一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氰基-6-甲基吡啶，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 為一種重要的醫(yī)藥中間體，多用于拉唑，他汀類(lèi)藥物的合成。專(zhuān)利EP1424336A1， TO2006/21801A1，US2004/53929A1等均采用2-甲基吡啶氮氧化物為原料，經(jīng)氮氧化后得到 2_甲基氮氧化吡啶，再用硫酸二甲酯甲基化、氰化鈉反應(yīng)得到2-氰基-6-甲基吡啶。上述 工藝氮氧化操作復(fù)雜，后處理麻煩，而且后期使用的硫酸二甲酯，氰化鈉，毒性較大，生產(chǎn)安 全性低，很難工業(yè)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供了一種2-氰基-6-甲基吡啶的制 備方法。本方法通過(guò)廉價(jià)的2-氨基-6-甲基吡啶，重氮化上溴得到2-溴-6-甲基吡啶，再 經(jīng)過(guò)低毒的氰化亞銅上氰基得到產(chǎn)品。本方法操作安全，低毒，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 為此，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，包括如下步驟：
[0008] (1)在攪拌條件下，將質(zhì)量濃度為45-48%的氫溴酸和2-氨基-6-甲基吡啶混合， 在55~65°C下保溫0. 1~Ih ;再將溶液冷卻至-5~0°C后，向溶液中滴加溴素 Br2，然后 保溫反應(yīng)0. 5~3h ;再在該溫度下向溶液中滴加質(zhì)量濃度為25~30%的亞硝酸鈉水溶液， 接著反應(yīng)1~3h，由于反應(yīng)放熱，反應(yīng)溫度會(huì)升高，無(wú)需控制反應(yīng)溫度；反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)溶 液溫度降至20°C以下，用20~30 %的氫氧化鈉將pH調(diào)至10~12,然后通過(guò)水汽蒸餾得 2-溴-6-甲基吡啶；
[0009] 其中，2-氨基-6-甲基吡啶和氫溴酸的質(zhì)量比為1:5-7 ;2_氨基-6-甲基吡啶和 Br2的摩爾比為1:2-4 ;2_氨基-6-甲基吡啶和亞硝酸鈉的摩爾比為1:2-4 ;
[0010] (2)將氰化亞銅和溴化鋰加入到質(zhì)量為2-溴-6-甲基吡啶質(zhì)量2-5倍的DMF中， 再將溶液加熱至115~125°C，加入2-溴-6-甲基吡啶后，保溫反應(yīng)10~12h ;反應(yīng)結(jié)束后 將溶液降溫至65-75Γ，加水，再通過(guò)水汽蒸餾得產(chǎn)品；
[0011] 其中，2-溴-6-甲基吡啶和氰化亞銅的摩爾比為1:1. 1-1. 5,氰化亞銅和溴化鋰的 摩爾比為1:1-1. 1。
[0012] 上述方法產(chǎn)品的收率為68~74 %。
[0013] 上述反應(yīng)過(guò)程如下所示：
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0016] 1、本發(fā)明的方法通過(guò)廉價(jià)的2-氨基-6-甲基吡啶，重氮化上溴得到2-溴-6-甲 基吡啶，再經(jīng)過(guò)低毒的氰化亞銅上氰基得到產(chǎn)品。
[0017] 2、操作安全，低毒，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下實(shí)施例中所用原料均為市購(gòu)。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] (1)攪拌條件下，向反應(yīng)罐中投入質(zhì)量濃度48%的氫溴酸600g，2-氨基-6-甲基 吡啶108g，加熱到55~57°C并保溫0. 5h，然后冷卻到-2~(TC，保持該溫度范圍滴加420g 溴素 Br2，再保溫Ih ;再在該溫度范圍滴加質(zhì)量濃度30 %的亞硝酸鈉水溶液500g，滴加完 畢，無(wú)需控制反應(yīng)溫度攪拌反應(yīng)Ih ;反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)溶液溫度降至19°C后，用質(zhì)量濃度 30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)溶液pH = 10,然后通過(guò)水汽蒸餾得2-溴-6-甲基吡啶154g，氣 相含量99. 5%，收率89. 5% ;
