專利名稱：α-取代的苯甲胺衍生物的制作方法
在美國專利4，246，429號(hào)中介紹了一些可以用來作為制備植物藥用化合物中間體的苯乙酰胺和硫代酰胺。出乎意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些類似的中間體能有效地抑制人類免疫缺陷性病毒(HIV)的復(fù)制，從而可以用來治療被HIV、特別是被HIV-1感染的個(gè)體。
本發(fā)明涉及化學(xué)式如下的化合物、它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式
式中R1是三氟甲基、甲基羰基或C3-6環(huán)烷基;或是一個(gè)-C(＝X)-NR16R17基團(tuán)，其中的X是O或S，R16和R17各自獨(dú)立地是氫或C1-4烷基;或是一個(gè)-A1K-R18基團(tuán)，其中的A1K是C1-4鏈烷二基，R18是氫或羥基;
R2和R3各自獨(dú)立地為鹵素或甲基;
R4是氫、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基;
R8代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、硝基、氨基羰基;或是一個(gè)C1-6烷基-(C＝Z)-基團(tuán)，其中的Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2;
R7代表氫，在這種情形下R5和R6一起形成下列的二價(jià)基團(tuán)-(CH2)m-(其中m為3或4)、-(C＝O)-O-CH2-、-(C＝O)-O-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)3-、-(C＝O)-CH2-O-、-(C＝O)-CH2-NH-、-(C＝O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O(CH2)3-、-N＝CH-CH＝CH-、-(N→O)＝CH-CH＝CH-或-(C＝O)-NH-CH＝N-，其中一個(gè)或兩個(gè)氫原子可以任選地被C1-4烷基取代;或者R6和R7一起構(gòu)成式-(CH2)m-的二價(jià)基團(tuán)，其中m是3或4，而且一個(gè)或兩個(gè)氫原子可以任選地被C1-4烷基取代，在這種情形下R5代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、硝基、氨基羰基，或是C1-6烷基-(C＝Z)基團(tuán)，其中Z的定義如上;
R9是三氟甲基、甲基羰基或C3-6環(huán)烷基;或是-A1K-R19基團(tuán)，其中的A1K是C1-4鏈烷二基，和R19是氫或羥基;
R10和R11各自獨(dú)立地是鹵素或甲基;
R12是氫、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基;
R13代表C1-6烷氧基、硝基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、(三氟甲基)羰基、氨基羰基、(環(huán)丙基)羰基，或是C1-6烷基-C(＝Z)-基團(tuán)，其中Z的定義如上;和R14和R15各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-4烷基、硝基、C1-4烷氧基或三氟甲基;
當(dāng)R16和R17中至少一個(gè)是氫時(shí)，式(Ⅰ)化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在。這些形式雖然在上面沒有明確指出，但是卻包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在上述定義中，鹵素定義為氟、氯、溴和碘;C1-4烷基定義為有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、和1，1-二甲基乙基;C1-6烷基定義為C1-4烷基和它的有5或6個(gè)碳原子的更高級(jí)同系物，例如，戊基、已基等;C1-4鏈烷二基定義為含有1到4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基，例如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基和它們的支鏈異構(gòu)體;C3-6環(huán)烷基定義為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)已基。
上述的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括式(Ⅰ-a)或式(Ⅰ-b)化合物能夠形成的有治療活性的無毒酸加成鹽。這些鹽可以方便地用適當(dāng)?shù)乃崽幚硎?Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)的堿式化合物而得到。酸的實(shí)例包括無機(jī)酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸及類似的酸，硫酸，硝酸，磷酸等;或有機(jī)酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、2-羥基丙酸、2-氧代-丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、順-2-丁烯二酸、反-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙烷-三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，環(huán)已烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及類似的酸。反之，鹽形式可以用堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿的形式?！八峒映甥}”一詞還包括式(Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)化合物能形成的水合物和溶劑加成物形式。這些形式的實(shí)例有水合物、醇化物等。
上面使用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義為式(Ⅰ)化合物可以具有的不同的異構(gòu)體形式。除非另外說明或指出，化合物的化學(xué)名稱代表所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述的混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和/或?qū)τ丑w。式(Ⅰ)化合物的所有的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，無論是純的形式或是彼此相混合的形式，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
