專利名稱：新的雙烯酮亞胺衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)的雙烯酮亞胺衍生物及其制備方法，
(Ⅰ)化學(xué)名為1-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]乙基｝-2-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]-1-乙氨基｝-3-硝基-4-亞甲基硝基-2-氮雜環(huán)丁烯(以下簡稱雙烯酮亞胺化合物)本發(fā)明式(Ⅰ)的新的雙烯酮亞胺化合物迄今為止在文獻(xiàn)中尚未見過報(bào)導(dǎo)。在合成被稱為H-2受體拮抗劑的1-｛2-[(5-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯(商品名為雷尼替丁)過程中，式(Ⅰ)化合物是有價(jià)值的中間體。
本發(fā)明的目的是為合成上述阻斷H-2受體的雷尼替丁提供新的關(guān)鍵的中間體，該中間體可采用便于以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行的單獨(dú)的工藝方法來制備，另外，該中間體可經(jīng)一簡單步驟生成所需要的H-2受體拮抗劑。
在發(fā)明人的研究中已經(jīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的目的可通過下列方法達(dá)到，將式(Ⅱ)的糖醇衍生物
與式(Ⅲ)的半胱胺氫氯化物反應(yīng)之后，
再與式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯反應(yīng)，隨后除去未反應(yīng)的硝基化合物，再將混合物與溶在烷醇中的鋅鹽反應(yīng)。用這種方法即得到式(Ⅰ)的新的雙烯酮亞胺化合物。
式(Ⅰ)的新化合物可簡單地以單獨(dú)步驟轉(zhuǎn)化為雷尼替丁，產(chǎn)率幾乎為100%。
因此，本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括將式(Ⅱ)的糖醇衍生物與式(Ⅲ)的半胱胺氫氯化物反應(yīng)，然后與無機(jī)堿反應(yīng)，再與式(Ⅳ)的硝基化合物反應(yīng)，從反應(yīng)混合物中除去未反應(yīng)的式(Ⅳ)的硝基化合物后，將鋅鹽加到有堿存在的溶于C1-4烷醇介質(zhì)的剩余物中。
根據(jù)本發(fā)明方法的較好的實(shí)施方案，選氯化鋅或硫酸鋅為鋅鹽。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)食施方案，與鋅鹽的反應(yīng)可在有機(jī)堿(合適的有叔胺)存在下進(jìn)行;三乙胺是優(yōu)選的叔胺。
本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)在于可采用簡單的工藝過程制備式(Ⅰ)的有價(jià)值的新的關(guān)鍵中間體，而且該方法特別適用于工業(yè)規(guī)模。
用UV、IR和NMR光譜法測(cè)定新的式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)。
下面非限制性的實(shí)施例將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
實(shí)施例將87克(0.56摩爾)式(Ⅱ)的4-二甲氨基甲基糠醇和51.8克(0.46摩爾)式(Ⅲ)的半胱胺氫氯化物一部分一部分地加到36克濃鹽酸水溶液中，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物48小時(shí)。加入92毫升乙醇后，加熱混合物至沸點(diǎn)，然后再冷卻至室溫(25℃)，再加入132克20%氫氧化鈉水溶液至相同溫度。
將棕色油狀物萃取到270毫升甲苯中。分離后，水相用80毫升甲苯洗滌，用15克無水硫酸鈉干燥合并的甲苯溶液，然后用9克1∶1的硅藻土與活性炭的混合物澄清。
過濾以后，加入61.8克(0.374摩爾)式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)-乙烯(其一半可以再利用的形式從反應(yīng)混合物回收)，反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫，先用二份150毫升0.1N鹽酸萃取二次，再用160毫升0.1N鹽酸萃取一次。用薄層色譜法檢測(cè)經(jīng)萃取除去未反應(yīng)的硝基化合物是否完全。如果反應(yīng)不完全，另用20毫升0.1N鹽酸溶液再進(jìn)行萃取。加入0.2N氫氧化鈉水溶液使鹽酸溶液的PH值調(diào)至7.5至8后，可回收23.5克式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯。用400毫升甲醇萃取甲苯溶液。
然后，將200克氯化鋅溶于2，000毫升甲醇中，再在室溫下將上述400毫升甲醇萃取物滴加到該溶液中。加入100克三乙胺后，在40℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。
接著用25克活性炭和25克硅藻土澄清混合物30分鐘，過濾后，在10-4兆帕減壓下、在氮?dú)夥障掠?0℃蒸發(fā)所得的溶液至原體積的三分之一，然后冷卻至-15℃。濾掉固體沉淀物后，將油狀剩余物保持在100帕減壓下直到其重量在2小時(shí)后保持不變。用此方法，得到50克產(chǎn)物(計(jì)算的硝基化合物的產(chǎn)率為79.5%)，熔點(diǎn)-39℃至-35℃(超過176℃分解)。
UV(λmax)331.6nmIR1370 and 1530cm-1(NO2基)1630cm-1(＞C＝C＜)1H-NMR(δ，ppm)2.25(s，12H，二個(gè)
)2.75(t，4H，二個(gè)-S-CH2-CH2-)3.53(s，4H，二個(gè)-CH2-S-)3.60(m，4H，二個(gè)-S-CH2-CH2-N-)3.80(s，4H，二個(gè)-N-CH2-)6.20(s，4H，二個(gè)鏈烯烴)6.80(s，4H，＞C＝CH-NO2).
權(quán)利要求
1.式(I)化合物1-{2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-(呋喃基)-甲硫基]乙基}-2-{2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]-1-乙氨基}-3-硝基-4-亞甲基硝基-2-氮雜環(huán)丁烯
(I)。
2.制備式(Ⅰ)1-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]乙基｝-2-｛2-[(5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]-1-乙氨基｝-3-硝基-4-亞甲基硝基-2-氮雜環(huán)丁烯的方法
(Ⅰ)該方法包括將式(Ⅱ)的糖醇衍生物
(Ⅱ)與式(Ⅲ)的半胱胺氫氯化物反應(yīng)然后與無機(jī)堿反應(yīng)，再與式(Ⅳ)的1-硝基-2，2-二(甲硫基)乙烯反應(yīng)，
(Ⅳ)從反應(yīng)混合物中除去式(Ⅳ)的未反應(yīng)的硝基化合物，再在堿存在下將鋅鹽加到溶于C1-4烷醇介質(zhì)的剩余物中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中包括用氯化鋅或硫酸鋅作鋅鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中包括在有機(jī)堿存在下，優(yōu)選在叔胺存在下，進(jìn)行與鋅鹽的反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)的方法，其中包括用三乙胺作為叔胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化學(xué)名為1-{2-[5-N，N-二甲氨基甲基-2-(呋喃基)-甲硫基]乙基}-2-{2-[5-N，N-二甲氨基甲基-2-呋喃基)-甲硫基]-1-乙氨基}-3-硝基-4-亞甲基硝基-2-氮雜環(huán)丁烯的化合物，它是在合成稱為H-2受體拮抗劑的1-{2-[5-二甲氨基甲基-2-呋喃基)甲硫基]乙基}-氨-1-甲氨基-2-硝基乙烯(俗名為雷尼替丁)的過程中的一個(gè)關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1061599SQ9111054
公開日1992年6月3日 申請(qǐng)日期1991年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月9日
發(fā)明者A·杰曾茲基, B·羅森茲, M·C·N·科耶, L·戈多, B·斯蒂夫凱, T·本茲卡, L·赫爾曼, G·哈瓦斯, P·卡爾文, L·斯蒂芬, G·梅吉瑞 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司