月28日 申請(qǐng)日期1998年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月16日
發(fā)明者胡安·C·科爾伯格, 戴維·M·菲斯特勒, 杰拉爾丁·P·泰伯 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司