有意義的化合物是式(Ⅰ-a)的那些化合物，即其中R1是-C(＝X)NR16R17基團(tuán)，其中X是O或S，R16和R17各自獨(dú)立地是氫或C1-4烷基;R2和R3是鹵素;R4是氫或鹵素。
更有意義的化合物是式(Ⅰ-a)的那些有意義的化合物，即其中R1代表一個(gè)-CONH2基團(tuán);R3代表鹵素，C1-4烷基或C1-4烷基羰基;和R7代表氫，這時(shí)R5和R6一起形成化學(xué)式為-(C＝O)-O-CH2-、-(C＝O)-O-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)3-、-(C＝O)-CH2-O-、-(C＝O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-或-(N→O)＝CH-CH＝CH-的二價(jià)基團(tuán);或者
R6與R7一起形成化學(xué)式為-(CH2)m-的二價(jià)基團(tuán)，其中m代表3或4，R5代表氫或C1-4烷基羰基。
特別有意義的化合物是化學(xué)式(Ⅰ-a)的那些更有意義的化合物，即其中R8代表氟、氯、溴、甲基或甲基羰基;和R7代表氫，這時(shí)R5和R6一起構(gòu)成化學(xué)式為-(C＝O)-O-CH2-、-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-CH2-O-、-O-(CH2)2或-(N→O)＝CH-CH＝CH-的二價(jià)基團(tuán);或者R6和R7一起構(gòu)成化學(xué)式為-(CH2)3-的二價(jià)基團(tuán)，和R5代表氫。
優(yōu)選的式(Ⅰ-a)化合物是α-[(6-乙酰基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氨基]-2，6-二氯苯乙酰胺;2，6-二氯-α-[(5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)氨基]苯乙酰胺;2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)氨基]苯乙酰胺;2，6-二氯-α-(8-喹啉基氨基)苯乙酰胺-1-氧化物;2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-3-氧代-4-苯并呋喃基)氨基]苯乙酰胺;及它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。
其它的有意義的化合物是式(Ⅰ-b)的那些化合物，即其中的R9是環(huán)丙基或是一個(gè)-A1K-R19基團(tuán)，R10和R11是鹵素;和R12是氫或鹵素。
更有意義的化合物是式(Ⅰ-b)的那些有意義的化合物，即其中的R9是環(huán)丙基、甲基、乙基或羥甲基;R13代表C1-4烷氧基、硝基或C1-4烷基羰基;R14和R15各自獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基。
特別有意義的化合物是式(Ⅰ-b)的那些更有意義的化合物，即其中的R13代表硝基或甲基羰基;和R14和R15代表氫。
優(yōu)選的式(Ⅰ-b)化合物是2，6-二氯-α-甲基-N-(2-硝基苯基)苯甲胺;1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]苯基]乙酮;2，6-二氯-β-[(2-硝基苯基)氨基]苯乙醇;1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)丙基]氨基]苯基]乙酮;1-[2-[[環(huán)丙基(2，6-二氯苯基)甲基]氨基]苯基]乙酮;及它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。
式(Ⅰ-a)化合物一般可以通過式(Ⅱ-a)的一種中間體與式(Ⅲ-a)的一種適當(dāng)?shù)碾p環(huán)衍生物反應(yīng)而制得
在式(Ⅲ-a)中，W1代表活性離去基團(tuán)，例如;鹵素、C1-6烷氧基、芳氧基、(C1-6烷基或芳基)磺酰氧基、(C1-6烷基或芳基)磺?；1-6烷硫基或硝基，最好是氟、溴、氯、硝基、4-甲基苯磺酰氧基、甲氧基或甲硫基。
式(Ⅰ-b)化合物一般可以按照類似的方式通過式(Ⅱ-b)中間體與適當(dāng)?shù)谋窖苌?Ⅲ-b)反應(yīng)制得
在式(Ⅲ-b)中，W1代表定義如上的離去基團(tuán)。以上的反應(yīng)可以通過攪拌反應(yīng)物、最好是在高溫下，特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下攪拌反應(yīng)物來實(shí)現(xiàn)，過量的一種反應(yīng)物可以作為溶劑使用;或者任選地在適當(dāng)溶劑的混合物中進(jìn)行，這些溶劑的實(shí)例包括偶極質(zhì)子惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈;醚，例如四氫呋喃、乙醚、1，4-二噁烷等;以及這些溶劑的混合物。
可以任選地使用一種合適的堿來吸收在反應(yīng)過程中形成的酸。這些合適的堿的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、羧酸鹽、醇鹽、氫化物或酰胺，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、乙酸鈉、甲醇鈉等;或是一種有機(jī)堿，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷、吡啶等。另外，在惰性氣氛下，例如在無氧的氬氣或氮?dú)庀逻M(jìn)行上述的烷基化反應(yīng)更有利。
式(Ⅰ-a)化合物也可以通過式(Ⅳ-a)的烷基化試劑按照本領(lǐng)域已知的N-烷基化方法將適當(dāng)?shù)氖?Ⅴ-a)雙環(huán)衍生物或它的鹽烷基化來制備。在式(Ⅳ-a)中，W2代表一個(gè)活性離去基團(tuán)，例如鹵素(如氯、溴或碘)、磺酰氧基(如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、萘磺酰氧基)和類似活性離去基團(tuán)。
上述的N-烷基化反應(yīng)可以通過攪拌反應(yīng)物來完成，反應(yīng)可以任選地在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行，例如芳香溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚，如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等;偶極質(zhì)子惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、吡啶、乙腈等;或是這些溶劑的混合物。
可以任選地用一種合適的堿吸收在反應(yīng)過程中形成的酸。這些堿的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、羧酸鹽、醇鹽、氫化物或酰胺，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、乙酸鈉、甲醇鈉等;或是一種有機(jī)堿，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷、吡啶等。另外，在惰性氣氛下、例如在無氧的氬氣或氮?dú)庀逻M(jìn)行上述的烷基化反應(yīng)可更有利。
