新的叔8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其用圖
【專利說明】新的叔8-羥基喹啉-7-羧釀胺衍生物和其用途
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年12月28日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080060006. 8,發(fā)明名稱為"新 的叔8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其用途"的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供用作抗真菌劑的新的叔8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其藥學(xué)上可 接受的鹽，以及用于制備它們的方法。具體地，針對(duì)紅色毛癬菌（Tricophyton Rubrum)、 須癬毛癬菌（Tricophyton Mentagrophytes)、黑曲霉（Aspergillus Niger)和短帚霉 (Scopulariopsis Brevicaulis)測試這些化合物。這些化合物中的許多對(duì)念珠菌屬 (Candida)物種諸如白念珠菌（Candida Albicans)和光滑念珠菌（Candida Glabrata)還 是有效的。
【背景技術(shù)】
[0003] 致病性真菌可分為兩類：能夠在正常受試者內(nèi)引起疾病的真菌和只能夠在嚴(yán)重患 病的宿主內(nèi)產(chǎn)生疾病的侵襲性較弱的真菌。在過去的二十年，侵襲性機(jī)會(huì)性真菌感染的發(fā) 生率和伴隨的發(fā)病率與死亡率有明顯增加。這主要是因?yàn)楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的較大進(jìn)展增加了危重 患者諸如重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU)中帶有血管內(nèi)導(dǎo)管和導(dǎo)尿管、總的腸胃外營養(yǎng)和血液透 析或連接于供氧系統(tǒng)的那些患者的存活。
[0004] 念珠菌屬物種通常導(dǎo)致ICU中患者的醫(yī)院血流感染。英國念珠菌菌血癥的住院發(fā) 生率是每100, 〇〇〇床位天數(shù)約3例，且所有病例的40%至52%發(fā)生在I⑶(Schelenz S.，J. Antimicrob. Chemother. 2008 ;61，Suppl 1，31-34)。這一類型的霉菌病經(jīng)常伴隨著相當(dāng)大 的發(fā)病率和死亡率。歸因死亡率是約38%，但是可在5%與71%之間變化。在近年間，在 準(zhǔn)許進(jìn)入I⑶的患者中侵襲性肺部曲霉病的發(fā)生率上升。該疾病發(fā)生率從0. 3%至5. 8% 變化，且總死亡率超過 80% (Trof R. J.等，Intensive Care Med.，2007 ;33, 1694-1703) 〇 嚴(yán)重患病的患者在ICU停留期間處于發(fā)展免疫調(diào)節(jié)的擾亂的風(fēng)險(xiǎn)中，這使得他們更易遭受 真菌感染。已經(jīng)描述了風(fēng)險(xiǎn)因素諸如慢性阻塞性肺病、長期使用類固醇、晚期肝病、長期腎 替代療法、接近溺死和糖尿病。
[0005] 免疫妥協(xié)患者的數(shù)目也有顯著增加，尤其是在實(shí)體器官和骨髓移植、自身免疫綜 合征、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域。
[0006] 約40 %的骨髓移植人群發(fā)展侵襲性真菌感染0〇^113].，1丨1^&"11?.，似七1· Cancer Inst. Monogr. 2001 ;29, 31-36)。念珠菌屬和曲霉屬（Aspergillus)物種是在血液 惡性腫瘤和骨髓移植患者造成醫(yī)院淺表性和侵襲性霉菌病的最常見病原體。在這些患者 中，全身性念珠菌病帶來的死亡率非常高（50-90% )。
[0007] 有關(guān)實(shí)體器官移植，在肺移植患者中感染性并發(fā)癥更常見。除了免疫抑制治療方 案以外，增加的易感性主要是因?yàn)榻?jīng)常暴露于外部環(huán)境。平行于免疫抑制治療強(qiáng)度，侵襲性 真菌感染可能在手術(shù)操作后的前幾天發(fā)生，其頻率在前兩個(gè)月最高并在6個(gè)月后降低，但 還可在移植后數(shù)年發(fā)生（Hamacher J.等，Eur. Respir. J.，1999 ; 13, 180-186) 〇
[0008] 侵襲性真菌感染在其他類型的實(shí)體器官移植諸如腎和肝臟移植中也是頻繁的，報(bào) 道其發(fā)生率為 5 %至 50% (Dictar M. 0·等，Med Mycol.，2000 ;38Suppl. 1，251-258)。
[0009] 霉菌病是AIDS患者發(fā)病的主要原因之一，且這些感染的發(fā)生率和嚴(yán)重度隨著 疾病發(fā)展和隨之發(fā)生的T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的損傷而增加。不同霉菌病的發(fā)生率與居住 地中存在的地方性機(jī)會(huì)性真菌緊密相關(guān)。一般來說，影響AIDS患者的最常見霉菌病是 組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和南美芽生菌?。⊿arosi G.A. ,Davies S.F. ,West J. Med.，1996 ; 164, 335-340)。
