血糖值上升抑制劑在制造經(jīng)口攝取用食品中的應(yīng)用
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年11月8日、申請(qǐng)?zhí)枮?01180053961. 3、發(fā)明名稱為《血 糖值上升抑制劑》的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種具有抑制血糖值上升的作用的經(jīng)口攝取用組合物、特別是具有抑 制餐后的血糖值上升的作用的組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 以糖尿病、高血糖癥及肥胖癥等疾病的治療或預(yù)防為目的，對(duì)抑制血糖值上升的 方法進(jìn)行有許多研宄。
[0004] 以作為高度不飽和脂肪酸的二十碳五烯酸乙酯（EPA-E)作為活性成分的制劑（例 如epadel (注冊(cè)商標(biāo)）等）作為用于治療或預(yù)防閉塞性動(dòng)脈硬化癥及高脂血癥的藥品使 用。EPA-E為了由腸道吸收且轉(zhuǎn)移至血中，需要膽汁酸分泌、來自食物的成分作為載體，因 此，餐后立即（餐后30分鐘以內(nèi)）給藥以用法、用量的形式?jīng)Q定。另外，關(guān)于對(duì)EPA-E制劑 的糖代謝造成的影響也已經(jīng)進(jìn)行了研宄，在餐后立即給藥相同制劑的情況下，有造成不利 于糖代謝的影響的報(bào)告和至少?zèng)]有不良影響的報(bào)告，關(guān)于相同制劑的影響進(jìn)行有不同的報(bào) 告（非專利文獻(xiàn)1及2)。
[0005] 胰高血糖素樣肽I (GLP-I)已知作為參與經(jīng)由胰島素分泌的調(diào)節(jié)的糖代謝的活性 化的肽激素。W02005/083070A1 (專利文獻(xiàn)1)報(bào)告有作為G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體的GPR120分布 于人腸內(nèi)的GLP-I分泌細(xì)胞的表面，與GLP-I的分泌促進(jìn)有關(guān)。進(jìn)而，在相同文獻(xiàn)中記載有 二十二碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)等游離脂肪酸作為GPR120的配體起作用。另 外，在使用了小鼠的實(shí)驗(yàn)中，報(bào)告有通過以二十二碳六烯酸（DHA)、二十碳五烯酸（EPA)作 為游離脂肪酸向大腸內(nèi)直接給藥，可促進(jìn)GLP-I的分泌（非專利文獻(xiàn)3)。進(jìn)而，報(bào)告有將含 有紫蘇油作為成分的制劑向禁食18小時(shí)以上的小鼠進(jìn)行經(jīng)口給藥，結(jié)果確認(rèn)到GLP-I的濃 度上升（非專利文獻(xiàn)4)。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)
[0008] 專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開第2005/083070A1號(hào)
[0009] 非專利文獻(xiàn)
[0010] 非專利文獻(xiàn)1:二田哲博等、"工彳3寸'y夕工y酸（EPA)製剤?彳'7y y非 依存性糖尿病患者t〔朽糖代謝t〔及比玄影響（二十碳五烯酸（EPA)制劑對(duì)胰島素非依 賴性糖尿病患者中的糖代謝造成的影響）"、醫(yī)學(xué)Φ歩辦（醫(yī)學(xué)的進(jìn)展）、1994年、169卷、8 號(hào)、889-890 頁
[0011] 非專利文獻(xiàn)2:新城孝道等、"糖尿病C及玄工八尹一;L/?影響（印adel對(duì)糖尿 病造成的影響）"、臨床t研宄（臨床和研宄）、1993年、71卷、10號(hào)、2716-2718頁
[0012] 非專利文獻(xiàn) 3:Morishita 等、Usefulness of colon targeted DNA and EPA as novel diabetes medications that promote intrinsic GLP-lsecretion、Journal of Controlled Release、2008 年、132 卷、99-104 頁