在上述N-烷基化反應(yīng)的一項(xiàng)有效替代方案中，采用反應(yīng)物之一作為溶劑，通過將此反應(yīng)混合物加熱和在高溫下攪拌進(jìn)行反應(yīng)。
式(Ⅰ-b)的化合物可以按照類似的方式通過式(Ⅴ-b)中間體或它的鹽與烷基化試劑(Ⅳ-b)反應(yīng)來制備，其中W2的定義與式(Ⅳ-α)中的相同。
R1為式-C(＝X)NH2基團(tuán)的式(Ⅰ-a)化合物，當(dāng)X為O時(shí)用式(Ⅰ-a-1)表示，當(dāng)X為S時(shí)用式(Ⅰ-a-2)表示，它們可以通過式(Ⅵ-a)的腈與試劑H2X(Ⅶ)(即水或硫化氫)在適當(dāng)?shù)臈l件下反應(yīng)制得。
式(Ⅵ-a)的腈水解成相應(yīng)的式(Ⅰ-a-1)的酰胺，這可以按本專業(yè)已知的方法進(jìn)行。此水解過程最好在室溫或低溫下，例如在0℃和室溫之間，在濃的強(qiáng)酸(例如濃硫酸、鹽酸、氫溴酸等)中進(jìn)行，可以任選地有少量水存在;或者是在羧酸(如甲酸等)中攪拌式(Ⅵ-a)的腈，同時(shí)向反應(yīng)混合物中通入氯化氫氣體。
腈(Ⅵ-a)可以方便地通過在適當(dāng)?shù)娜軇?例如吡啶、一、二或三甲基化吡啶及類似溶劑)中與硫化氫反應(yīng)轉(zhuǎn)化成硫代酰胺(Ⅰ-a-2)，反應(yīng)在有適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。后一反應(yīng)可以方便地在室溫下進(jìn)行，在某些情形下甚至在更低的溫度(例如在約0℃至室溫)下進(jìn)行。式(Ⅰ-a-2)的硫代酰胺化合物可以方便地通過與一種氧化劑(例如過氧化氫)在水中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ⅰ-a-1)酰胺，反應(yīng)也可以任選地在水與有機(jī)共溶劑中進(jìn)行。
式(Ⅰ-a)化合物中當(dāng)R1是基團(tuán)-C(＝O)NR16R17，其中R16和R17各自獨(dú)立地是氫或C1-4烷基時(shí)，所述化合物用式(Ⅰ-a-3)表示，它們可以通過式(Ⅷ-a)的氨基酸或其衍生物與適當(dāng)?shù)陌?Ⅸ)反應(yīng)制得。
上述的式(Ⅰ-a-3)的酰胺的制備可以方便地按照本專業(yè)已知的酰胺化和轉(zhuǎn)酰氨基反應(yīng)進(jìn)行。例如，上述酰胺可以通過適當(dāng)?shù)聂人?L是OH)與胺(Ⅸ)在能促進(jìn)酰胺化反應(yīng)的試劑存在下反應(yīng)來制備。所述試劑的典型實(shí)例包括二環(huán)己基碳化二亞胺、2-氯-1-碘化甲基吡啶鎓、五氧化二磷、1，1′-羰基二[1H-咪唑]、1，1′-磺酰二[1H-咪唑]和類似試劑。
或者是，上述羧酸可以在與式(Ⅸ)的胺反應(yīng)之前先轉(zhuǎn)化成合適的具有反應(yīng)功能的衍生物，例如?；u，對(duì)稱的或混合的酐，酯，酰胺，?；B氮及類似的衍生物。所述的反應(yīng)功能衍生物可以按照本專業(yè)已知的方法制得，例如，通過羧酸與一種鹵化劑(例如亞硫酰二氯、三氯化磷、多磷酸、磷酰氯、草酰氯等)反應(yīng)，或是羧酸與?；?例如乙酰氯、氯甲酸乙酯等)反應(yīng)。
式(Ⅰ-a)化合物中當(dāng)R1是用R18表示的C3-6環(huán)烷基或C1-4烷基時(shí)，這些化合物用式(Ⅰ-a-4)表示，它們可以按照本專業(yè)已知的方法，用式(Ⅺ-a)的有機(jī)金屬試劑與式(Ⅹ-a)的亞胺反應(yīng)制得，式(Ⅺ-a)中的R18代表C3-6環(huán)烷基或C1-4烷基，M代表金屬基團(tuán)，例如鋰、鹵-鎂和銅-鋰等。
在一類似方法中，式(Ⅰ-b)化合物中的R9是用R9a表示的C3-6環(huán)烷基或C1-4烷基時(shí)，所述化合物用式(Ⅰ-b-4)表示，它們可以通過式(Ⅺ-b)的有機(jī)金屬試劑與式(Ⅹ-b)的亞胺反應(yīng)制得，式(Ⅺ-b)中的M代表金屬基團(tuán)，例如鋰、鹵-鎂和銅-鋰。在以上的加成反應(yīng)中，在加成反應(yīng)之前對(duì)式(Ⅹ-a)和(Ⅹ-b)的亞胺中某些取代基的某些官能基加以保護(hù)是必要的。
式(Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)化合物中，當(dāng)R5、R6、R7、R9或R13代表C1-6烷基-C(＝Y(jié))，其中Y代表O時(shí)，所述化合物可以通過相應(yīng)的縮醛或縮酮水解來制備。
式(Ⅰ-a)化合物和相應(yīng)的式(Ⅰ-b)化合物可以按照本專業(yè)已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化。例如，其中的R5、R6、R7、R8或R13代表的C1-6烷基-C(＝Z)-基團(tuán)，Z代表N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2的那些化合物，可以按照本專業(yè)已知的方法，由其中的Z代表O的相應(yīng)化合物，通過與羥基胺、O-甲基羥基胺、肼或二甲基肼或它們合適的加成鹽反應(yīng)來制得。
其中的R5和R6一起構(gòu)成-C(＝O)(CH2)2-、-C(＝O)(CH2)3-、-C(＝O)(CH2)2-O-、-C(＝O)CH2-O-或-C(＝O)(CH2)2-NH-等二價(jià)基團(tuán)的式(Ⅰ-a)化合物，其羰基可以按照本專業(yè)已知的還原方法，例如，通過與鋅汞劑在酸(如鹽酸)中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成亞甲基。
本發(fā)明的化合物在其結(jié)構(gòu)中至少有一個(gè)不對(duì)稱的碳原子，即，分別帶有R1和R9基團(tuán)的那個(gè)碳原子。該手性中心和可能存在的任何其它手性中心可以用立體化學(xué)符號(hào)R和S標(biāo)明。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式可以應(yīng)用本專業(yè)已知的方法得到。非對(duì)映異構(gòu)體可以用物理方法分離，例如用選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)，如反流分布液體色譜等。純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可以從相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的合適原料衍生得到，只要反應(yīng)是立體選擇性的。如果要求的是某個(gè)特定的立體異構(gòu)體，最好是用立體選擇性的制備方法合成該化合物。這些方法最好是使用純的對(duì)映體原料。式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式顯然包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
