專利名稱：制備酮亞胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種酮亞胺的制備方法，所述酮亞胺適于作為制備具有抗抑郁藥性質(zhì)的藥物活性化合物，例如舍曲林的起始原料。
制備酮亞胺的方法描述于，例如USA-4536518或USA-4855500中。
公開在USA-4536518(第9/10欄實(shí)施例1(F))中的酮亞胺的制備方法的特征在于冷卻條件下，在非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃中，使酮與甲胺在四氯化鈦存在下反應(yīng)。該方法的缺陷在于方法中必須使用四氯化鈦，其從生態(tài)學(xué)角度來說是有害地。另外，因?yàn)榉磻?yīng)在冷卻條件下進(jìn)行，所以該方法是昂貴的。該方法的另一缺陷在于后處理。產(chǎn)品必須用額外的己烷進(jìn)行沉淀。
公開在USA-4855500(第5/6欄，權(quán)利要求1)中酮亞胺的制備方法包括冷卻條件下，在非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃中，使酮與無水甲胺在分子篩存在下反應(yīng)。
該方法的缺陷是所使用的分子篩昂貴并不得不在另外的步驟中回收利用。該方法的另一個(gè)缺陷在于必須分離出分子篩并且用額外的己烷將產(chǎn)品沉淀出來。
因此需要發(fā)現(xiàn)一種有效的制備酮亞胺的方法，該方法不存在上述缺陷。
因此本發(fā)明涉及一種制備下式(1)化合物的方法
其中，R1，R2和R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基，其中使式(2)化合物(其中R1，R2和R3如式(1)中的定義)
在作為溶劑的C1-C24胺或C1-C12腈的存在下與甲胺反應(yīng)獲得式(1)化合物，或者在磺酸催化劑和非醇溶劑的存在下與甲胺反應(yīng)獲得式(1)化合物。鹵素是例如氯、溴或碘。優(yōu)選氯。C1-C4烷氧基是支鏈或直鏈的烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基。
優(yōu)選用于本發(fā)明方法的非醇溶劑優(yōu)選自
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C6-C24烷烴，
(g)芳族溶劑，
(h)酰胺，
(i)亞砜，
(k)鹵代溶劑，和
(l)超臨界二氧化碳。
特別優(yōu)選的溶劑(a)選自脂肪單胺，特別是甲胺，氮雜環(huán)，脂族二-和三胺，未取代或取代的芳族單胺或芳族二胺。
另外優(yōu)選的溶劑(a)是下式(3)中的化合物
其中R3為氫；C1-C5烷基；羥基-C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；R4和R5各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；羥基-C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5與氮原子一起形成3-6元的雜環(huán)基。
此外優(yōu)選使用的溶劑(a)是下式(4)中的化合物
其中R6和R8各自獨(dú)立地為氫；C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，R7和R9各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R6和R7、R8和R9、或R7和R9形成3-6元的雜環(huán)基；A2為C1-C5亞烷基。
可以提到的用于本發(fā)明溶劑(a)的代表性實(shí)例是
作為脂肪單胺，如甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺、二異丙胺、三正丙胺或三異丙胺；
作為氮雜環(huán)，如乙烯亞胺、吡咯烷、哌啶或嗎啉，
作為脂族二胺，如N，N-二甲基乙二胺或1，6-己二胺；
作為芳族單胺，如N-甲基苯胺或N，N-二甲基苯胺；
作為取代的芳族單胺，如鄰、間或?qū)妆桨贰?-、3-或4-氯苯胺、2-、3-或4-硝基苯胺；
作為芳族二胺，如鄰、間或?qū)Ρ蕉贰?br> 優(yōu)選所用溶劑(b)是下式(5)中的化合物
(5) R10-C≡N，其中R10為直鏈或支鏈C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基，未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
該類溶劑中代表性的實(shí)例是芐腈或者尤其是乙腈。
作為溶劑(c)，優(yōu)選使用具有式(6)的化合物