[0013] 非專利文獻(xiàn) 4:Adachi 等、Administration of Perilla Oil Coated with Calshell Increases Glucagon-Like Peptide SecretioruBiol. Pharm. Bull.、2008 年、31 卷、5 號(hào)、1021-1023 頁

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 發(fā)明要解決的課題
[0015] 作為與GLP-I分泌促進(jìn)有關(guān)的受體（GPR120)的配體，已知有游離脂肪酸，但EPA 及DHA為游離脂肪酸的形態(tài)時(shí)對(duì)于氧化極不穩(wěn)定，因此，含有EPA及DHA作為游離脂肪酸的 制劑需要采用用于提高保存穩(wěn)定性的對(duì)策。另一方面，尚未知通過經(jīng)口給藥EPA或DHA的 酯來抑制血糖值的方法。
[0016] 本發(fā)明的課題在于，提供一種安全性高且具有保存穩(wěn)定性等優(yōu)選的特性的血糖值 上升抑制劑、特別是用于抑制餐后高血糖的方法。
[0017] 用于解決課題的手段
[0018] 為了解決上述課題而進(jìn)行了潛心研宄，結(jié)果本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)通過在特定的條件下 給藥EPA酯或DHA酯，可得到血糖值上升抑制效果，完成了本發(fā)明。
[0019] 即，根據(jù)本發(fā)明的一方面，可提供以下的（1)~（4)的血糖值上升抑制劑。
[0020] (1) 一種血糖值上升抑制劑，其含有二十碳五烯酸（EPA)酯或二十二碳六烯酸 (DHA)酯作為有效成分，在兩餐之間進(jìn)行給藥。
[0021] (2)根據(jù)上述（1)所述的血糖值上升抑制劑，其中，在餐后2小時(shí)~餐前1小時(shí)前 的兩餐之間進(jìn)行給藥。
[0022] (3)根據(jù)上述⑴或⑵所述的血糖值上升抑制劑，其中，EPA酯或DHA酯為以EPA 或DHA作為構(gòu)成脂肪酸的甘油三酯、或者EPA或DHA的CV5烷基酯。
[0023] (4)根據(jù)上述⑴~⑶中任一項(xiàng)所述的血糖值上升抑制劑，其中，以總脂肪酸中 的EPA及DHA的合計(jì)含量為20重量％以上的精制魚油作為有效成分。
[0024] 進(jìn)而，根據(jù)本發(fā)明的其它方面，可提供以下的（5)~（8)的血糖值上升抑制方法。
[0025] (5) -種血糖值上升抑制方法，其包括在兩餐之間給藥EPA酯或DHA酯。
[0026] (6)根據(jù)上述（5)所述的血糖值上升抑制方法，其中，在餐后2小時(shí)~餐前1小時(shí) 前的兩餐之間給藥EPA酯或DHA酯。
[0027] (7)根據(jù)上述（5)或（6)所述的血糖值上升抑制方法，其中，EPA酯或DHA酯為以 EPA或DHA作為構(gòu)成脂肪酸的甘油三醋、或者EPA或DHA的Cp5烷基酯。
[0028] (8)根據(jù)上述（5)~（7)中任一項(xiàng)所述的血糖值上升抑制方法，其中，以總脂肪酸 中的EPA及DHA的合計(jì)含量為20重量％以上的精制魚油作為有效成分。
[0029] 發(fā)明效果
[0030] 本發(fā)明的血糖值上升抑制劑具有優(yōu)異的血糖值上升抑制作用，特別是對(duì)于抑制餐 后血糖值上升顯示效果。另外，由于EPA及DHA具有閉塞性動(dòng)脈硬化癥及抗脂血癥的治療、 預(yù)防效果，因此，本發(fā)明的血糖值上升抑制劑可以為了治療、預(yù)防高血壓癥、高血糖癥、肥胖 癥等生活習(xí)慣病而使用。
【附圖說明】
[0031] 圖1是表示受試者7名的血糖值平均的變化的圖表。縱軸表示血糖值（mg/dL)、橫 軸表不OGTT后的時(shí)間（分鐘）；
[0032] 圖2是表示圖1的圖表的AUC的圖表；
[0033] 圖3是表示受試者的血糖值的變化的圖表?？v軸表示血糖值（mg/dL)、橫軸表示 OGTT后的時(shí)間（分鐘）；