按上述方法制備的式(Ⅰ)化合物，一般是對(duì)映體的消旋混合物，它們可以按照本專業(yè)已知的拆分方法彼此分離。具有足夠堿性的式(Ⅰ)的消旋化合物可以通過與適當(dāng)?shù)氖中运岱磻?yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)的鹽的形式。這種非對(duì)映異構(gòu)的鹽形式隨后用選擇性結(jié)晶或分步結(jié)晶的方法分離，對(duì)映體則利用堿或酸水解從中游離出來。
一種有意義的分離式(Ⅰ)化合物對(duì)映體形式的方法涉及用手性固定相的液相色譜，例如用適當(dāng)衍生的纖維素，如三(二甲基氨基甲?；?纖維素(Chiracel OD
)以及類似的手性固定相。
作為對(duì)于式(Ⅰ)化合物上述拆分方法的替代方法，還應(yīng)該提到消旋的中間體的拆分。就此而言，最適用的中間體是式(Ⅷ-a)的氨基酸衍生物，其中的L為羥基，該中間體用式(Ⅷ-a-1)表示。
式(Ⅷ-a-1)的氨基酸可以方便地通過與適當(dāng)?shù)氖中詨A反應(yīng)，例如與苯基乙胺、萘基乙胺、辛可寧及其它生物堿反應(yīng)，形成相應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式進(jìn)行拆分。顯然，這些氨基酸也可以利用液相色譜法采用適當(dāng)?shù)氖中怨腆w定相進(jìn)行拆分。
式(Ⅷ-a-1)的氨基酸的對(duì)映體形式，按照前述將式(Ⅷ-a)中間體轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ-a)化合物的步驟被轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ-a)化合物的對(duì)映體形式。
在上述制備中使用的一些中間體和起始原料是已知的化合物，它們可以按照本專業(yè)已知的制造該化合物或類似化合物的方法來制備。某些中間體不太常見或是新型的，因此下面將對(duì)一些制備方法詳細(xì)介紹。
式(Ⅳ-a)中間體可以通過適當(dāng)?shù)谋郊兹?Ⅻ-a)與式(Ⅴ-a)的雙環(huán)氨基中間體在氰化物鹽和合適的溶劑存在下反應(yīng)制得
作為氰化物鹽的實(shí)例，可以提到的是堿金屬和堿土金屬氰化物，例如氰化鈉和氰化鉀。合適的溶劑包括水、鏈烷醇(例如甲醇、乙醇等)、羧酸(如乙酸，特別是冰乙酸、丙酸等)或這些溶劑的混合物，該反應(yīng)適宜在室溫下攪拌進(jìn)行，如有必要，將反應(yīng)物略微加熱，例如在40℃和60℃之間加熱，特別是約50℃。在某些情形下，反應(yīng)最好是象Chem.Ber.1965年98卷3902頁所說明的那樣，在諸如無水氯化鋅等金屬鹽存在下于無水溶液中進(jìn)行，尤其是在冰乙酸中進(jìn)行。
或者是，將按照本專業(yè)已知的方法通過式(Ⅺ-a)的醛與式(Ⅴ-a)的胺反應(yīng)形成的式(Ⅹ-a)的中間體亞胺，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如鹵代烴，如三氯甲烷)于合適的Lewis酸催化劑(如碘化鋅)存在下與三甲基硅基氰化物反應(yīng)。
式(Ⅴ-a)的苯胺衍生物中，其中R5和R6一起形成化學(xué)式為-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)3-、-(C＝O)CH2-O-、(C＝O)CH2-NH-、-(C＝O)-(CH2)2-O-的二價(jià)基團(tuán)，所述基團(tuán)用-(C＝O)-T表示，所述衍生物用(Ⅴ-a-1)表示，它們可以通過式(ⅩⅢ)的中間體環(huán)化，形成中間體(ⅩⅣ)并隨后去保護(hù)而制得，式(ⅩⅢ)中R21是C1-4烷基，最好是甲基或乙基，L是羥基、鹵素或烷基羰基氧基。
上述的環(huán)化可以通過式(ⅩⅢ)的酰胺與一種Lewis酸(例如氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅等)在反應(yīng)惰性溶劑中(例如二硫化碳)進(jìn)行反應(yīng)，式(ⅩⅢ)中的L是鹵素或烷基羰基氧基;或是通過式(ⅩⅢ)的酰胺(其中的L是OH)與一種酸(例如多磷酸、硫酸等)進(jìn)行反應(yīng)。所述的去保護(hù)步驟可以按照本專業(yè)已知的方法進(jìn)行，以便將酰胺水解，去保護(hù)也可在反應(yīng)混合物的水處理過程中進(jìn)行。
式(Ⅴ-a)和(Ⅴ-b)的苯胺衍生物可以按照本專業(yè)已知的方法將硝基苯衍生物還原得到。
所述苯胺衍生物的?；梢酝ㄟ^被保護(hù)的苯胺衍生物(最好是一種酰胺)與?；瘎?，例如酸(如乙酸、丙酸、丁酸)，在多磷酸、硫酸和類似物質(zhì)存在下反應(yīng)來實(shí)現(xiàn);或是與一種酸衍生物，例如酰氯或酸酐等，在Lewis酸(如氯化鋁、氯化鐵等)存在下反應(yīng)。這種?；椒ǖ囊环N有意義的替代方法是苯衍生物與腈在Lewis酸(例如三氯化硼)存在下反應(yīng)，隨后將中間體亞胺水解。
式(Ⅰ)化合物顯示出抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的性質(zhì)，特別是抗人類免疫缺陷性病毒(HIV)，該病毒也稱作LAV、HTLV-Ⅲ或ARV，它是人類艾滋病的病原。HIV病毒優(yōu)先感染人類的T-4細(xì)胞，摧毀這些細(xì)胞或改變其正常功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)。結(jié)果，被感染的患者的T-4細(xì)胞不斷減少，而且其行為反常。因此，免疫防御系統(tǒng)不能對(duì)抗感染和贅生物，感染HIV的患者常常由于機(jī)會(huì)感染(例如肺炎)或癌癥而死亡。與感染HIV有關(guān)的其它疾病包括血小板減少癥，卡潑濟(jì)腫瘤和以進(jìn)行性脫髓鞘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，結(jié)果造成癡呆和諸如進(jìn)行性構(gòu)語障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和定向力障礙等癥狀。HIV感染還進(jìn)一步造成末梢神經(jīng)病、逐漸擴(kuò)散性淋巴結(jié)病(PGL)和與艾滋病有關(guān)的綜合癥(ARC)。
由于它們的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的性能，特別是抗HIV、尤其是抗HIV-1的性能，式(Ⅰ)化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體，可用于治療感染了HIV的個(gè)體和用于個(gè)體的預(yù)防。一般來說，本發(fā)明的化合物可用于治療感染了某些病毒的溫血?jiǎng)游?，這些病毒的存在受控于或者取決于逆轉(zhuǎn)酶。用本發(fā)明的化合物可以防治的病癥，特別是與HIV和其它致病的逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的病癥包括艾滋病、與艾滋病有關(guān)的綜合癥(ARC)、逐漸擴(kuò)散型淋巴結(jié)病(PGL)以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如由HIV傳播的癡呆癥和多發(fā)性硬化癥。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(Ⅳ-a)中間體也顯示出抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性能，特別是抗HIV、尤其是抗HIV-1的性能。
