一種利用芳香胺、二酮合成喹啉衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于哇嘟衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種利用芳香胺、二酬合成哇 嘟衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人類社會的進(jìn)步，科技的日新月異，人們對生活和生命質(zhì)量的期望越來越高， 人們對醫(yī)療保健意識越來越強(qiáng)，運(yùn)也推動(dòng)了醫(yī)藥工業(yè)的飛速發(fā)展，從而開發(fā)出更多更有效 的新藥物，其中通過化學(xué)方法合成新的藥物是研究開發(fā)新藥物的重要途徑。
[0003] 哇嘟衍生物是一類十分重要的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。該類化合物具有良好的抗 菌、抗腫瘤和抗結(jié)核病等生物活性，是新藥物開發(fā)研究的熱點(diǎn)之一。哇嘟的合成方法很多， 例如，釘催化鄰氨基節(jié)醇和酬反應(yīng)制備哇嘟的合成法；鄰氨基苯甲醒和酬反應(yīng)制備哇嘟的 方法。但是運(yùn)些方法也存在很多缺點(diǎn)：反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)溫度高，有的需要高溫高壓，分 離困難，反應(yīng)的底物限制性較強(qiáng)。另外，利用金屬催化過程中，催化劑的活性有限，運(yùn)些缺點(diǎn) 造成制備過程的操作難度增加，危害操作人員健康，環(huán)境污染嚴(yán)重。然而，現(xiàn)有合成哇嘟衍 生物的方法普遍存在：需要活潑的反應(yīng)底物、反應(yīng)效率低、反應(yīng)時(shí)間較長、副產(chǎn)物多難處理 及反應(yīng)的形式過于單一（導(dǎo)致所合成的產(chǎn)物有很大的局限性）等缺點(diǎn)。鑒于此，研發(fā)新的 哇嘟衍生物的制備方法顯得尤為重要。中國專利CN104151235A公開了一種哇嘟衍生物制 備方法，是利用=氣甲橫酸銀催化取代基的苯胺和締酬或締醒衍生物合成哇嘟衍生物，該 專利操作簡單，能夠適用于大量的官能團(tuán)，而且產(chǎn)率高，產(chǎn)物單一，便于分離和提純、安全廉 價(jià)、污染小。但是該專利仍然存在一些缺點(diǎn)：如反應(yīng)底物締酬或締醒需要合成及提純，反應(yīng) 步驟相對復(fù)雜，而且反應(yīng)底物胺的立體效應(yīng)比較明顯，芳香胺鄰位上取代有位阻的官能團(tuán) 時(shí)，反應(yīng)效果不好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種底物來源廣泛，產(chǎn) 物純度高，便于分離和提純的利用芳香胺、二酬合成哇嘟衍生物的方法。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是： 一種利用芳香胺、二酬合成哇嘟衍生物的方法，在S氣甲橫酸銀(AgOTf)和S氣甲橫酸 (冊Tf)的存在下，由式I所示的芳香胺化合物和式II所示的二酬化合物反應(yīng)合成式III所示 的哇嘟衍生物， 式I:
其中， Ri選自氨、面素、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的面代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的面代燒 氧基中的一種，取代基位于鄰位、間位或?qū)ξ?，或，式I所示的芳香胺化合物為糞胺； 尺2選自氨、C的烷基、C 的烷氧基、芳基中的一種； 尺3選自芳基； 當(dāng)R2和R3同為芳基時(shí)，R3的電子云密度比R2大； 面素為氣、氯、漠或艦的取代基。
[0006] 合成方法的反應(yīng)通式如下：
[0007] 優(yōu)選的，Ri選自氨、面素、甲基、面代甲基、甲氧基中的一種，取代基位于鄰位、間位 或?qū)ξ?；R2選自甲基或苯基；R3選自苯基。
