三重再攝取抑制劑及其應(yīng)用方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2009年12月15日，申請?zhí)枮?00980156733. 1，發(fā)明名稱為"三 重再攝取抑制劑及其應(yīng)用方法"的申請的分案申請。
[0002] 本申請要求享有2008年12月16日提出的美國臨時申請?zhí)?1/138, 062的優(yōu)先權(quán)， 其全部內(nèi)容并入本發(fā)明作為參考。 1、
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供用作三重再攝取抑制劑的化合物，包含所述化合物的組合物，和應(yīng)用 它們的方法。 2、
【背景技術(shù)】
[0004] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)機體對神經(jīng)系統(tǒng)障礙例如疼痛和抑郁的反應(yīng)中涉及單胺神經(jīng)遞質(zhì)。去甲 腎上腺素（NE)和5-羥色胺（5-HT)是產(chǎn)生于大腦并擴散到整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺神經(jīng) 遞質(zhì)。據(jù)報道5-HT和NE涉及調(diào)節(jié)疼痛從脊髓到大腦的傳輸，并且控制機體的情緒和對應(yīng) 激的反應(yīng)。
[0005] 抑郁是指一種異常情緒或者構(gòu)成精神障礙的癥狀集合。抑郁的癥狀包括情緒和感 情異常（抑郁情緒，對活動的興趣和愉快感減少）、身體功能異常（體重和胃口變化，精神運 動性紊亂，睡眠障礙，疲勞和精力喪失）、以及認知過程異常（無價值感和罪惡感，精力集中 困難，優(yōu)柔寡斷，有死或者自殺傾向，和可能產(chǎn)生妄想/幻覺）。這些癥狀在強度、時間長短 和頻率方面各不相同，并且允許將抑郁歸為不同的類別。重度抑郁發(fā)作的其他癥狀包括哭 訴、自卑、絕望、易怒、沉思、自尊減弱、性欲減退、虛無主義、脫離社會、記憶障礙、感情淡漠、 和悲觀。
[0006] 據(jù)報道電刺激某些大腦區(qū)域釋放5-HT和NE，5-HT和NE被認為在動物和人中產(chǎn)生 鎮(zhèn)痛作用。相反，據(jù)報道在大鼠中5-羥色胺耗盡導(dǎo)致對疼痛的增強反應(yīng)。在調(diào)節(jié)痛覺方面 似乎在NE和5-HT之間存在協(xié)同作用。大鼠研究表明，給予外源性5-HT產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用可 以被脊髓中NE的耗盡所阻斷。
[0007] 普通抗抑郁藥通過阻斷生物胺的主要生理失活方式來增加其突觸利用度，包括生 物胺的運輸或者再攝取進入神經(jīng)末梢。實例包括抑制NE和5-HT再攝取的雙重作用劑（例 如文拉法辛和米那普侖（milnacipram))、選擇性5-輕色胺再攝取抑制劑（SSRI)(例如氟西 汀和舍曲林）和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（例如瑞波西?。?。所有這些藥劑的主要缺點 是治療作用滯后于它們的施用一一患者必須服藥達3周以上才能獲得具有臨床意義的癥狀 減輕。而且，非常多的患者對現(xiàn)有的治療根本沒有反應(yīng)。例如，目前據(jù)估計多達百分之三十 (30%)的抑郁癥臨床診斷病例耐受目前所有形式的藥物治療。因此，迫切需要對各種神經(jīng) 系統(tǒng)障礙的有效治療方法。 3、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供式（I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：
[0010] 其中X，Y，Z，m和η在本發(fā)明其它地方進行定義。該化合物用作"三重再攝取抑制 劑"。
[0011] 本發(fā)明還提供包含本發(fā)明提供的化合物的組合物和劑型。本發(fā)明提供的組合物和 劑型可以包含一種或多種其他活性成分。
[0012] 本發(fā)明還提供使用本發(fā)明提供的化合物和組合物治療、預(yù)防和/或控制各種神經(jīng) 系統(tǒng)障礙的方法?？杀恢委?、預(yù)防和/或控制的神經(jīng)系統(tǒng)障礙包括但不限于抑郁癥（例如 重度抑郁癥，雙相障礙），纖維肌痛，疼痛（例如神經(jīng)痛），睡眠呼吸暫停，注意力缺陷障礙 (ADD)，注意缺陷多動癥（ADHD)，不寧腿綜合癥，精神分裂癥，焦慮，強迫癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障 礙，季節(jié)性情感障礙（SAD)，月經(jīng)前煩躁不安，神經(jīng)退行性疾病（例如帕金森氏病，阿爾茨海 默氏?。┮约霸诒景l(fā)明其它地方所述任何其他神經(jīng)系統(tǒng)障礙。另外，本發(fā)明也提供治療、預(yù) 防和/或控制肥胖癥或者治療藥物濫用、依賴性或成癮的方法，包括但不限于尼古丁和可 卡因濫用、依賴性或者成癮。