標(biāo)題化合物可以配制成供給藥的各種藥物形式。作為合適的組合物，可以列舉的包括常用的全身給藥或局部給藥的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，將作為活性成分的有效量的特定化合物(也可用其酸加成鹽的形式)與一種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合成均勻的混合物，該載體可以采取許多種形式，這取決于希望給藥的制劑形式。這些藥物組合物最好是適合經(jīng)口、直腸、皮膚或非腸道給藥的單一劑量形式。例如，在制備口服劑量形式的組合物時(shí)，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，在口服液體制劑的情形下，例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液，可以使用水、甘醇、油、醇等物質(zhì);在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情形下，可以使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。因?yàn)橐子诮o藥，片劑和膠囊代表了最方便的口服劑量單位形式，在這種情形下顯然使用固體藥物載體。對(duì)于非腸道給藥的組合物而言，載體通常包括滅菌的水，至少是占大部分，但是可以含有其它組分，例如促進(jìn)溶解的組分。例如可以配制可注射的溶液，其中的載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖的混合溶液。也可以配制可注射的懸浮液，在這種情形下可以使用合適的液體載體、懸浮劑及類似物質(zhì)。還包括打算在使用時(shí)轉(zhuǎn)化成液體形式的固體制劑。在適合經(jīng)皮膚施用的組合物中，載體可含有增強(qiáng)滲透的試劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，并可與少量任何性質(zhì)的合適添加劑結(jié)合，這些添加劑對(duì)皮膚不產(chǎn)生明顯的有害作用。
作為合適的局部施用的組合物包括通常用于局部給藥的所有組合物，例如，乳膏、凝膠、敷料、洗發(fā)劑、酊劑、糊劑、軟膏、油膏、粉劑等。所述的組合物的應(yīng)用形式可以是氣溶膠(例如用噴射劑，如氮、二氧化碳、氟利昂，或是不用噴射劑，例如泵噴)，滴液，洗劑，或是一種半固體，例如一種可以用藥簽施用的增稠的組合物。在具體的組合物中，諸如油膏、乳膏、凝膠、軟膏等半固體組合物便于使用。
最好將上述的藥物組合物配制成易于給藥和劑量均勻的劑量單位形式。這里所用的劑量單位形式是指適合作為單元?jiǎng)┝康奈锢砩戏蛛x的單元，每個(gè)單元含有按計(jì)算能產(chǎn)生所希望的治療效果的預(yù)定數(shù)量的活性成分以及所需的藥物載體。這種劑量單位形式的實(shí)例是片劑(包括作標(biāo)記的或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉末袋、糯米紙囊劑，可注射的溶液或混懸液等，以及它們的分離的復(fù)合體。
對(duì)于治療HIV感染，熟悉的人員很容易由這里列出的試驗(yàn)結(jié)果確定有效的日劑量。一般來說，有效的日劑量為每千克體重從0.01毫克到50毫克，最好是每千克體重0.1毫克至10毫克。在全天的適當(dāng)間隔內(nèi)將所需的劑量分成二、三、四或更多的分劑量給藥是恰當(dāng)?shù)?。所述的分劑量可以配制成單位劑量形式，例如，每單位劑量形式含?到1000毫克、特別是5到200毫克活性成分。
顯然，根據(jù)治療對(duì)象的反應(yīng)和/或開出本發(fā)明化合物配方的醫(yī)生的估價(jià)，上述的有效日劑量可以減少或增加。因此，上面提到的有效日劑量的范圍只是指導(dǎo)原則，并不意味著對(duì)本發(fā)明的范圍和應(yīng)用構(gòu)成的任何程度的限制。
以下實(shí)施例是用來說明本發(fā)明，并非限制本發(fā)明范圍。
A.制備中間體實(shí)施例1
a)在室溫下向攪動(dòng)著的10.5克N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺和4.7毫升乙酰氯在1000毫升二硫化碳中的混合物里分批加入17.3克的氯化鋁。在回流溫度下攪拌2小時(shí)后，將冷卻的反應(yīng)混合物倒入50毫升冰/HCL中。用二氯甲烷萃取分離出的水層。將萃取物與前面的有機(jī)層合并，用水洗，干燥，過濾和蒸發(fā)。用柱色譜(硅膠;二氯甲烷/甲醇99∶1)將殘留物純化。將所要級(jí)分的洗脫液蒸發(fā)，殘余物從異丙醚中結(jié)晶，將結(jié)晶出的產(chǎn)物過濾和干燥。得N-(6-乙?；?2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺(中間體1)，產(chǎn)量為6.3克(48.3%)。
b)將6.3克中間體1在75毫升5N鹽酸中回流45分鐘。冷卻后，用氨處理反應(yīng)混合物。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗，溶在二氯甲烷中。用水洗之后，將分離出的有機(jī)層干燥、過濾和蒸發(fā)，得到4.2克(82.7%)1-(6-氨基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酮(中間體2)。
實(shí)施例2a)向32毫升硫酸和14毫升水的冷卻了的混合物中，攪拌下加入17克2，3-二氫-5-氯苯并呋喃，同時(shí)保持溫度為25℃。在冷卻到0℃后，逐滴加入14毫升硝酸。繼續(xù)在0℃下冷卻和攪拌44小時(shí)。用水(溫度＜10℃)將反應(yīng)物稀釋，攪拌15分鐘。濾出沉淀，用水洗，從乙酸乙酯和已烷的混合物(30∶70)中重結(jié)晶，得到8.9克(40.5%)5-氯-2，3-二氫-7-硝基苯并呋喃(中間體3)。
b)在2克5%的鉑/炭催化劑存在下，將4.0克中間體(3)、1毫升噻吩在甲醇中的4%溶液和150毫升甲醇的混合物在常壓和室溫下氫化2小時(shí)。在硅藻土上濾掉催化劑并用甲醇洗。將合并的濾液蒸干，殘余物用柱色譜純化(硅膠;乙酸乙酯/正已烷，15∶85)。將所要級(jí)分的洗脫液蒸發(fā)，得到2.7克(79.6%)5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃胺(中間體4)。