其中R12和R13各自獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；或未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
這類溶劑的代表性的實(shí)例包括乙酸酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(d)是式(7)化合物
其中R14為氫；直鏈或支鏈的C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基；和R15為C1-C5烷基。
這類溶劑的代表性的實(shí)例包括原甲酸C1-C3烷基酯，特別是原甲酸甲酯或乙酯，或原乙酸C1-C3烷基酯，特別是原乙酸乙酯。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(e)是式(8)化合物，
(8) R16-O-R17，其中R16和R17各自獨(dú)立地為氫；直鏈或支鏈的C1-C12烷基；或C5-C7環(huán)烷基；或R16和R17與氧原子一起形成5-6元環(huán)基團(tuán)。
這種溶劑的代表性的實(shí)例包括二甲醚、二乙醚、甲基乙基醚、甲基正丙基醚、甲基異丙基醚、二異丙醚，二丁醚或叔丁基甲基醚。此外，也可以使用聚醚。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(f)為飽和的C1-C22烴，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、新己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷和二十二烷。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(g)為苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明優(yōu)選使用的溶劑(h)特別是下式(9)的脂族和芳族酰胺
其中R18和R19各自獨(dú)立地為氫；C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，和R20是C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶劑(i)的例子是式(10)化合物
(10)R21-(S＝O)-R22，其中R21和R22各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
溶劑(k)的例子符合通式(11a)ClCR23R24R25，(11b)Cl2CR26R27或(11c)Cl3CR28，其中R23、R24、R25、R26、R27和R28各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
此類溶劑的代表性的例子包括二氯乙烷、二氯丙烷、三氯乙烷、以及鹵代芳烴化合物，如氯苯或二氯苯。
當(dāng)使用超臨界CO2時(shí)，以CO2作為溶劑的反應(yīng)在T＞＝T臨界和P＞＝P臨界下進(jìn)行。反應(yīng)后，CO2被蒸發(fā)掉，亞胺以固體形式排出。
本發(fā)明中使用的溶劑可以是溶劑組(a)-(l)中的單獨(dú)化合物或兩個(gè)或多個(gè)溶劑組(a)-(l)中相同或不同組內(nèi)的單獨(dú)化合物的混合物。
此外，可以加入另一種溶解或抑制溶解的添加劑(如甲苯或環(huán)己烷)。
如果式(1)化合物的制備是在作為溶劑的C1-C24胺或C1-C12腈的存在下(有或沒有催化劑)與甲胺反應(yīng)進(jìn)行的，那么上述溶劑(a)所表明的條件和優(yōu)選適用于C1-C24胺，上述溶劑(b)所表明的條件和優(yōu)選適用于C1-C12腈。本發(fā)明優(yōu)選使用溶劑(b)。
一般情況下，優(yōu)選使用溶劑(a)或(b)，特別是溶劑(b)。
適合的磺酸催化劑是例如甲磺酸、對甲苯磺酸或樟腦-10-磺酸。
對于制備式(1)化合物的方法特別優(yōu)選使用磺酸催化劑，特別是對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦-10-磺酸。
使用的催化劑與所用甲胺的摩爾質(zhì)量比率為0.001∶1-1∶1，特別是0.01∶1-0.5∶1，如0.05∶1-0.1∶1。
而且催化劑與甲胺的摩爾質(zhì)量比率為1∶1意味著指甲胺也可以以鹽，如鹽酸甲胺的形式用于本發(fā)明的方法中。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在20-120℃，特別是30-100℃的溫度下進(jìn)行，如果在低壓(Slight pressure)下進(jìn)行反應(yīng)是合適的，則分離溫度為-20-40℃、特別是0-30℃。