[0010] 念珠菌的粘膜感染也是極其常見的。在正?；颊咧?，所有這些霉菌病通常是自身 限制性的，但在免疫抑制患者中變得高度侵襲性，導(dǎo)致漸進(jìn)性和普遍的傳播。
[0011] 而且，生物體對(duì)現(xiàn)有療法的耐藥性導(dǎo)致的霉菌病增加在近年變得明顯。這一現(xiàn) 象對(duì)于由白念珠菌導(dǎo)致的真菌感染和氟康唑與其他唑類尤其明顯（Bastert J.等，Int. J. Antimicrob. Agents, 2001 ; 17, 81-91)。
[0012] 由于其活性范圍有限和其使用帶來的嚴(yán)重副作用，現(xiàn)在可獲得的抗真菌藥物不是 完全令人?兩意的。
[0013] 例如，多烯藥物兩性霉素 B是對(duì)至少曲霉屬、接合菌（Zygomycete)和其他霉菌有 效的，且由于其毒性，用于治療侵襲性霉菌病的批準(zhǔn)劑量是每天3_5mg/kg。在患有侵襲性曲 霉病的尚度免疫安協(xié)患者中，以每天3mg/kg施用脂質(zhì)體包封的兩性霉素 B在50%的患者中 得到了有利的響應(yīng)和提供72%的12周存活率（Cornely O.A.等，Clin. Infect. Dis.，2007 ; 44, 1289-1297)。該藥物在14-16%的患者引起腎毒性和低鉀血。當(dāng)以每天10mg/kg施用 時(shí)，兩性霉素 B不提供任何另外的益處并導(dǎo)致更高比例的腎毒性（31% )。
[0014] 在二十世紀(jì)70年代的后半期引入的唑類是麥角固醇合成的阻斷劑。屬于這一 家族的藥物的使用被它們窄的活性范圍限制。例如，伏立康唑?qū)τ谥委熐忠u性曲霉病比 兩性霉素 B更有效，但對(duì)接合菌無活性（Johnson L.B., Kauffman C.A., Clin. Infect. Dis.，2003, 36, 630-637)。唑類的采用也被引起許多副作用而限制。唑類與哺乳動(dòng)物p450 酶相互作用，導(dǎo)致干擾其他藥物的代謝，另外，一些唑類諸如酮康唑能夠阻斷心臟鉀通道 KvL 5,導(dǎo)致Q-T延長和'尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速'（〇11!1^11^1?.，1?〇7]\11^，8仰￥11厶.]\1，了· Pharmacol. Exp. Ther.，1998 ;286, 727-735)。
[0015] 烯丙胺類諸如特比萘芬結(jié)合于角鯊烯環(huán)氧酶并抑制它，導(dǎo)致麥角固醇合成的阻 斷。這些藥物對(duì)皮膚癬菌（Dermatophytes)非常強(qiáng)效，但其對(duì)念珠菌屬物種的活性非常 差。在一些病例中，烯丙胺類治療伴有嚴(yán)重的皮膚副反應(yīng)。最近的多國病例-對(duì)照研究 (euroSCAR) (Sidoroff A.等，Br. J. Dermatol.，2007 ; 15, 989-996)揭不，特比萘芬全身性 治療強(qiáng)烈地伴有急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（AGEP)的發(fā)展。這一疾病的特征是迅速出現(xiàn)許 多無菌性非毛囊性膿皰，通常伴隨白細(xì)胞增多和發(fā)熱。AGEP通常歸因于以特定藥物治療患 者，并表現(xiàn)為與改變的T細(xì)胞活性相關(guān)。特比萘芬治療還可能引起皮肌炎，這是一種嚴(yán)重 的自身免疫性結(jié)締組織疾病，特征為紅斑、肌無力和間質(zhì)性肺纖維化（Magro C.M.等，J. Cutan. Pathol.，2008 ;35, 74-81)。另外，如同多種抗真菌藥物，特比萘芬可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝 臟損傷（Perveze Z.等，Liver Transpl.，2007 ; 13, 162-164) 〇
[0016] 灰黃霉素是在二十世紀(jì)60年代引入的一種苯并呋喃，用于治療皮膚癬菌感 染。該化合物通過干擾微管產(chǎn)生來引起其抑制真菌活性?；尹S霉素在治療甲癬方面展示 有限的活性，并經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用諸如惡心、腹瀉、頭痛、意識(shí)障礙和疲乏（Korting H. C.等，Antimicrob. Agents Chemother.，1993 ;37, 2064-2068)，可導(dǎo)致治療停止。
[0017] 兩種N-羥基吡啶酮即環(huán)吡酮胺和羥甲辛吡酮，表現(xiàn)為主要通過螯合多價(jià)陽離子 來作用，導(dǎo)致金屬依賴性酶的抑制。采用它們來針對(duì)不同的真菌感染，但其使用限于局部治 療。