實(shí)施例3a)將129克2-氯-1，3-二甲基-5-硝基苯、125克1-溴-2，5-琥珀酰亞胺、12克過氧化二苯甲酰和1200毫升四氯甲烷的混合物利用水分離器在回流溫度下攪拌2小時(shí)。在29小時(shí)的回流期間內(nèi)，兩次加入額外的每次20克的過氧化二苯甲酰。在冷卻之后，用水洗反應(yīng)混合物，干燥，過濾并蒸干。殘余物用柱色譜純化(硅膠;CH2Cl2/已烷，50∶50)。將所要級(jí)分的洗脫液蒸干，得到130克(70.2%)1-(溴甲基)-2-氯-3-甲基-5-硝基苯(中間體5)。
b)在氮?dú)夥障聦?4克氫化鈉分批加入到116克甲烷三羧酸三乙酯和750毫升N，N-二甲基甲酰胺組成的溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，逐滴加入130克中間體(9)和300毫升N，N-二甲基甲酰胺構(gòu)成的溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸干，殘余物分配于水和二氯甲烷中。將水相分出，再用二氯甲烷(2×)萃取。合并的有機(jī)層用5%的碳酸鈉水溶液和水洗，干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/已烷，80∶20)純化。將所要級(jí)分的洗脫液蒸干，得到102克(49.1%)2-(2-氯-3-甲基-5-硝基苯基)-1，1，1-乙烷三羧酸三乙基酯(中間體6)。
c)將102g中間體(6)、1000毫升乙酸和1000毫升硫酸的混合物在回流溫度下攪拌3小時(shí)，冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，攪拌1小時(shí)。將沉淀濾出，于異丙醚中重結(jié)晶，在70℃下真空干燥，得到28克(46.9%)產(chǎn)物。濾液的水層用二氯甲烷萃取(2次)。將合并的萃取液干燥、過濾和蒸干，殘余物溶解在異丙醚中。用5%的NaOH萃取此溶液，萃取液用HCl酸化。濾出沉淀，在70℃下真空干燥，得到額外的16克(26.8%)產(chǎn)物。總計(jì)得到44克(73.7%)2-氯-3-甲基-5-硝基苯丙酸(中間體7)。
d)在5克10%鉑/炭催化劑存在下，將28克中間體(7)、400毫升乙酸、5毫升噻吩和甲醇構(gòu)成的4%溶液和50毫升乙酸酐的混合物在常壓和室溫下氫化。在吸收了計(jì)算數(shù)量的氫之后，濾掉催化劑，濾液蒸干。殘余物與甲苯一起蒸發(fā)(2×)，得到28克(95.2%)5-(乙酰氨基)-2-氯-3-甲基苯丙酸(中間體8)。
e)將28克中間體(8)和200克多磷酸的混合物在120℃下攪拌半小時(shí)。將溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物倒入水中。濾出沉淀，溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。用水洗該溶液，干燥過濾，蒸發(fā)。將殘余物用柱色譜純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH，99∶1)。將所要級(jí)分的洗脫液蒸干，得到6.7克(24.5%)N-(7-氯-2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)乙酰胺(中間體9)。
f)在4克10%鈀/炭催化劑存在下，將7.6克中間體(9)、2毫升噻吩和甲醇構(gòu)成的4%溶液、8克氧化鈣、250毫升甲醇和250毫升四氫呋喃的混合物在常壓和50℃下氫化。在吸收到了計(jì)算數(shù)量的氫之后，濾掉催化劑，蒸干濾液。殘余物依次于異丙醚和乙腈中重結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出，在70℃真空干燥，得到3克(46.1%)產(chǎn)物。母液蒸干后得到額外的2.6克(40.0%)N-(2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)乙酰胺(中間體10)。
g)將3克中間體(10)和50毫升5N HCl的混合物在回流溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻后，用氨將反應(yīng)混合物堿化。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物(二次)，將合并的萃取液干燥、過濾和蒸干，得到1.2克(49.6%)7-氨基-2，3-二氫-5-甲基-1H-茚-1-酮(中間體11)。
實(shí)施例4a)將1，2-二氯乙烷(70毫升)在氮?dú)饬飨聰嚢璨⒗鋮s到0℃-5℃。將0.06摩爾三氯化硼以氣泡狀通入1，2-二氯乙烷中30分鐘。在低于5℃的溫度下逐滴加入0.055摩爾2-氯-5-甲氧基苯胺和20毫升1，2-二氯乙烷構(gòu)成的溶液。將反應(yīng)混合物在＜15℃下攪拌15分鐘(懸浮液)。在＜5℃下逐滴加入0.13摩爾的2-氯乙腈。將所得的混合物逐滴加入到在5℃下攪拌的0.06摩爾氯化鋁和20毫升1，2-二氯乙烷構(gòu)成的溶液中。在5°-10℃下完成加料之后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)混合物攪拌和回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，逐滴加入2N鹽酸220毫升。其間將混合物在冰浴中冷卻(溫度升至30℃產(chǎn)生沉淀)。加入50毫升水和20毫升1，2-二氯乙烷。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0℃，在此溫度下攪拌30分鐘。分離出有機(jī)層。用1，2-二氯乙烷(2×50毫升)萃取水相。分出有機(jī)層，與前面的有機(jī)相合并，用水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑。將殘余物懸浮在已烷中，過濾，干燥(真空下，60℃)，得到11.6克1-(2-氨基-3-氯-6-甲氧基苯基)-2-氯乙酮(純度90%的產(chǎn)物)。將3克樣品自異丙醚中重結(jié)晶。濾出晶體，60℃下真空干燥，得到1.6克(48%)1-(2-氨基-3-氯-6-甲氧基苯基)-2-氯乙酮;熔點(diǎn)111.9℃(中間體12)。
b)將0.82摩爾氯化鋁懸浮在425毫升CH2Cl2中。逐滴加入0.27摩爾中間體(12)和500毫升CH2Cl2構(gòu)成的溶液，溫度升至30℃，將混合物攪拌和回流6小時(shí)。將混合物冷卻，用1升2N HCl分解，加入CH2Cl2和CH3OH。分出有機(jī)層，水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并且蒸干。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液已烷/乙酸乙酯，50/50)。收集含純產(chǎn)物的餾分，蒸干，得到20克餾分1產(chǎn)物和10克餾分2產(chǎn)物(總計(jì)60%)。將10克餾分1產(chǎn)物樣品在CH3OH中沸騰，加入N，N′-二乙基乙胺。將混合物冷卻到0℃，過濾。沉淀于CH3OH中重結(jié)晶，冷卻到0℃，過濾，在40℃下真空干燥，得到7.4克(44.8%)4-氨基-5-氯-3(2H)-苯并呋喃酮;熔點(diǎn)160.0℃(中間體13)。
