一種二苯基取代吲哚化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種二苯基取代吲哚類化 合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在醫(yī)藥領(lǐng)域，吲哚類化合物是一種極為重要的雜環(huán)化合物，其因具有多樣的生物 活性而在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，在諸多的上市藥物中都含有吲哚結(jié)構(gòu)。
[0003] 正是因?yàn)檫胚犷惢衔锏娜绱酥匾淖饔?，研發(fā)吲哚類化合物的高效合成方法對(duì) 藥物研究人員而言是一項(xiàng)十分必要的課題。
[0004] 到目前為止，眾多的高校和研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)研發(fā)出了有關(guān)吲哚類化合物的多種合成 方法，例如：
[0005] Robert J.Phipps 等（"Cu (II)-Catalyzed Direct and Site-Selective Arylation of Indoles Under Mild Conditions"，J. Am. Chem.Soc·，2008, 130, 8172 -8174)報(bào)道了一種Cu(II)催化的區(qū)域選擇性C-H功能化反應(yīng)，其可制備C3或C2取代的吲 哚類化合物，且反應(yīng)條件溫和，其反應(yīng)式如下：
[0007] Sachin G. Modha 等（"Atom-Economical Transformation of Diaryliodonium Salts:Tandem C-H and N-H Arylation of Indoles'，，J. Am. Chem. Soc.，2015, 137, 1416-1419)報(bào)道了一種采用二芳基碘鑰鹽進(jìn)行吲哚取代反應(yīng)的方法，其反 應(yīng)式如下：
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種合成吲哚類化合物的方法，然而，這些現(xiàn)有的方 法存在著反應(yīng)收率低等諸多缺陷，影響了在醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用。
[0010] 針對(duì)這些困難和問題，本發(fā)明人在閱讀大量文獻(xiàn)資料和基礎(chǔ)上總結(jié)與嘗試，并通 過實(shí)驗(yàn)手段輔助論證可行性，進(jìn)而提出了一種可用做醫(yī)藥中間體的二苯基取代吲哚類化合 物的合成方法。該種方法采用新穎的綜合反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)原料的高效轉(zhuǎn)化與產(chǎn)物的 高收率獲得，具備規(guī)?；a(chǎn)的潛力，能夠在一定程度上滿足醫(yī)藥合成領(lǐng)域的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷和尋求吲哚類化合物的新型合成方法， 本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的下式（III)所 示二苯基取代吲哚類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于雙組分催化劑、 膦配體和酸性化合物存在下，下式（I)化合物與下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述 式（III)化合物，
[0014] 其中，R1-R2各自獨(dú)立地為H、C「C6烷基或C「(^烷氧基；
[0015] X為鹵素；
[0016] M為堿金屬元素。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿金屬元素選自堿金屬，例如可為Li、Na或K 等。
[0021 ] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述《:@，s和" Θ "分別指代正電荷和負(fù)電荷。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙組分催化劑為有機(jī)鈀化合物與三氟乙酸銅 (Cu(TFA)2)的混合物，其中有機(jī)鈀化合物與三氟乙酸銅（Cu(TFA)2)的摩爾比為1:1-2,例如 可為 5 或 1:2。
[0023] 其中，所述有機(jī)鈀化合物為Pd(0Ac)2(乙酸鈀）、Pd2(dba) 3(三（二亞芐基丙酮） 二鈀）、PdCl2(cod) (1,5-環(huán)辛二稀氯化鈀）或（A-taPhos)2PdCl2(二叔丁基-(4-二甲氨基 苯基）膦二氯化鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為（A_taPhos) 2PdCl2。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述膦配體為下式的LI或L2，
[0025]
[0026] 最優(yōu)選為L1。其中i-Pr為異丙基。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酸性化合物為乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺 酸、對(duì)硝基苯磺酸或?qū)妆交撬嶂械娜我庖环N，最優(yōu)選為甲烷磺酸。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為體積比為1:2的1，4-二氧六環(huán)與 DMSO (二甲基亞砜）的混合物。
[0029] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與雙組分催化劑的摩爾比為 1:0.08-0. 15,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述雙組分催化劑的有機(jī)鈀化合物 和三氟乙酸銅（Cu(TFA)2)的摩爾用量之和的比為1:0. 08-0. 15,例如可為1:0. 08、1:0. 1、 1:0. 12、1:0· 14 或 1:0.15〇
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與膦配體的摩爾比為 1:0. 05-0. 1，例如可為 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與酸性化合物的摩爾比為 1:0. 2-0. 3,例如可為 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)，例如可為8小時(shí)、10小時(shí)或 12小時(shí)。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行后處理，該后處理具體如下：反應(yīng) 結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)PH至中性，然后用去離子水充分振蕩洗 滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，濃縮物過硅膠柱色譜分離，以體積 比1:2的丙酮-氯仿混合物進(jìn)行沖洗，從而得到所述式（III)化合物。
[0037] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種二苯基取代吲哚類化合物的合成方法，該方法通過 合適的底物選擇，以及采用獨(dú)特的催化劑、配體、酸性化合物和有機(jī)溶劑的綜合反應(yīng)體系， 從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化 生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0039] 實(shí)施例1
[0041] 向適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:2的1，4-二氧六環(huán)與DMSO (二甲基亞砜）的混 合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、8mmol雙組分催化劑 (為 4mmol (A-taPhos) 2PdCl2與 4mmol Cu (TFA) 2的混合物）、5mmol 勝配體 LI 和 20mmol 酸 性化合物甲烷磺酸；然后攪拌升溫至60°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。
[0042] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH至中性，然后用去離子 水充分振蕩洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，濃縮物過硅膠柱色 譜分離，以體積比1:2的丙酮-氯仿混合物進(jìn)行沖洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為 97. 3%〇
[0043] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : δ 8. 06-8. 02 (m, 1H), 7. 77 (dd, J = 8.0,1.4Hz, 2H), 7. 67-7. 63 (m, 1H), 7. 60-7. 51 (m, 5H), 7. 48 (t, J = 7. 7Hz, 2H), 7. 42 (tt, J = 6· 6, I. 9Hz, 1H)，7· 38-7. 29 (m, 3H)。
[0044] 實(shí)施例2
[0046] 向適量有機(jī)溶劑（為體積比為1:2的1，4-二氧六環(huán)與DMSO(二甲基亞砜）的混合 物）中，加入IOOmmol上式⑴化合物、250mmol上式（II)化合物、12. 5mmol雙組分催化劑 (為 5mmol (A_taPhos)2PdCl2與 7. 5mmol Cu (TFA) 2的混合物）、7mmol 勝配體 LI 和 25mmol 酸性化合物甲烷磺酸；然后攪拌升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。
[0047] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，并調(diào)節(jié)pH至中性，然后用去離子 水充分振蕩洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，濃縮物過硅膠柱色 譜分離，以體積比1:2的丙酮-氯仿混合物進(jìn)行沖洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為 97. 6%〇
[0048] 實(shí)施例3
[0049] 反應(yīng)式同實(shí)施例1，具體反應(yīng)過程如下：<