對于在催化劑存在下式(1)化合物的制備來說，溫度范圍優(yōu)選為30-80℃，特別是30-70℃和優(yōu)選30-60℃。
對于在沒有催化劑存在下式(1)化合物的制備來說，溫度范圍優(yōu)選為50-120℃，特別是70-120℃和優(yōu)選80-120℃。本發(fā)明溫度的上限值優(yōu)選為110℃，特別是100℃。
舍曲酮(sertralone)在反應(yīng)混合物中的比例為例如5-70wt％，優(yōu)選30-60wt％。
特別優(yōu)選反應(yīng)在甲胺的摩爾用量過量很多下進(jìn)行。
因此特別優(yōu)選式(1)化合物的制備方法中，式(2)化合物與甲胺的摩爾比率為1∶1-1∶1000，特別是1∶1.05-1∶50，如1∶1.5-1∶15。
甲胺可以以甲胺氣體的形式使用，也可以以甲胺于一種非醇溶劑中的溶液形式使用。
特別令人感興趣的是制備方法中反應(yīng)特別在壓力下，在純的甲胺中進(jìn)行，所使用的化合物同時(shí)用作溶劑和試劑。在此種情況下，一般未使用顯著量的另一種溶劑。
還特別令人感興趣的是在式(1)化合物的制備方法中，式1的化合物在制備過程中連續(xù)地從反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶出來，并隨后濾掉。
還特別令人感興趣的是在式(1)化合物的制備方法中，濾液在制備式(1)化合物的另外的反應(yīng)中使用。在此種情況下，應(yīng)補(bǔ)充式(2)化合物和甲胺的量。優(yōu)選使用2到10個(gè)濾液回收操作。
因此，本發(fā)明方法也適合以連續(xù)法用于制備式(1)的化合物。
過程中形成的水，如果需要的話，可以使用另外的化學(xué)吸水劑吸附，例如原酸酯，如原甲酸三甲酯。
在反應(yīng)完成之后，如果需要的話，可以將獲得的式(1)化合物通過重結(jié)晶進(jìn)行提純。
優(yōu)選的是，該提純過程中使用的溶劑選自
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C6-C24烷烴，
(g)芳族溶劑，
(h)酰胺，
(i)亞砜，
(k)鹵代溶劑，
(l)超臨界二氧化碳。
(m)質(zhì)子溶劑，和
(n)C2-C24酮。所述溶劑(a)-(l)是還可以用于該反應(yīng)的溶劑。
質(zhì)子溶劑(m)優(yōu)選為醇，其特別是符合式(12)的醇
(12)X(OH)b，其中b為1，2、3或4，和如果b為1，X為C1-C8烷基，C5-C8環(huán)烷基或-CH2CH2(OCH2CH2)cR21，c為0、1或2，和R21為C1-C4烷氧基，或如果b為2，X為C2-C8亞烷基或-CH2CH2(OCH2CH2)c-，c含義同上，或如果b為3，X為C3-C8烷三基或N(CH2CH2)3，或如果b為4，X為C4-C8烷四基。
上述R1-R21的定義中
C1-C12烷基為支鏈或直鏈的烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、2-乙基丁基、正戊基、異戊基、1-甲基戊基、1，3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、異庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基己基、異辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
C5-C8環(huán)烷基為，例如，環(huán)戊基，環(huán)庚基、環(huán)辛基或優(yōu)選環(huán)己基。
C1-C4烷氧基為支鏈或直鏈的烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基。
C2-C12鏈烯基為，例如，烯丙基、甲代烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基，3-丁烯基、異丁烯基、正戊-2，4-二烯基、3-甲基丁-2-烯基，正辛-2-烯基，正十二-2-烯基，異十二烯基、正十二-2-烯基或正十八-4-烯基；
C3-C12炔基為單-或多二不飽和的C3-C12烷基或C3-C12烯基，其中三鍵，如果需要的話，可以彼此或與雙鍵分離或共軛，如1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、2-甲基-3-丁炔-2-基、1，4-戊二炔-3-基，1，3-戊二炔-5-基、1-己炔-6-基、順-3-甲基-2-戊-4-炔(pentenyn)-1-基、反-3-甲基-2-戊-4-炔-1-基、1，3-己二炔-5-基、1-辛炔-8-基、1-壬炔-9-基或1-癸炔-10-基。