c)將0.087摩爾中間體(13)和10克乙酸鉀在250毫升甲醇中的混合物在0.5毫升噻吩存在下于50℃氫化，以鈀/炭(5克)作為催化劑。在吸收了1當(dāng)量氫之后，將催化劑濾掉，濾液蒸干。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液CH2Cl2)。收集含純產(chǎn)物餾分，蒸干溶劑，得到8.4克(65%)4-氨基-3(2H)-苯并呋喃酮(中間體14)。
d)使用分水器，將0.01摩爾中間體(14)和0.01摩爾2，6-二氯苯甲醛在100毫升甲苯中攪拌和回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，蒸干溶劑。殘余物在沸騰的異丙醚中攪拌，冷卻，將形成的沉淀濾出，在沸騰的2-丙醇中攪拌，冷卻，過濾，在70℃下真空干燥，得到1.8克(60%)產(chǎn)物。將1克樣品在沸騰的CH3CN中攪拌，在還溫?zé)釙r(shí)過濾，70℃下真空干燥，得到0.5克(29.4%)4-[[(2，6-二氯苯基)亞甲基]氨基]-3(2H)-苯并呋喃酮(中間體15)。
按照類似的方式還制備了7-[[(2，6-二氯苯基)亞甲基]氨基]-1(3H)-異苯并呋喃酮(中間體16)。
實(shí)施例5將3.5克中間體(2)和4.72克2，6-二氯苯甲醛在100毫升乙酸中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1.75克氰化鉀，在室溫下攪拌20小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入水中。濾出沉淀的產(chǎn)物，用水洗，從2-丙醇中重結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，干燥，得到6克(83.5%)(±)-α-[(6-乙?；?2，3-二氫-1H-茚-5-基)氨基]-2，6-二氯苯乙腈(中間體17)。
實(shí)施例6將15.3克2，6-二氯苯甲醛、10克8-喹啉胺、175毫升乙酸和16.7克氯化鋅(Ⅱ)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入7克氰化鉀，在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將沉淀濾出，溶解在二氯甲烷中。濾出不溶解的產(chǎn)物，在300毫升乙酸中與7克氰化鉀一起在60℃下攪拌24小時(shí)。得到第一部分產(chǎn)物4.6克(20.2%)。濾液用水洗，干燥，過濾和蒸干。殘余物在異丙醚中研制和從乙腈中重結(jié)晶。得到另外的部分產(chǎn)物0.9克(3.9%)?？傆?jì)得到5.5克(24.1%)2，6-二氯-α-(8-喹啉基氨基)苯乙腈;熔點(diǎn)160.6℃(中間體18)。
實(shí)施例7將0.0043摩爾中間體(15)、0.065摩爾三甲基硅烷腈和催化量的碘化鋅在20毫升三氯甲烷中于室溫下攪拌20小時(shí)。另外加入1.1毫升的三甲基硅烷腈。再加入催化劑量的碘化鋅。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一個(gè)周末。然后將其倒入水中。分離出兩層。用CH2Cl2萃取水層。將有機(jī)層分出，用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液CH2Cl2/已烷，7/3)。收集所要的兩個(gè)餾分，蒸去溶劑。將第一柱餾分(0.3克)在沸騰的異丙醚中攪拌，過濾，70℃下真空干燥，得到0.25克(18%)(±)-2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-3-氧代-4-苯并呋喃基)氨基]苯乙腈。
制備了式(Ⅵ-a)的以下中間體
實(shí)施例8a)將0.132摩爾的2-甲基-2-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)溶解在600毫升四氫呋喃中，在氧化鈣(10克)和噻吩(3毫升)存在下將此溶液氫化，用4克鉑/活性炭作為催化劑。在吸收了3當(dāng)量H2之后，用硅藻土將催化劑濾掉，用四氫呋喃洗。濾液蒸干，殘余物用正已烷重結(jié)晶。將晶體濾出并且干燥，得到18.5克(78%)2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯胺(中間體27)。
b)用迪安-斯達(dá)克分水器將2，6-二氯苯甲醛(0.028摩爾)和中間體27(0.028摩爾)在甲苯(100毫升)中攪拌和回流24小時(shí)，蒸去溶劑。將殘余物靜置結(jié)晶。濾出晶體，干燥，得到N-[(2，6-二氯苯基)-亞甲基]-2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯胺(中間體28)。
c)在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行反應(yīng)。將0.064摩爾溴代環(huán)丙烷在48毫升乙醚中的溶液逐滴加到0.12摩爾鋰和48毫升無水乙醚的混懸液中，在0℃下攪拌。將反應(yīng)混合物在4-5℃(冰浴)下攪拌90分鐘。加入中間體28(0.048摩爾)在48毫升乙醚中的溶液(放熱，溫度升高)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后冷卻，加水。分出有機(jī)層。水層用CH2Cl2萃取，分離出有機(jī)層，與先前的有機(jī)相合并，用MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化兩次(洗脫液CH2Cl2/已烷，50/50)。收集含純產(chǎn)物餾分，蒸去溶劑。將殘余物在異丙醚中研磨。濾出固體，干燥，得到4.8克(26.5%)(±)-2，6-二氯-α-環(huán)丙基-N-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]苯甲胺;熔點(diǎn)150.7℃(中間體29)。
B.最終化合物的制備實(shí)施例9將2.2克中間體(23)溶在50毫升甲酸中。向此溶液中通入HCL氣體15分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后倒入水中，濾出形成的沉淀，自乙腈中結(jié)晶。將晶體濾出，70℃下真空干燥，得到0.4克(19%)(±)-2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)氨基]苯乙酰胺;熔點(diǎn)249.5℃(化合物1)。
實(shí)施例10將2.5毫升氫氧化鈉加到中間體(19)(0.006摩爾)在60毫升乙醇中的混懸液里。在0-5℃下逐滴加入6毫升30%的過氧化氫，將反應(yīng)混合物在60℃下攪動(dòng)3小時(shí)。蒸去溶劑。將殘余物分配于CH2Cl2和H2O中，分離兩層。用CHCl3萃取水層兩次。分出有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑。殘余物用柱色譜法在硅膠上純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集含純產(chǎn)物餾分，蒸去溶劑。殘余物從CH3CN中結(jié)晶。將晶體濾出，在CH3OH中重結(jié)晶。將晶體濾出，80℃下真空干燥，得到0.32克(15%)(±)-2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-3-氧代-4-苯并呋喃基)氨基]苯乙酰胺;熔點(diǎn)245.4℃(化合物9)。