[0008] 優(yōu)選的，所述式I所示的芳香胺化合物為苯胺、鄰甲基苯胺、間甲基苯胺、鄰氣苯 胺、間氣苯胺、間氯甲基苯胺、間=氣甲基苯胺、對氣苯胺或?qū)籽趸桨贰?br>[0009] 優(yōu)選的，所述式II所示的二酬化合物為1-苯基-1,3-下二酬或二苯甲酯甲燒。
[0010] 優(yōu)選的，所述式III所示的哇嘟衍生物為2-甲基-4-苯基哇嘟、2,8-二甲基-4-苯 基哇嘟、2, 7-二甲基-4-苯基哇嘟、2-甲基-6-甲氧基-4-苯基哇嘟、2-甲基-8-氣-4-苯基 哇嘟、2-甲基-8-氯-4-苯基哇嘟、2-甲基-7-氣-4-苯基哇嘟、2-甲基-7-氯-4-苯基哇 口林、2-甲基-7-二氣甲基-4-苯基哇P林、2-甲基-4-苯基苯并比]哇嘟、2-甲基-6-氣-4-苯 基哇嘟或6-甲氧基-2, 4-二苯基哇嘟。
[0011] 優(yōu)選的，利用芳香胺、二酬合成哇嘟衍生物的方法，具體步驟如下：在反應(yīng)容器中 按摩爾比1 :1依次加入式I所示的芳香胺化合物和式II所示的二酬化合物，接著加入溶劑 2~6mL/mmol芳香胺，加入催化劑S氣甲橫酸銀和S氣甲橫酸，催化劑的加入量分別為芳香 胺摩爾量的0.8~2%和1.8~3%，115~125°C油浴中反應(yīng)18~24小時(shí)，冷卻至室溫，萃取，減壓 濃縮，產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化，得到哇嘟衍生物產(chǎn)品。
[0012] 優(yōu)選的，所述溶劑為甲苯、二氧六環(huán)或四氨巧喃。
[0013] 優(yōu)選的，所述溶劑為甲苯。
[0014] 優(yōu)選的，所述柱層析純化的條件為，洗脫劑為石油酸和乙酸乙醋的混合物，石油酸 和乙酸乙醋的體積比為10:1。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明利用芳香胺、二酬合成哇嘟衍生 物，反應(yīng)底物來源廣泛，獲取途徑多樣，不受實(shí)驗(yàn)條件限制；反應(yīng)條件較溫和，無需高溫高壓 處理，實(shí)驗(yàn)所用設(shè)備均為常規(guī)實(shí)驗(yàn)設(shè)備，成本較低；反應(yīng)產(chǎn)物易于分離純化，操作步驟簡單， 純度高。本發(fā)明的合成方法可W省略官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)合成步驟，成本低，目標(biāo)產(chǎn)物哇 嘟衍生物廣泛適用于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的配體、藥物中間體和光電材料方面。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步清楚闡述本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā) 明的保護(hù)內(nèi)容不僅僅局限于下面的實(shí)施例。在下文的描述中，給出了大量具體的細(xì)節(jié)W便 提供對本發(fā)明更為徹底的理解。然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明可W 無需一個(gè)或多個(gè)運(yùn)些細(xì)節(jié)而得W實(shí)施。在其他的例子中，為了避免與本發(fā)明發(fā)生混淆，對于 本領(lǐng)域公知的一些技術(shù)特征未進(jìn)行描述。
[0017] 下述實(shí)施例中，AgOTf表示S氣甲橫酸銀，為其英文縮寫；冊Tf表示S氣甲橫酸， 為其英文縮寫。