C2-C8亞烷基為支鏈或直鏈的基團(tuán)，例如亞乙基、亞丙基、三亞甲基、四亞甲基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基或1，8-亞辛基。
含有3-8個(gè)碳原子的烷三基源自于，例如含有3-8個(gè)碳原子的鏈烷，其中去掉3個(gè)氫原子，可以是例如
或
優(yōu)選甘油基。
含有4-8個(gè)碳原子的烷四基源自于，例如含有4-8個(gè)碳原子的鏈烷，其中去掉4個(gè)氫原子，可以是例如
或
優(yōu)選季戊四醇基。
優(yōu)選的X(當(dāng)b＝1時(shí))是，例如C1-C6烷基，特別是C1-C4烷基，例如乙基或異丙基。
優(yōu)選的X(當(dāng)b＝2時(shí))是，例如C2-C6亞烷基，特別是C2-C4亞烷基，例如亞乙基。
特別令人感興趣的是在式(1)化合物的制備方法中，質(zhì)子溶劑是式(12)化合物，其中b為1或2，和如果b為1，X為C1-C4烷基或C5-C6環(huán)烷基，或如果b為2，X為C2-C4亞烷基。
提純步驟特別相關(guān)的醇是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、環(huán)己醇、二甘醇或三乙醇胺。
此外提純過程使用的溶劑是C2-C24酮(組分(n))，其尤其是式(13)中的化合物
其中R22和R23各自獨(dú)立地為支鏈或直鏈的C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；C2-C12鏈烯基；C3-C12炔基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基取代的苯基或苯基-C1-C3烷基；A1為直鍵；或C1-C5亞烷基；和n為0或1。
該種酮的代表性的例子包括，如，脂肪族飽和酮，如丙酮(丙酮)，丁酮(甲基乙基酮)或2-戊酮(甲基丙基酮)；脂環(huán)族飽和酮，如環(huán)戊酮、環(huán)己酮或環(huán)庚酮(軟木酮)；脂肪族不飽和的酮，如3-丁烯-2-酮、1，4-戊二烯-3-酮、3-戊炔-2-酮；芳香酮，如苯甲酮；芳族/脂族酮，如甲基苯基酮(苯乙酮)或苯基·乙基甲酮；二酮，如2，3-丁二酮，2，4-戊二酮或2，5-己二酮；或芳族二酮，如二苯基乙二酮(苯偶酰)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，提純使用與反應(yīng)相同的溶劑。
在優(yōu)選的方法中，提純是通過在回流下重結(jié)晶舍曲林(式(1)化合物)來進(jìn)行的。為此，在一種適合的溶劑中將異構(gòu)純的舍曲林引入到裝有攪拌器和回流冷凝器的適合的反應(yīng)容器中。在惰性氣體氣氛中，攪拌條件下使反應(yīng)物質(zhì)加熱到回流溫度，直到澄清溶液存在。然后將溶液冷卻到合適的分離溫度，產(chǎn)物慢慢地結(jié)晶出來。過濾懸浮液，濾餅用溶劑洗滌并干燥。亞胺的收率是80-99％，其中含有舍曲酮的量為0.1％到5.0％(HPLC)，催化劑雜質(zhì)量為≤0.01％，水含量至多達(dá)到0.3％。
在另一種方法中，舍曲林的重結(jié)晶是在壓力下進(jìn)行。為此，將粗的舍曲林和溶劑引入到裝有攪拌器的適合的加壓反應(yīng)器中。反應(yīng)器在氮?dú)鈿夥罩忻芊?。開動(dòng)攪拌器并將反應(yīng)物質(zhì)加熱至所需反應(yīng)溫度，直到得到澄清溶液。然后將溶液冷卻到合適的分離溫度，產(chǎn)品慢慢地沉淀出來。過濾懸浮液，濾餅用溶劑洗滌并干燥。
在所選溶劑中的溶液溫度為30-150℃，優(yōu)選70-120℃。
根據(jù)所用溶劑的沸點(diǎn)，提純過程可以在正常壓力、回流下進(jìn)行，或在升高的壓力，通常為0-10巴，優(yōu)選0-3巴下進(jìn)行。
冷卻梯度(gradient)為0.05-10℃/min.，優(yōu)選0.1-1℃/min.。
分離溫度為-20-40℃，優(yōu)選0-25℃。
澄清溶液中粗的舍曲林的濃度為5-40wt％，優(yōu)選15-20wt％。
為了除去有顏色的雜質(zhì)，可以在方法中加入吸附劑，如活性炭或吸附劑樹脂。將這些吸附劑加入澄清溶液中，加入量為1-10％，并趁熱過濾將其在結(jié)晶過程之前除去。
通過提純步驟，有可能既提高產(chǎn)品純度，又除去妨礙進(jìn)一步反應(yīng)的雜質(zhì)，如水或催化劑殘留物。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，權(quán)利要求1的反應(yīng)是在磺酸催化劑的存在下進(jìn)行的，而且將獲得的式(1)化合物經(jīng)過提純步驟。