[0013] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供抑制單胺轉(zhuǎn)運蛋白配體與單胺轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合的 方法，所述單胺轉(zhuǎn)運蛋白為例如5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運 蛋白。該方法包括使單胺轉(zhuǎn)運蛋白與本發(fā)明的一種化合物接觸。在一個示例性實施方式中， 單胺轉(zhuǎn)運蛋白配體是單胺，例如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素。
[0014] 本發(fā)明還提供一種抑制至少一種單胺轉(zhuǎn)運蛋白的活性的方法，所述單胺轉(zhuǎn)運蛋白 為例如5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白。該方法包括使單胺 轉(zhuǎn)運蛋白與本發(fā)明提供的一種化合物接觸。
[0015] 本發(fā)明還提供一種抑制細胞再攝取至少一種單胺的方法，所述單胺為例如5-羥 色胺、多巴胺和去甲腎上腺素。該方法包括使所述細胞與一種本發(fā)明的化合物接觸。在一 個示例性實施方式中，所述細胞是腦細胞，例如神經(jīng)細胞或者膠質(zhì)細胞。 4、
【附圖說明】
[0016] 圖1表示以10mg/kg劑量口服給藥后測試化合物在大腦中的水平。
[0017] 圖2表示以10mg/kg劑量口服給藥后測試化合物的大腦和血清中水平的比率。
[0018] 圖3表示（3aR，6aS)-3a_(3, 4-二氯苯基）八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯（"測試化合物"） 對退縮反射的作用（V :載體；3 :3mg/kg測試化合物；10 :10mg/kg測試化合物；30 :30mg/kg 測試化合物；和G :加巴噴?。?00mg/kg))。 5、
【具體實施方式】
[0019] 5. 1 宙義
[0020] 除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"烷基"是指直鏈或者支鏈的飽和一價烴基，其 中烷基可以任選地被一個或多個取代基取代。術(shù)語"烷基"也包括直鏈和支鏈烷基，除非另 作說明。在某些實施方式中，烷基是具有1到20(C 12Q)、1到15沁15)、1到12沁12)、1到 10 (C1 1(：)、或者1到6 (C1 6)個碳原子的直鏈飽和的一價烴基，或者具有3到20 (C3 2。)、3到 15 (C3 15)、3到12 (C3 12)、3到10 (C3 1Q)、或者3到6 (C3 6)個碳原子的支鏈的飽和一價烴基。 本發(fā)明使用的直鏈C1 6和支鏈C 3 6烷基也被稱為"低級烷基"。烷基的實施方式包括但不限 于甲基、乙基、丙基（包括所有同分異構(gòu)形式）、正丙基、異丙基、丁基（包括所有同分異構(gòu)形 式）、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基（包括所有同分異構(gòu)形式）、和己基（包括所有同分異構(gòu) 形式）。例如，C 1 6烷基指具有1到6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或者具有3到6個碳原 子的支鏈飽和一價烴基。
[0021] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"烯基"是指包含一個或多個碳碳雙鍵（在一個 實施方式中1至5個）的直鏈或者支鏈一價烴基。烯基可以任選地被一個或多個取代基 取代。術(shù)語"烯基"也包括"順式（cis) "和"反式（trans)"結(jié)構(gòu)的基團，或者本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員所理解的"E"和"Z"式結(jié)構(gòu)。除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"烯基"包括直鏈 和支鏈烯基。例如，C 2 6烯基是指2到6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基或者3到6個碳 原子的支鏈不飽和一價烴基。在某些實施方式中，烯基是2到20 (C2 2。)、2到15 (C2 15)、2到 12 (C2 12)、2到10 (C2 1(])、或者2到6 (C2 6)個碳原子的直鏈一價烴基，或者3到20 (C3 2。)、3到 15 (C3 15)、3到12 (C3 12)、3到10 (C3 1(])、或者3到6 (C3 6)個碳原子的支鏈一價烴基。烯基的 實施方式包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、以及4-甲基丁烯 基。