[0021] (2)向反應(yīng)罐中投入540g的DMF，氰化亞銅89g和溴化鋰90g，攪拌均勻使其溶 解，將溶液加熱到115~117°C，向溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶154g，再保持該溫度反應(yīng) l〇h，完全反應(yīng)后，降溫到70°C，再加水600g，通過(guò)水汽蒸餾，得目標(biāo)產(chǎn)物2-氰基-6-甲基吡 啶 72g，含量 99. 7 %，收率 68. 2 %。
[0022] 實(shí)施例2
[0023] (1)攪拌條件下，向反應(yīng)罐中投入質(zhì)量濃度48 %的氫溴酸700g，2-氨基-6-甲基 吡啶108g，加熱到63~65°C并保溫0. 5h，然后冷卻到-5~-3°C，保持該溫度范圍滴加 520g溴素 Br2，再保溫Ih ;再在該溫度范圍滴加質(zhì)量濃度27%的亞硝酸鈉水溶液520g，滴加 完畢，無(wú)需控制反應(yīng)溫度攪拌反應(yīng)Ih ;反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)溶液溫度降至15°C后，用質(zhì)量濃度 20%的氫氧化鈉水溶液調(diào)溶液pH = 12,然后通過(guò)水汽蒸餾得2-溴-6-甲基吡啶158g，氣 相含量99. 6%，收率91.2% ;
[0024] (2)向反應(yīng)罐中投入310g的DMF，氰化亞銅98g，溴化鋰96g，攪拌均勻使其溶解， 將溶液加熱到123~125°C，向溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶154g，再保持該溫度反應(yīng)12h， 完全反應(yīng)后，降溫到70°C，再加水600g，通過(guò)水汽蒸餾，得目標(biāo)產(chǎn)物2-氰基-6-甲基吡啶 74. 2g，含量 99. 6 %，收率 70. 3 %。
[0025] 實(shí)施例3
[0026] (1)攪拌條件下，向反應(yīng)罐中投入質(zhì)量濃度45 %的氫溴酸540g，2-氨基-6-甲基 吡啶108g，加熱到58~60°C并保溫0. lh，然后冷卻到-3~-1°C，保持該溫度范圍滴加320g 溴素 Br2，再保溫0. 5h ;再在該溫度范圍滴加質(zhì)量濃度25%的亞硝酸鈉水溶液550g，滴加完 畢，無(wú)需控制反應(yīng)溫度攪拌反應(yīng)2h ;反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)溶液溫度降至18°C后，用25%的氫氧 化鈉調(diào)溶液pH = 11，然后通過(guò)水汽蒸餾得2-溴-6-甲基吡啶150g，氣相含量99. 1%，收率 87. 2% ；
[0027] (2)向反應(yīng)罐中投入DMF400g，氰化亞銅79g和溴化鋰84g，攪拌均勻使其溶解， 將溶液加熱到118~120°C，向溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶137. 6g，再保持該溫度反應(yīng) Ilh，完全反應(yīng)后，降溫到65°C，再加水600g，通過(guò)水汽蒸餾，得目標(biāo)產(chǎn)物2-氰基-6-甲基吡 啶 68. 3g，含量 99. 5 %，收率 72. 4 %。
[0028] 實(shí)施例4
[0029] (1)攪拌條件下，向反應(yīng)罐中投入質(zhì)量濃度46 %的氫溴酸756g，2-氨基-6-甲基 吡啶108g，加熱到60~62°C并保溫lh，然后冷卻到-5~-3°C，保持該溫度范圍滴加640g 溴素 Br2，再保溫3h ;再在該溫度范圍滴加質(zhì)量濃度30 %的亞硝酸鈉水溶液920g，滴加完 畢，無(wú)需控制反應(yīng)溫度攪拌反應(yīng)3h ;反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)溶液溫度降至15°C后，用質(zhì)量濃度 30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)溶液pH = 11，然后通過(guò)水汽蒸餾得2-溴-6-甲基吡啶150g，氣 相含量99. 4%，收率93. 1% ;