本發(fā)明也涉及制備旋光純的順和/或反舍曲林或富順和反舍曲林對映異構(gòu)的混合物。該方法的特征在于下列反應(yīng)步驟(I)-(III)
(I)使純的式(2)舍曲酮反應(yīng)獲得式(1)的舍曲林，相當(dāng)于權(quán)利要求1的方法，
(II)隨后使用貴金屬催化劑或其它基于銅或鎳的催化劑順式選擇性加氫獲得富順-舍曲林的外消旋的順-和反-舍曲林的混合物，
(III)隨后以扁桃酸為基準(zhǔn)進(jìn)行拆分以選擇性地制備所需的對映異構(gòu)純的順-異構(gòu)體。
從純的舍曲酮開始，按照權(quán)利要求1中描述的方法制備舍曲林。在隨后的順-選擇性加氫中，使用貴金屬催化劑或其它基于銅或鎳的催化劑將亞胺轉(zhuǎn)化為富順-舍曲林的外消旋順-和反-舍曲林的混合物，所述銅或鎳催化劑負(fù)載于各式各樣的載體上，如碳、氧化鋁、二氧化硅、碳酸鈣、碳酸鋇、硫酸鋇等。
所需的對映異構(gòu)純的順-異構(gòu)體可以在隨后的以扁桃酸為基準(zhǔn)的拆分中結(jié)晶出來。
使用氫氧化鈉溶液將旋光純的胺釋放出來，然后在適合的溶劑中將其轉(zhuǎn)換成所需要的多晶型的形式、如鹽酸鹽。
下列實(shí)施例更進(jìn)一步地說明本發(fā)明。份數(shù)或百分?jǐn)?shù)為重量份數(shù)或百分?jǐn)?shù)。實(shí)施例1酸催化下在乙腈中制備舍曲林
將240克純的舍曲酮(＞99％)和650毫升乙腈引入到裝有攪拌器和進(jìn)氣口的適合的反應(yīng)容器中。開動(dòng)攪拌器，將懸浮液冷卻到0℃，通入55克甲胺。加入10毫升甲磺酸(催化劑)后，將反應(yīng)物質(zhì)加熱并在50℃下攪拌直到反應(yīng)停止，然后將其冷卻到0℃。過濾懸浮液，用冷乙腈洗滌并在真空中干燥。
產(chǎn)量231.4克(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的92.5％)的粗舍曲林，組成如 下
96.6％舍曲林；
2.9％舍曲酮；
0.5％水。
該產(chǎn)品另外含有痕量的甲磺酸衍生物及其鹽。實(shí)施例2酸催化下在胺中、50℃制備舍曲林
將10克純的舍曲酮(＞99％)和23克胺引入到裝有攪拌器和進(jìn)氣口的適合的反應(yīng)容器中。開動(dòng)攪拌器，將懸浮液冷卻到0℃，通入3克甲胺。加入0.65克(0.1當(dāng)量)對甲苯磺酸(催化劑)后，將反應(yīng)物質(zhì)加熱到50℃并攪拌直到反應(yīng)停止，然后將其冷卻到10℃。過濾懸浮液，用冷乙醇洗滌并在真空中干燥。
各種胺用作溶劑時(shí)獲得如下的收率
N-芐基二甲胺9.3克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的90％)
含量
96％亞胺，
3.8％舍曲酮，
0.2％水。
該產(chǎn)品另外含有痕量的對甲苯磺酸衍生物。
三乙胺8.8克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的85％)
含量
95％亞胺，
4.8％舍曲酮，
0.2％水。
該產(chǎn)品另外含有痕量的對甲苯磺酸衍生物。
二乙胺8.9克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的86％)
含量
94％亞胺，
5.9％舍曲酮，
0.1％水。
該產(chǎn)品另外含有痕量的對甲苯磺酸衍生物。
二異丙基胺7.4克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的71％)
含量
93％亞胺，
6.9％舍曲酮，
0.1％水。
該產(chǎn)品另外含有痕量的對甲苯磺酸衍生物。
乙基二異丙基胺8.5克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的82％)
含量
93％亞胺，
6.9％舍曲酮，
0.1％水。
該產(chǎn)品另外含有痕量的對甲苯磺酸衍生物。實(shí)施例3左沒有酸催化下在90℃制備舍曲林
將10克純的舍曲酮(＞99％)和23克胺引入到裝有攪拌器和進(jìn)氣口的適合的反應(yīng)容器中。開動(dòng)攪拌器，將懸浮液冷卻到0℃，通入3克甲胺。將反應(yīng)物質(zhì)加熱，在90℃攪拌直到反應(yīng)停止，然后將其冷卻到10℃。過濾懸浮液，用冷乙醇洗滌并在真空中干燥。
各種胺用作溶劑時(shí)出現(xiàn)如下的結(jié)果
N-芐基二甲胺8.5克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的81％)
含量
95％亞胺，
4.8％舍曲酮，
0.2％水。
三乙胺9.2克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的88％)