[0022] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"炔基"是指包含一個或多個碳碳三鍵（在一個 實施方式中1到5個）的直鏈或者支鏈一價烴基。炔基可以任選地被一個或多個取代基 取代。除非另作說明，術(shù)語"炔基"也包括直鏈和支鏈炔基。在某些實施方式中，炔基是2 到 20 (C2 2。)、2 到 15 (C2 15)、2 到 12 (C2 12)、2 到 10 (C2 1(])、或者 2 到 6 (C2 6)個碳原子的直鏈 一價烴基，或者 3 到 20 (C3 2。)、3 到 15 (C3 15)、3 到 12 (C3 12)、3 到 10 (C3 10)、或者 3 到 6 (C3 6) 個碳原子的支鏈的一價烴基。炔基的實施方式包括但不限于乙炔基（-C = CH)和炔丙基 (-CH2C = CH)。例如，C2 6炔基指2到6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基或者3到6個碳原 子的支鏈不飽和一價烴基。
[0023] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)狀飽和橋和/或非橋的一價烴 基，其可以任選地被一個或多個本發(fā)明所述取代基取代。在某些實施方式中，環(huán)烷基具有從 3 到 20 (C3 2。）、從 3 到 15 (C3 15)、從 3 到 12 (C3 12)、從 3 到 10 (C3 1Q)、或者從 3 到 7 (C3 7)個碳 原子。環(huán)烷烴基的實施方式包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫萘 基和金剛烷基。
[0024] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"雜烷基"、"雜烯基"和"雜炔基"分別是指一個 或多個碳原子被雜原子替換的烷基、鏈烯基和炔基。
[0025] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"雜原子"是指除了碳或者氫以外的其他任何原 子。在某些實施方式中，術(shù)語"雜原子"是指N、0、S、Si或P。在其他實施方式中，術(shù)語"雜 原子"是指N、0或者S。
[0026] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"芳基"是指單環(huán)芳基和/或包含至少一個芳 香烴環(huán)的多環(huán)單價芳基。在某些實施方式中，芳基具有從6到20 (C6 2。)、從6到15 (C6 15)、 或者從6到10(C61。）個環(huán)原子。芳基的實施方式包括但不限于苯基、萘基、芴基、奧基 (azulenyl)、蒽基、菲基、花基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基。芳基也指其中一個環(huán)是芳香族的和其他 環(huán)可以是飽和的，部分不飽和的或者芳香族的二環(huán)或者三環(huán)的碳環(huán)，例如二氫萘基、茚基、 二氫茚基或者四氫萘基（萘滿基（tetralinyl))。在某些實施方式中，芳基也可以任選地被 一個或多個取代基取代。
[0027] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"芳基烷基"或者"芳烷基"是指用芳基取代的 單價烷基。在某些實施方式中，烷基和芳基可任選地被一個或多個取代基取代。
[0028] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無 毒的酸制備而成的鹽，包括無機酸和有機酸。合適的無毒酸包括無機和有機酸，但不限于， 例如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙烯基磺酸、甲酸、延 胡索酸、呋喃甲酸、葡糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸（glucorenic)、半乳糖醛酸、環(huán)氧丙酸、氫溴 酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、帕莫酸 (pamoic)、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水楊酸、硬脂酸、琥?自酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、p-甲基 苯磺酸等。在某些實施方式中，該鹽由鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成。在一個實施方式中， 該鹽由鹽酸鹽形成。