[0018] 棘球白素（卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈）是半合成的脂-肽類，是最近引入 的抗霉菌藥。它們通過非競爭性地抑制維持細(xì)胞壁必需的酶β-(1-3)-?葡聚糖合酶來 作用，主要用于靜脈內(nèi)治療侵襲性念珠菌病和曲霉病。它們對(duì)酵母是殺真菌的但對(duì)絲狀 真菌僅是抑制真菌的；另外，它們對(duì)雙相真菌諸如芽生菌屬（Blastomyces)和組織胞漿菌 屬（Histoplasma)相當(dāng)無效。棘球白素通常是良好耐受的，但動(dòng)物生殖研究顯示對(duì)胎兒 的副作用。為此，F(xiàn)DA將棘球白素列為懷孕風(fēng)險(xiǎn)C類(http://www. fda. gov/medwatch/ SAFETY/2004/mar ΡΙ/Cancidas PI. pdf ：http://www.fda.R〇v/medwatch/safety/2007/ Aur PI/Mycamine PI. pdf)〇
[0019] EP1375486公開具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常廣的類別的化合物。這一 廣的通用類別包括在7-位被多種取代基取代的8-羥基-喹啉衍生物，所述取代基例如取 代的羧酰胺基團(tuán)。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相 似。
[0020] EP1541558公開具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常廣的類別的化合物。事實(shí) 上，這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物通常在吡啶環(huán)上帶有取代基并優(yōu)選地是3-(4-氟芐 基）-8-羥基喹啉。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相 似。
[0021] W098/11073(US6310211)公開具有HIV整合酶抑制活性的通用類別的抗病毒化合 物。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。
[0022] W002/30426公開具有HIV整合酶抑制活性的通用類別的化合物。事實(shí)上，這一參 考文獻(xiàn)中公開的大多數(shù)具體化合物帶有萘啶基殘基。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與 本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。
[0023] W002/30930公開具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常廣的類別的化合物。這一 參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。
[0024] US0326330和US0326328公開包含兩種殺真菌劑的組合的殺真菌組合物，其中之 一是喹啉或噌啉化合物。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都 不相似。
[0025] W096/32015公開由喹啉衍生物和細(xì)胞色素 III復(fù)合物抑制劑制成的協(xié)同殺真菌 組合物。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。
[0026] US6194413公開報(bào)告為可用于治療病毒、真菌或細(xì)菌感染的吡啶甲?；?(picolinoyl)衍生物。
[0027] EP1669348公開以非常寬的式定義的抗真菌劑，包括某些仲酰胺。
[0028] 從以上描述明顯的是，在近幾年對(duì)有效抗真菌藥物的臨床需求已經(jīng)顯著增加。遺 憾地是，由于其窄的作用范圍、藥代動(dòng)力學(xué)特性和嚴(yán)重副作用，目前可獲得的藥物諸如以上 引用的參考文獻(xiàn)中公開的那些藥物不令人滿意。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029] 本發(fā)明具體地提供被賦予強(qiáng)效抗真菌活性的通式（I)的化合物
[0031 ] 其中1^是：
[0032] a)-H、
[0033] b)_F、
[0034] c)_Cl、
[0035] d)_Br、
[0036] e)-N02、
[0037] f)-CF3、
[0038] g)-C1-C6烷基、
[0039] h)_ (X)-NR4R5、
[0040] i)-CN、
[0041] j)-(Y) -R6,
[0042] k) - (CH2) n_芳基，任選地被取代、或
[0043] I) - (CH2) n-雜環(huán)，任選地被取代；
[0044] 其中X是：
[0045] a)-(CH2)n-'
[0046] b)_ (SO2) _、
[0047] c)-(C = 〇)-、或
[0048] d) - (N-C = 0)-；
[0049] 其中Y是：
[0050] a)-0_、
[0051] b)-S_、
[0052] c)-(SO2) _、
[0053] d)_ (SO3) _、
[0054] e)-(C = 0)-、
[0055] f)_ (CO2) _、
[0056] g)-(CH2O) _、或
[0057] h) - (NHSO2)-;
[0058] 其中私和R 3彼此獨(dú)立地選自：
[0059] a)-C1-C6烷基，條件是R 2和R 3不都是甲基、
[0060] b) - (CH2) n-芳基，任選地被取代、
[0061] c) - (CH2) n_環(huán)烷基，任選地被取代、
[0062] d) - (CH2) n-雜環(huán)，任選地被取代、