[001引 實(shí)施例1 2-甲基-4-苯基哇嘟的合成方法如下：在反應(yīng)容器中加入苯胺0. 5mmol(46. 5mg)， 1-苯基-1，3-下二酬0. 5mmol(81mg)，催化劑AgOTfO. 005mmol(1.29mg)和冊Tf0. 01 mmol(1.5mg)，甲苯2血。在120°C油浴中反應(yīng)24小時(shí)，冷卻至室溫，加水澤滅反應(yīng)，用乙 酸乙醋洗涂=次，分液，合并有機(jī)層，活性炭脫色，過濾，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng) 過柱層析純化，洗脫劑為石油酸：乙酸乙醋=10:1(v/v)，得到白色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率82%，純度 為 99. 80/0。1HNMR(400MHz，CDCy《卵m:8. 75(d，方7.細(xì)Z，1H) ,7.88-8. 23(m，細(xì)），7. 61 (m， 抓），3. 04 (s，3H);"CNMR(400MHz，CDCI3)《卵m:157. 9,154. 2,135. 1,133. 5,130. 1,130. 0， 129. 9，129. 8，129. 1，127. 1，124. 7，122. 3，121.6,20. 4;HRMS(EI)Calcd.forCieHnNiDT]， 219. 1048.化11]1(1 :m/z219. 1042. 實(shí)施例2 2,8-二甲基-4-苯基哇嘟的合成方法如下：在反應(yīng)容器中加入鄰甲基苯胺 0. 5mm〇U53. 5mg)，1-苯基-1,3-下二酬 0. 5mmol(81mg)，催化劑AgOTfO. 005mmol(1. 29mg) 和冊Tf0.01mmol(1.5mg)，甲苯2血。在120°C油浴中反應(yīng)24小時(shí)，冷卻至室溫，加水 澤滅反應(yīng)，用乙酸乙醋洗涂=次，分液，合并有機(jī)層，活性炭脫色，過濾，無水硫酸鋼干燥，減 壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，洗脫劑為石油酸：乙酸乙醋=10:1(v/v)，得到白色固體產(chǎn) 品，產(chǎn)率 78%，純度為 99. 7%。1HNMR(400MHz，CDCI3)《卵m:8. 23(d，方8. 0Hz，2H) ,7. 79(d， /=8. 4Hz，IH)，7. 69(s，IH)，7. 36-7. 54(m，5H)，2. 89(s，3H)，2. 69(s，3H) ;"C醒R(400MHz， CDCI3)《郵m:155. 1，147. 1，144.8, 140. 0, 138. 2, 129. 5, 129. 2, 128.8, 127. 5, 127. 2， 125. 7，121. 5，119. 1，19. 4,18. 4;HRMS巧I)Calcd.forC口H^N: [iT]，233. 1204.化und:m/ z233. 1206. 實(shí)施例3 2,7-二甲基-4-苯基哇嘟的合成方法如下：在反應(yīng)容器中加入間甲基苯胺 0. 5mmol巧3. 5mg)，1-苯基-1，3-下二酬 0. 5mmol(81mg)，催化劑AgOTfO.OOSmmol(1. 29mg) 和冊Tf0.01mmol(1.5mg)，甲苯2血。在120°C油浴中反應(yīng)24小時(shí)，冷卻至室溫，加水 澤滅反應(yīng)，用乙酸乙醋洗涂=次，分液，合并有機(jī)層，活性炭脫色，過濾，無水硫酸鋼干燥，減 壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，洗脫劑為石油酸：乙酸乙醋=10:1(v/v)，得到白色固體產(chǎn) 品，產(chǎn)率 84%，純度為 99. 9%。1HNMR(400MHz，CDCI3)《卵m:8. 53(d，方7.6Hz，1H) ,8. 06(m， 3H)，7. 69 (s，IH)，7. 59-7.68(m，4H)，2. 99 (s，3H)，2. 65 (s，3H);化NMR(400MHz，CDCI3)《卵m: 157. 5,153. 5,147. 3,138. 4,133. 3, 132. 0,130. 03,129. 96, 128. 9,125. 3,124. 4,121. 1， 120.6, 22. 2, 20. 2;HRMS巧I)Calcd.forC口HisN:DT]，233. 1204.Found:m/