一種鄰氰基二苯甲酮衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及有機合成領域，具體設及一種由氯化鈕和降冰片締催化的鄰氯基二苯 甲酬衍生物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 鄰氯基二苯甲酬衍生物是合成藥物的重要中間體，因此化學家不斷努力開發(fā)基于 二苯甲酬骨架的新型結構及其全新的合成方法。
[0003] 二苯甲酬衍生物可由芳控的化iedeShafts反應合成（(a)SartoriG.;Maggi R.Chem.Rev. 2006, 106, 1077. (b)ChevallierF.；BlinT.；NagaradjaE.；LassagneF.； RoisnelT.；HalaukoY.S.；MatulisV.E.；Ivashkevich0.A.；MonginF.Org.Biomol. 化em. 2012, 10, 4878.)，鄰氯基二苯甲酬衍生物也可由取代苯甲酸的衍生物和有機金屬試 劑反應合成（NahmS.;WeinrebS.M.Tetr址e化onLett. 1981, 22, 3815.)。具體的合成鄰氯 基二苯甲酬衍生物的化學方法已報道也較多，例如：鄰氯基二苯甲酬通過苯甲酯氯與鄰氯 基漠苯偶合反應制備得到，其反應體系包括Mg-化penauer氧化體系化Ioetzing,RalfJ.et al.Qiemistry-A!EuropeanJournal, 13(1),215-227 ;2007);有機儀體系（Knochel,Paul; Krasovskiy,Arkady.EP1582523);有機鋒體系巧ieke,ReubenD.US5964919);有機銅 體系巧ieke,ReubenD.W09219623) ;S苯基麟艦化銅巧bert,GregW. ;Rieke,Reuben D.JournalofOrganicQiemistry, 53(19), 4482-8; 1988)。
[0004] 鄰氯基二苯甲酬還可W用苯甲酯氯與鄰氯基苯基棚酸經(jīng)Suzuki-Miyaura偶合 反應制備得到，催化劑為S苯基麟氯化鈕（Urawa,化shio;0gura,Katsuyuki.Tetrahe^on Letters, 44 (2)，271-273 ; 2003)。但運些制備方法其工藝均比較復雜，成本高。 陽0化]探索簡便、高效合成鄰氯基二苯甲酬衍生物的方法具有重要的應用價值，由鈕麟 配合物和降冰片締催化的面代苯與取代苯甲酯氯、氯化亞銅和水反應一鍋法合成鄰氯基二 苯甲酬衍生物未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種由鈕麟配合物和降冰片締催化的鄰氯基二苯甲酬衍生物的制 備方法，原料易得，制備方法簡單。
[0007] 一種鄰氯基二苯甲酬衍生物的制備方法，包括：
[0008] 在有機溶劑中，用鈕麟配合物和降冰片締為催化劑在堿的作用下催化面代苯與取 代苯甲酯氯、氯化亞銅和水進行反應，反應完成后經(jīng)后處理得到所述的鄰氯基二苯甲酬衍 生物；
[0009] 所述的鄰氯基二苯甲酬衍生物的結構如式（I)所示：
[0010]
[0011] 所述的面代苯具有化學式（II)的結構：
[0012] (Ii)
[0013] 所述的取代苯甲酯氯具有化學式（III)的結構：
[0014] (111) 陽〇1引化學式（I)~（III)中，X為艦；Ri、Rz各自獨立為H，或者R1、Rz各自獨立為碳原 子數(shù)為1~3的飽和烷基、碳原子數(shù)為1~3的烷氧基、面素、硝基、氯基或醋基，且Rz不在 6位上，或者RiRz相互連接為碳原子數(shù)2~6的飽和或不飽和亞控基；取代苯甲酯氯中的Rs 為碳原子數(shù)為1~3的飽和烷基、碳原子數(shù)為1~3的烷氧基、面素、氯基或醋基。
[0016] 該制備方法用方程式表示如下：
[0017]
[0018] 所述的合成反應原理為：鈕（0)活性物種和艦苯的氧化加成，在降冰片締的作用 下活化艦鄰位碳氨鍵，堿中和生成的酸性物質(zhì)，然后苯甲酯氯和水作用形成酸酢，酸酢對 該鈕中間體進行氧化加成，進一步的還原消除及降冰片締離去，同時氯化亞銅與鈕進行金 屬交換，最后發(fā)生還原消除，生成鄰氯基二苯甲酬衍生物。
[0019] 作為優(yōu)選，所述的鈕麟配合物中鈕催化劑為氯化鈕、醋酸鈕、二苯基麟）二氯 化鈕或四苯基麟）合鈕；所述的麟配體為=苯基麟、=(2-巧喃基）麟或=(4-甲氧基 苯基）麟。
[0020] 所述的堿可選擇堿金屬鹽，例如碳酸鐘、叔下醇鐘或碳酸飽。
[0021] 作為優(yōu)選，所述的堿為碳酸飽，堿性適中，能更好中和產(chǎn)生的酸，同時產(chǎn)生水，也可 與酷氯作用生成酸酢。
[0022] 作為優(yōu)選，所述的面代苯中的Ri和Rz為碳原子數(shù)為I~3的飽和烷基、甲氧基、面 素、硝基、醋基，且R,不在6位上；所述的取代苯甲酯氯中的R3為碳原子數(shù)為1~3的飽和 烷基、碳原子數(shù)為1~3的烷氧基、面素、氯基、醋基，優(yōu)選的反應收率比較高。
[0023] 所述的鈕催化劑與所述的面代苯的摩爾比為0.05~0. 15:1 ;所述的降冰片締 與所述的面代苯的摩爾比為1~3:1 ;所述的麟配體與所述的面代苯的摩爾比為0. 15~ 0. 30:1，所述的堿與所述的面代苯的摩爾比為2~5:1，W提高產(chǎn)率。