含量
96％亞胺，
3.8％舍曲酮，
0.2％水。
N-甲基哌嗪6.4克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的61％)
含量
97％亞胺，
2.8％舍曲酮，
0.2％水。實(shí)施例4在甲胺中使用催化劑在60℃制備舍曲林
將6克純的舍曲酮(＞99％)和0.5克對甲苯磺酸引入到裝有攪拌器和進(jìn)氣口的適合的加壓反應(yīng)容器(高壓釜)中。然后注入24克甲胺。開動(dòng)攪拌器。將反應(yīng)物質(zhì)加熱并保持在60℃，然后冷卻到室溫。以控制的方式釋放出甲胺在真空中干燥殘余的、固體產(chǎn)品。
產(chǎn)量6.9克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的99％)
含量
89％亞胺
1％舍曲酮；
3％水。
7％對甲苯磺酸衍生物。實(shí)施例5在甲胺在沒有催化劑下在90℃制備舍曲林
將6克純的舍曲酮(＞99％)引入到裝有攪拌器和進(jìn)氣口的適合的加壓反應(yīng)容器(高壓釜)中。然后注入24克甲胺。開動(dòng)攪拌器。將反應(yīng)物質(zhì)加熱并保持在90℃，然后冷卻到室溫。以控制的方式釋放出甲胺和殘留物，在真空中干燥固體產(chǎn)品。
結(jié)果6.4克舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的99％)
含量
96％亞胺
1％舍曲酮；
3％水。實(shí)施例6在乙腈中純化舍曲林
將200克粗的舍曲林(參見實(shí)施例1)和3.5升乙腈一開始就引入到裝有攪拌器、氮?dú)膺M(jìn)氣口和回流冷凝器的適合的反應(yīng)容器中。氮?dú)鉀_洗，開動(dòng)攪拌器，將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度，直到得到澄清溶液。將溶液慢慢地冷卻到20℃，沉淀出產(chǎn)品。過濾懸浮液，用溶劑洗滌濾餅并干燥。
產(chǎn)量178克具有以下組成的舍曲林(GC分析)
99.4％舍曲林(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的88.0％)，
0.6％舍曲酮；
沒有檢測到甲磺酸衍生物和鹽。實(shí)施例7在乙酸乙酯中純化舍曲林
將200克(0.637摩爾)粗的干燥舍曲林(純度為96.9％)懸浮于適合的反應(yīng)容器中的1000毫升乙酸乙酯和8.0克活性炭，該反應(yīng)容器配有攪拌器和回流冷凝器。將混合物在回流下攪拌1小時(shí)。加熱濾掉活性炭，將濾液冷卻到0℃。
濾掉結(jié)晶懸浮液。在真空中干燥濾餅過夜，得到174克(89％)的舍曲林。
純度99.5％；0.3％舍曲酮。沒有檢測到甲磺酸衍生物和鹽。實(shí)施例8在其它溶劑中用與前面實(shí)施例相似的方法純化舍曲林
其它的溶劑和混合物也可以用于純化粗的舍曲林(與上述相同的條件)，產(chǎn)生相似的產(chǎn)品純度和收率(參見表1)。
通過在回流下加熱進(jìn)行所述反應(yīng)。
純的乙醇或具有2％甲苯的變性乙醇也可用于粗的舍曲林的重結(jié)晶。
所使用的比例30毫升乙醇中使用2克粗的舍曲酮。
收率為86％，99.4％的純度；0.5％舍曲酮。
通過使用抑制溶解的化合物如鏈烷烴和/或低分離溫度來調(diào)節(jié)溶解性，也可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和二甲基亞砜(DMSO)，這些物質(zhì)也可以用于純的或混合物的形式用于亞胺的形成。
在所有使用的溶劑中，在結(jié)晶后沒有檢測到催化劑殘留物。實(shí)施例9在溶劑沸點(diǎn)以上重結(jié)晶舍曲林(在壓力下)
將5克粗的舍曲林(產(chǎn)品來自實(shí)施例2)和15-20毫升乙醇引入到裝有攪拌器的適合的加壓反應(yīng)容器中。將反應(yīng)器在氮?dú)鈿夥障旅芊猓_動(dòng)攪拌器。將反應(yīng)混合物加熱到約110℃，直到得到澄清溶液。將溶液冷卻到25℃，慢慢地沉淀出產(chǎn)品。過濾懸浮液，用冷的乙醇洗滌濾餅并干燥。
產(chǎn)量4.55克(91％)具有以下組成的舍曲林
99.4％舍曲林
0.6％舍曲酮。
沒有檢測到水和痕量的催化劑。
如果使用乙酸乙酯代替乙醇，獲得的產(chǎn)量為4.35克(87％)。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物(1)的方法
其中，R1，R2和R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基，其中使式(2)化合物(其中R1，R2和R3如式(1)中的定義)