[0029] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"溶劑化物"是指本發(fā)明提供的化合物或其鹽還 包括與化學(xué)計量或者非化學(xué)計量量的溶劑以非共價的分子間力結(jié)合。當(dāng)該溶劑是水時該溶 劑化物是水合物。
[0030] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"立體異構(gòu)體"包括所有對映異構(gòu)/立體異構(gòu)純 的和對映異構(gòu)/立體異構(gòu)富集的本發(fā)明化合物。
[0031] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"立體異構(gòu)純"表示包含一種化合物的一個立體 異構(gòu)體并且基本上不含該化合物的其他立體異構(gòu)體的成分。例如，一種具有一個手性中心 的化合物的立體異構(gòu)純的成分將基本上不含該化合物相反的對映體。一種具有兩個手性中 心的化合物的立體異構(gòu)純的成分將基本上不含該化合物的其他非對映體。一種典型的立 體異構(gòu)純化合物包含超過大約80%重量百分比的該化合物的一個立體異構(gòu)體和少于大約 20 %重量百分比的該化合物的其他立體異構(gòu)體，超過大約90 %重量百分比的該化合物的一 個立體異構(gòu)體和少于大約10%重量百分比的該化合物的其他立體異構(gòu)體，超過大約95% 重量百分比的該化合物的一個立體異構(gòu)體和少于大約5%重量百分比的該化合物的其他立 體異構(gòu)體，或者超過大約97%重量百分比的該化合物的一個立體異構(gòu)體和少于大約3%重 量百分比的該化合物的其他立體異構(gòu)體。
[0032] 除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"立體異構(gòu)富集"表示包含超過大約55%重量百 分比一種化合物的一個立體異構(gòu)體的成分，超過大約60 %重量百分比的一種化合物的一個 立體異構(gòu)體，超過大約70%重量百分比，或者超過大約80%重量百分比的一種化合物的一 個立體異構(gòu)體。
[0033] 除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"對映體純"表示具有一個手性中心的化合物的 立體異構(gòu)純的成分。與此類似，術(shù)語"對映體富集"表示具有一個手性中心的化合物的立體 異構(gòu)富集的成分。
[0034] 除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"治療"（"treat"、"treating"和"treatment"） 是指根除或者改善疾病或者障礙，或者與疾病或障礙相關(guān)的一種或多種癥狀。在某些實施 方式中，該術(shù)語是指由于向患有該疾病或者障礙的個體施用一種或多種預(yù)防或者治療藥 劑，將該疾病或者障礙的擴散和惡化減到最小。在某些實施方式中，該術(shù)語是指在特定疾病 的癥狀出現(xiàn)之后施用本發(fā)明提供的化合物，有或沒有其他附加的活性劑。
[0035] 除非另有說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"預(yù)防"（"preVent"、"preventing"和 "prevention"）是指防止疾病或者障礙，或者與疾病或障礙相關(guān)的一種或多種癥狀的出現(xiàn)、 復(fù)發(fā)或者擴散。在某些實施方式中，該術(shù)語是指在癥狀出現(xiàn)之前，尤其是對本發(fā)明所述疾病 或者障礙具有患病風(fēng)險的患者用本發(fā)明提供的化合物治療或者給藥，有或沒有其他附加的 活性化合物。該術(shù)語包括抑制或者減少特定疾病的癥狀。在某些實施方式中具有疾病家族 史的患者特別作為預(yù)防治療方案的候選人。另外，有復(fù)發(fā)癥狀史的患者也是預(yù)防的潛在候 選人。在這一點上，術(shù)語"預(yù)防"可以與術(shù)語"預(yù)防性治療"互換使用。