[0024] 所述的合成的溫度為80~120。更優(yōu)選為100。所述的合成的時間為9~15h， 更優(yōu)選為10~12h，能夠充分反應，W提高收率。
[0025] 所述的有機溶劑為1,4-二氧六環(huán)、乙臘、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙燒、N，N-二甲基 甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺，更優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)，有一定的極性，可W更好的提高收 率。
[00%] 所述的有機溶劑的用量無特別嚴格的要求，能將原料充分分散溶解即可，一般 50mg的原料溶劑用量為2. 5血左右。
[0027] 作為優(yōu)選，所述的鈕催化劑為氯化鈕，所述的麟配體為=(2-巧喃基）麟，所 述的堿為碳酸飽；所述的氯化鈕、麟配體、堿和水與所述的面代苯的摩爾比為化05~ 0. 15) : (0. 15~0. 3) :3: (1~2) :1，所述的反應溫度為80-120°C，所述的反應時間為 9-15h，所述的有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)，W提高產(chǎn)率。
[0028] 本發(fā)明的產(chǎn)品的后處理包括：旋干溶劑，然后使用柱色譜進行分離。
[0029] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點：
[0030] 本發(fā)明方法W降冰片締為輔助，直接將面代苯和取代苯甲酯氯、氯化亞銅和水一 次性加入反應容器中，反應原料廉價易得，制備方法簡單，用少量金屬鈕作催化劑，可大大 降低成本。本發(fā)明方法可用于合成一系列鄰氯基二苯甲酬衍生物，合成的產(chǎn)物可應用于藥 物、香料和染料等領域，具有廣泛的用途。
【具體實施方式】
[0031] 下面結合實施例來詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于此。 陽0巧實施例1 陽03引在干燥的25血的Schlenk反應管中，加入65mg的鄰甲艦苯、139mg的對甲基苯甲 酷氯、32mg的氯化亞銅、10.8mg的水，1Img的締丙基氯化鈕二聚體（[Pd仍）（C3H5) ]2)、14mg 的S(2-巧喃基）麟燈FP)、56mg的降冰片締（norbornene)、289mg的碳酸飽和2. 5血的 1,4-二氧六環(huán)（l，4-dioxane)。在氮氣保護下，100°C攬拌12小時。反應結束后冷卻至室 溫，直接過硅膠柱（乙酸乙醋與石油酸的體積比為1:7)，得到產(chǎn)物16mg，產(chǎn)率23 %，反應過 程如下式所示：
[0035] 對本實施例制備得到的產(chǎn)物進行核磁共振分析：
[0036]IrNMR(400MHz,CDCI3) 5 2. 44 (s, 3H)，2. 64 (s, 3H)，7. 29 (d,J= 7.6Hz，2H)，7.41(dd，J= 0.8,7.6Hz，lH)，7.49(d，J= 7. 2Hz，lH)，7. 55(t，J= 7.6Hz, 1H)，7. 72(d,J=8. 0Hz，2H) ;1化NMR(100MHz，CDCl3) 5 20. 8,21.8, 111.8, 116. 1，127 .0, 129. 4, 130.6, 131.6, 132. 3, 133. 5, 142. 5, 143. 7, 144. 9, 193. 9.
[0037] 實施例2 陽03引在干燥的25血的Schlenk反應管中，加入65mg的鄰甲艦苯、139mg的對甲基苯甲 酷氯、32mg的氯化亞銅、10. 8mg的水，6. 7mg的醋酸鈕（Pd(OAc)Z)、14mg的^ (2-巧喃基） 麟、56mg的降冰片締、289mg的碳酸飽和2. 5mL的1，4-二氧六環(huán)。在氮氣保護下，100°C攬 拌12小時。反應結束后冷卻至室溫，直接過硅膠柱（乙酸乙醋與石油酸的體積比為1:7)， 得到產(chǎn)物Ilmg,產(chǎn)率15 %，反應過程如下式所示：
[0040] 對本實施例制備得到的產(chǎn)物進行核磁共振分析：
[0041]IhNMR(400MHz,CDCI3) 5 2. 44 (S, 3H)，2. 64 (S, 3H)，7. 29 (d,J= 7.6Hz，2H)，7.41(dd，J= 0.8, 7.6Hz, 1H), 7.49 (d,J= 7.2Hz, 1H), 7.55 (t,J= 7.6Hz, 1H)，7. 72(d,J=8. 0Hz，2H) ;1化NMR(100MHz，CDCl3) 5 20. 8,21.8, 111.8, 116. 1，127 .0, 129. 4, 130.6, 131. 6，132. 3, 133. 5, 142. 5, 143. 7, 144. 9, 193. 9. 陽0創(chuàng)實施例3 陽0創(chuàng)在干燥的25血的Schlenk反應管中，加入65mg的鄰甲艦苯、139mg的對甲基苯甲 酷氯、32mg的氯化亞銅、10.8mg的水，2.6mg的氯化鈕（PdClz)、7mg的S(2-巧喃基）麟、 56mg的降冰片締、289mg的碳酸飽和2. 5mL的1，4-二氧六環(huán)。在氮氣保護下，100°C攬拌12 小時。反應結束后冷卻至