在作為溶劑的C1-C24胺或C1-C12腈的存在下與甲胺反應(yīng)獲得式(1)化合物，或者在磺酸催化劑和非醇溶劑的存在下與甲胺反應(yīng)獲得式(1)化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使式(2)化合物在磺酸催化劑和非醇溶劑的存在下與甲胺反應(yīng)獲得式(1)化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中使式(2)化合物在作為溶劑的C1-C24胺或C1-C12腈的存在下與甲胺反應(yīng)獲得式(1)化合物。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中非醇溶劑選自
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C6-C24烷烴，
(g)芳族溶劑，
(h)C1-C24酰胺，
(i)亞砜，
(k)鹵代溶劑，和
(l)超臨界二氧化碳。
5.權(quán)利要求1、3和4任一的方法，其中用作溶劑的C1-C24胺是甲胺，氮雜環(huán)，或脂族或芳族未取代的或取代的仲或叔單胺、二胺或三胺。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所用的C1-C24胺是下式(3)中的化合物
其中R3為氫；C1-C5烷基；羥基-C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；R4和R5各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；C5-C7環(huán)烷基；羥基-C1-C5烷基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R4和R5與氮原子一起形成3-6元的雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求5的方法，其中使用的C1-C24胺是下式(4)中的化合物
其中R6和R8各自獨(dú)立地為氫；C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，R7和R9各自獨(dú)立地為C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基，未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基；或R6和R7、R8和R9、或R7和R9形成3-6元的雜環(huán)基；和A2為C1-C5亞烷基。
8.權(quán)利要求1、3和4任一的方法，其中用作溶劑的C1-C12腈是下式(5)中的化合物
(5)R10-C≡N，其中R10為直鏈或支鏈C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基，未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
9.權(quán)利要求4的方法，其中使用的溶劑(c)是式(6)的化合物
其中R12和R13各自獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；或未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基、鹵素或硝基取代的苯基-C1-C3烷基。
10.權(quán)利要求4的方法，其中使用的溶劑(d)是式(7)的化合物
其中R14為氫；直鏈或支鏈的C1-C5烷基；或C5-C7環(huán)烷基；和R15為C1-C5烷基。
11.權(quán)利要求4的方法，其中使用的溶劑(e)是式(8)的化合物
(8) R16-O-R17，其中R16和R17各自獨(dú)立地為氫；直鏈或支鏈的C1-C12烷基；或C5-C7環(huán)烷基；或R16和R17與氧原子一起形成5-6元環(huán)基團(tuán)。
12.權(quán)利要求4的方法，其中使用的溶劑(f)是飽和的C1-C22烴。
13.權(quán)利要求4的方法，其中溶劑(g)選自苯、甲苯、二甲苯和二甲苯的異構(gòu)體混合物。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中式(1)化合物在制備過程中連續(xù)不斷地從反應(yīng)介質(zhì)中重結(jié)晶出來，然后濾出。
15.權(quán)利要求14的方法，其中濾液用于制備式(1)化合物的另一個(gè)反應(yīng)。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的方法，其中式(2)化合物與甲胺的摩爾比率為1∶1-1∶1000。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)是在20-120℃下進(jìn)行，分離是在-20-40℃下進(jìn)行。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)是在升高的壓力下進(jìn)行。