[0036] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"控制"（"manage"、"managing"和 "management"）是指預(yù)防或者減緩疾病或者障礙，或者其一種或多種癥狀的進展，擴散或者 惡化。通常，個體從預(yù)防和/或治療劑獲得的有益效果不會導(dǎo)致治愈該疾病或者障礙。在 這點上，術(shù)語"控制"包括治療已經(jīng)患有特定疾病的患者，目的是預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)或者將疾 病的復(fù)發(fā)減到最小。
[0037] 除非另作說明，本發(fā)明使用的化合物的"治療有效量"是指在治療或控制疾病或者 障礙過程中足以提供治療益處，或者延遲或使與疾病或者障礙相關(guān)的一種或多種癥狀減到 最小的量。治療有效量的化合物表示單獨或者與其他治療相結(jié)合，在治療或者控制疾病或 障礙的過程中提供治療益處的治療劑的數(shù)量。術(shù)語"治療有效量"可包括提高總的治療、降 低或者避免疾病或者障礙的癥狀或者病因的效果，或者提高另一種治療劑的療效的數(shù)量。
[0038] 除非另作說明，本發(fā)明使用的化合物的"預(yù)防有效量"是足以預(yù)防疾病或者障礙， 或者防止它復(fù)發(fā)的數(shù)量。預(yù)防有效量的化合物表示在預(yù)防疾病過程中提供預(yù)防益處的治療 劑的數(shù)量，單獨或者與其他藥劑相結(jié)合。術(shù)語"預(yù)防有效量"可包括提高總的預(yù)防效果或者 增強另一種預(yù)防劑的預(yù)防效力的量。
[0039] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"個體"在此定義為包括動物例如哺乳動物，包 括但不限于靈長類（例如人）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在具體的實施方 式中，個體是人。
[0040] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"單胺轉(zhuǎn)運蛋白配體"是指任何結(jié)合單胺轉(zhuǎn)運蛋 白的化合物。配體包括內(nèi)源性單胺（其是給定單胺轉(zhuǎn)運蛋白的天然配體）以及藥物分子和 其他化合物，例如已知結(jié)合特定單胺轉(zhuǎn)運蛋白的合成分子。在一個實施方式中，該配體包括 放射性同位素例如氚或者其他標(biāo)記（例如熒光）。為給定的單胺轉(zhuǎn)運蛋白選擇一個合適的 配體在所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。例如，多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的已知配體包括多巴 胺和WIN35428, 5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的已知配體包括5-羥色胺和西酞普蘭，以及去甲腎上腺 素轉(zhuǎn)運蛋白的配體包括去甲腎上腺素和尼索西汀。
[0041] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"神經(jīng)系統(tǒng)障礙"是指哺乳動物的中樞或外周神 經(jīng)系統(tǒng)的任何狀況。術(shù)語"神經(jīng)系統(tǒng)障礙"包括但不限于神經(jīng)退行性疾?。ɡ纾柎暮?默氏病，帕金森氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化），神經(jīng)精神疾病（例如精神分裂癥和焦慮，例如 普通的焦慮癥），以及情感障礙（例如抑郁癥和注意力缺陷障礙）。神經(jīng)系統(tǒng)障礙的實例包 括但不限于MLS (小腦共濟失調(diào)），亨廷頓氏病、唐氏綜合癥、血管性癡呆、癲癇持續(xù)狀態(tài)、外 傷（例如脊髓損傷和頭部創(chuàng)傷）、病毒感染引起的退行性神經(jīng)（例如AIDS、腦?。d癇、良 性健忘、封閉式頭部創(chuàng)傷、睡眠障礙、抑郁癥（例如雙相障礙）、癡呆、運動障礙、精神病、酒 精中毒、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等等。"神經(jīng)系統(tǒng)障礙"還包括與該障礙相關(guān)的任何狀況。例如，一 種治療神經(jīng)退行性障礙的方法包括治療與神經(jīng)退行性障礙相關(guān)的記憶喪失和/或認知喪 失的方法。一種示例性的方法也包括治療或者預(yù)防神經(jīng)退行性障礙的神經(jīng)元功能特性的喪 失。"神經(jīng)系統(tǒng)障礙"還包括至少部分涉及單胺（例如去甲腎上腺素）信號途徑（例如心血 管?。┑娜魏渭膊』蛘郀顩r。
[0042] 除非另作說明，本發(fā)明使用的術(shù)語"情感障礙"包括抑郁癥，注意力缺陷障礙，高反 應(yīng)性注意力缺陷障礙，雙極