[0030] (2)向反應(yīng)罐中投入DMF690g，氰化亞銅108g和溴化鋰104g，攪拌均勻使其溶解， 將溶液加熱到120~122°C，向溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶137. 6g，再保持該溫度反應(yīng) Ilh，完全反應(yīng)后，降溫到75°C，再加水700g，通過(guò)水汽蒸餾，得目標(biāo)產(chǎn)物2-氰基-6-甲基吡 啶 69. 9g，含量 99. 7 %，收率 74. 1 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 在攪拌條件下，將氫溴酸和2-氨基-6-甲基吡啶混合，保溫；再將溶液冷卻，向溶 液中加入溴素Br2，然后保持此低溫反應(yīng)；再在該低溫下向溶液中加入亞硝酸鈉水溶液，然 后反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)溶液降溫，用堿調(diào)pH值，然后通過(guò)水汽蒸餾得2-溴-6-甲基吡啶； (2) 將氰化亞銅和溴化鋰加入到質(zhì)量為2-溴-6-甲基吡啶質(zhì)量2-5倍的DMF中，再將 溶液加熱，加入2-溴-6-甲基吡啶后，保溫反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后將溶液降溫，加水，再通過(guò)水汽 蒸餾得產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，所述步 驟⑴中，2-氨基-6-甲基吡啶和氫溴酸的質(zhì)量比為1:5-7 ;2_氨基-6-甲基吡啶和階2的 摩爾比為1:2-4 ;2_氨基-6-甲基吡啶和亞硝酸鈉的摩爾比為1:2-4。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟（1) 中，所述氫溴酸的質(zhì)量濃度為45-48% ;所述亞硝酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度為25~30%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟（1) 中，所述保溫為在55~65 °C下保持0. 1~lh。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟（1) 中，所述的將溶液冷卻為冷卻至-5~0°C;所述低溫反應(yīng)的時(shí)間為0. 5~3h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟（1) 中，加入亞硝酸鈉水溶液后反應(yīng)的時(shí)間為1~3h;所述將反應(yīng)溶液降溫為降溫至20°C以下。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，所述步 驟⑴中，將pH調(diào)至10~12。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，所述步 驟⑵中，再將溶液加熱為加熱至115~125°C;保溫反應(yīng)時(shí)間為10~12h。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟（2) 中，將溶液降溫為降溫至65~75°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟 (2)中，2-溴-6-甲基吡啶和氰化亞銅的摩爾比為1:1. 1-1. 5 ;氰化亞銅和溴化鋰的摩爾比 為 1:1-1. 1〇
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供了一種2-氰基-6-甲基吡啶的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。本方法為，將氫溴酸和2-氨基-6-甲基吡啶混合，保溫；再將溶液冷卻，向溶液中加入溴素Br2，然后保持該低溫反應(yīng)；再在該低溫下向溶液中加入亞硝酸鈉水溶液反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)溶液降溫，用堿調(diào)pH值，然后通過(guò)水汽蒸餾得2-溴-6-甲基吡啶；將氰化亞銅和溴化鋰加入到質(zhì)量為2-溴-6-甲基吡啶質(zhì)量2-5倍的DMF中，將溶液加熱后，加入2-溴-6-甲基吡啶后保溫反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后將溶液降溫，加水，再通過(guò)水汽蒸餾得產(chǎn)品。本方法操作安全，低毒，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D213/61, C07D213/84
【公開(kāi)號(hào)】CN105384684
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510946691
【發(fā)明人】劉民, 楊銀行, 楊紹斌
【申請(qǐng)人】遼寧工程技術(shù)大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年3月9日
【申請(qǐng)日】2015年12月16日