19.權(quán)利要求1或2的方法，其中磺酸催化劑是對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦-10-磺酸。
20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的方法，其中所得的式(1)化合物是使用溶劑進(jìn)行重結(jié)晶而純化的。
21.權(quán)利要求20的方法，其中溶劑選自
(a)C1-C24胺，
(b)C1-C12腈，
(c)C2-C24羧酸酯，
(d)C3-C24原酸酯，
(e)C2-C24醚，
(f)C6-C24烷烴，
(g)芳族溶劑，
(h)酰胺，
(i)亞砜，
(k)鹵代溶劑，
(l)超臨界二氧化碳
(m)質(zhì)子溶劑，和
(n)C2-C24酮。
22.權(quán)利要求21的方法，其中質(zhì)子溶劑(m)是醇。
23.權(quán)利要求21或22的方法，其中質(zhì)子溶劑(m)選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、環(huán)己醇、二甘醇、三乙醇胺和聚乙二醇。
24.權(quán)利要求21的方法，其中溶劑選自式(13)化合物
其中R22和R23各自獨(dú)立地為支鏈或直鏈的C1-C12烷基；C5-C7環(huán)烷基；C2-C12鏈烯基；C3-C12炔基；未取代的或由一個(gè)或多個(gè)C1-C5烷基取代的苯基或苯基-C1-C3烷基；A1為直鍵；或C1-C5亞烷基；和n為0或1。
25.權(quán)利要求20-24任一項(xiàng)的方法，其中純化使用與反應(yīng)本身相同的溶劑。
26.權(quán)利要求20-25任一項(xiàng)的方法，其中純化是在回流下進(jìn)行。
27.權(quán)利要求20-25任一項(xiàng)的方法，其中純化是在升高的壓力下進(jìn)行。
28.權(quán)利要求20-27任一項(xiàng)的方法，其中純化是在溫度＜150℃下進(jìn)行。
29.權(quán)利要求20-28任一項(xiàng)的方法，其中冷卻梯度為0.05-10℃/min。
30.權(quán)利要求20-29任一項(xiàng)的方法，其中分離溫度為-20-40℃。
31.權(quán)利要求20-30任一項(xiàng)的方法，其中重結(jié)晶是在升高的壓力下進(jìn)行。
32.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)是在磺酸催化劑的存在下進(jìn)行的，而且將所得的式(1)化合物經(jīng)過提純步驟。
33.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的方法，其中該反應(yīng)所用的式(2)起始化合物具有的純度＞99％。
34.制備旋光純的順和/或反舍曲林或富順和反舍曲林對映異構(gòu)的混合物的方法，該方法包括下列反應(yīng)步驟(I)-(III)
(I)使純的式(2)舍曲酮反應(yīng)獲得式(1)的舍曲林，相當(dāng)于權(quán)利要求1的方法，
(II)隨后使用貴金屬催化劑或其它基于銅或鎳的催化劑順式選擇性加氫獲得富順-舍曲林的外消旋的順-和反-舍曲林的混合物，和
(III)隨后以扁桃酸為基準(zhǔn)進(jìn)行拆分以選擇性地制備所需的對映異構(gòu)純的順-異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(1)化合物的方法,其中,R1,R2和R3各自獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基或C1－C4烷氧基,其中使式(2)化合物(其中R1,R2和R3如式(1)中的定義)在非醇溶劑的存在下同甲胺反應(yīng)和,如果需要的話,在磺酸催化劑的存在下同甲胺反應(yīng)獲得式(2)化合物和,如果需要的話,通過重結(jié)晶進(jìn)行提純。
文檔編號C07C251/20GK1390197SQ00815760
公開日2003年1月8日 申請日期2000年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月16日
發(fā)明者M·托門, A·哈夫納, F·布倫納, H·J·基納, R·科利 申請人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司