[0034] 圖4是表不受試者的血糖值的變化的圖表?？v軸表不血糖值（mg/dL)、橫軸表不 OGTT后的時(shí)間（分鐘）。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 本發(fā)明的血糖值上升抑制劑為含有EPA酯或DHA酯作為有效成分的經(jīng)口攝取用組 合物。在本發(fā)明的一方式中，血糖值上升抑制劑含有EPA酯及DHA酯的混合物作為有效成 分。本發(fā)明中所使用的EPA酯及DHA酯制藥只要能夠用作經(jīng)口攝取用就沒有特別限定。作 為EPA酯或DHA酯，可以使用通過公知的方法從天然油中提取的酯、粗精制而成的酯、或?qū)?它們進(jìn)一步高度地精制而成的酯，可以使用例如以EPA或DHA作為構(gòu)成脂肪酸的單酸甘油 酯、甘油二酯或甘油三酯等。例如可以將沙丁魚油、金槍魚油、秋刀魚油、鲅魚油、竹莢魚油、 明太魚油等魚油通過脫氧、脫色、脫臭、脫膠、脫蠟等公知的精制方法進(jìn)行處理并根據(jù)需要 進(jìn)行溶劑分級(jí)法、尿素加成法、分子蒸餾法等，由此制備將EPA和DHA的酯濃縮而成的混合 物。
[0036] 作為本發(fā)明的成分，還可以使用含有EPA酯或DHA酯的可通過購(gòu)入獲得 的精制魚油、例如 < > 夕 口 7 力、（Incromega)F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、 TG2779、TG2928、TG3525 及E5015(夕 口一夕M > 夕一于シ 3 于少匕。一工- (Croda International PLC, Yorkshire, England))、及 EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、 EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 及 K80EE( 7?？?7 只只 < 才 7 7 Y (Pronova Biopharma, Lysaker, Norway))等。
[0037] 作為本發(fā)明的EPA酯或DHA酯，可以使用由微生物等生產(chǎn)的EPA或DHA的衍生物。
[0038] 在本發(fā)明的一方式中，可使用以EPA或DHA作為構(gòu)成脂肪酸的甘油三酯。另外，例 如在將以EPA或DHA作為構(gòu)成脂肪酸的甘油三酯設(shè)為有效成分的情況下，可以將含有EPA 和/或DHA的精制魚油用作本制劑的成分。作為精制魚油，例如可以將沙丁魚油、金槍魚油、 秋刀魚油、鲅魚油、竹莢魚油、明太魚油等魚油精制而使用。作為精制方法，可以使用該技術(shù) 領(lǐng)域中公知的方法、例如W095/24459或W02007/119811等中記載的方法。
[0039] 作為本發(fā)明的血糖值上升抑制劑，也可以使用含有以EPA或DHA作為構(gòu)成脂肪 酸的甘油三酯的市售的制劑。作為市售的制劑的例子，可以舉出：持田制藥" EPA&DHA "、 森下仁丹"DHA/EPA"、日本水產(chǎn)"Imark"、日本水產(chǎn)"海的元?dú)釫PA"、"海的元?dú)釪HA"、 Suntory "EPA&DHA+Sesamin E"、味之素 KK "DHA&EPA"、Raffinee "Epagold"、Fancl "EPA"、 DHC "EPA"等。EPA酯或DHA酯的純度沒有特別限定，甘油三酯等作為構(gòu)成脂肪酸及游離脂 肪酸而包含于精制魚油的總脂肪酸中的DHA及EPA的合計(jì)的含量例如為20重量％以上，優(yōu) 選為30重量％以上，更優(yōu)選為40重量％以上。
[0040] 在本發(fā)明的一方式中，可使用EPA或DHA的CV5烷基酯。作為EPA或DHA的CpJI 基酯，可優(yōu)選使用EPA乙基酯或DHA乙基酯。EPA或DHA的Cp5烷基酯可通過公知的方法來 制造。例如，作為EPA乙基酯，可使用用作閉塞性動(dòng)脈硬化癥（ASO)及抗脂血癥治療藥的高 純度EPA乙基酯。
[0041] 作為本發(fā)明的血糖值上升抑制劑，也可以使用含有EPA酯或DHA酯的市售的制 劑。作為含有EPA酯的醫(yī)藥制劑的例子，可以舉出：含有高純度EPA乙基酯（96. 5重量％ 以上）的軟膠囊劑（商品名印a