實(shí)施例11將5.5克1，3-二氯-2-(1-溴乙基)苯和2.9克2-(甲基羰基)苯胺的混合物在100℃攪拌8小時(shí)。冷卻后，用柱色譜法將反應(yīng)混合物純化(硅膠;CH2Cl2/已烷，50∶50)。將所要餾分的洗脫液蒸干，殘余物在已烷中研制。濾出產(chǎn)物，在60℃真空干燥，得到1.05克(16.2%)(±)-1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]苯基]乙酮;熔點(diǎn)122.8℃(化合物10)。
實(shí)施例12將1.03克α-氨基-2，6-二氯苯乙醇和0.7克1-氟-2-硝基苯的混合物在110℃下攪拌3小時(shí)。用柱色譜將反應(yīng)混合物純化(硅膠;CH2Cl2/CH3OH，98∶2)。將所要餾分的洗脫液蒸干，殘余物自乙腈中重結(jié)晶。將產(chǎn)物濾出并干燥，得到0.4克(24.4%)(±)-2，6-二氯-β-[(2-硝基苯基)氨基]苯乙醇;熔點(diǎn)127.6℃(化合物12)。
實(shí)施例13將0.0053摩爾的中間體(29)與100毫升甲醇和2毫升6N鹽酸的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶劑部分蒸走。濾出形成的沉淀，在CH3CN中重結(jié)晶。將晶體濾出，干燥，得到1.1克(61.1%)(±)-1-[2-[[環(huán)丙基-(2，6-二氯苯基)甲基]氨基]苯基]乙酮;熔點(diǎn)116.5℃(化合物14)。
制備了式(Ⅰ-a)的以下化合物
制備了化學(xué)式(Ⅰ-b)的以下化合物
C.藥學(xué)實(shí)施例實(shí)施例14采用一種快速、靈敏的自動(dòng)分析方法進(jìn)行抗HIV劑的體外評(píng)價(jià)。前人已表明(Koyanagi等，Int.J.Cancer，1985年36卷445-451頁)HIV-1轉(zhuǎn)形變異的T4-細(xì)胞系MT-4能受納HIV-1感染并且極其敏感，以它作為靶細(xì)胞系。對(duì)HIV誘發(fā)的細(xì)胞病作用的抑制被用來作為終點(diǎn)。HIV感染的和模擬感染的細(xì)胞成活力是通過3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的原位減少進(jìn)行分光光度分析測(cè)定的。50%細(xì)胞毒性劑量(CD50，微克/毫克)定義為將模擬感染的對(duì)照樣品的吸收率降低50%的化合物濃度?；衔镌诟腥綡IV的細(xì)胞中達(dá)到的保護(hù)百分?jǐn)?shù)按以下公式計(jì)算((ODT)HIV-(ODC)HIV)/((ODC)MOCK-(ODC)HIV) ，用%表示式中，(ODT)HIV是用給定濃度的試驗(yàn)化合物在感染HIV的細(xì)胞中測(cè)得的光密度;(ODC)HIV是對(duì)于對(duì)照的末處理的感染HIV的細(xì)胞測(cè)得的光密度;(ODC)MOCK是對(duì)于對(duì)照的末處理的模擬感染細(xì)胞測(cè)得的光密度;所有的光密度值均在540納米下測(cè)量。根據(jù)以上公式達(dá)到50%保護(hù)的劑量定義為50%有效劑量(ED50，微克/毫升)。CD50對(duì)ED50的比例定義為選擇性指數(shù)(SI)。下面的表1列出了具體數(shù)值。
表 1
D.組合物實(shí)施例“在所有這些實(shí)施例中使用的活性成分(A.I)一詞，是指式(I)的化合物、它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、或是它的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。”實(shí)施例15口服滴劑將500克活性成分溶在60～80℃的0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。在冷卻到30～40℃之后，加入35升聚乙二醇，將混合物充分?jǐn)嚢琛Ｈ缓蠹尤?750克糖精鈉和25升純化水構(gòu)成的溶液，在攪拌的同時(shí)，加入2.5升可可香味劑和適量的聚乙二醇至體積為50升，形成每毫升含10毫克活性成分的口服滴液。將形成的溶液裝入合適的容器。
實(shí)施例16口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶液在4升沸騰的純化水中。在3升這樣的溶液中先溶入10克2，3-二羥基丁二酸，然后再溶入20克活性成分。將此溶液與前一溶液的剩余部分合并，向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨糖醇溶液。將40克糖精鈉溶在0.5升水中，加入覆盆子香精和鵝莓香精各2毫升。將后一溶液與前一溶液合并，加入適量的水至體積為20升，得到每荼匙(5毫升)含活性成分5毫克的口服溶液。將形成溶液裝入合適的容器。
實(shí)施例17膠囊將20克活性成分、6克十二烷基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠體二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂一起激烈地?cái)嚢?。隨后將形成的混合物裝入1000個(gè)合適的硬化明膠膠囊中，每個(gè)中含20毫升活性成分。
實(shí)施例18涂膜的片劑片心的制備將100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮在約200毫升水中形成的溶液將上述混合物潤(rùn)濕。將濕的粉末混合物過篩，干燥，再過篩。然后加入100克微晶纖維素和15克氫化植物油。將它們一起充分混合，壓制成片，制得10，000片，每片含10毫克活性成分。
涂膜向10克甲基纖維素在75毫升變性乙醇中構(gòu)成的溶液中加入5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化，溶解在75毫升二氯甲烷中。將后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃的色素懸浮液，將整個(gè)混合物均化。用這樣得到的混合物在涂布裝置中涂敷片心。
實(shí)施例19注射用溶液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶在0.5升用于注射的沸水中。在冷卻到約50℃之后，在攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。將溶液冷卻到室溫，補(bǔ)加適量的注射用水至1升，得到每毫升含4毫克活性成分的溶液。用過濾法將溶液滅菌(美國藥典ⅩⅤⅡ第811頁)，注入消過毒的容器中。
實(shí)施例20栓劑將3克活性成分溶在3克2，3-二羥基丁二酸和25毫升聚乙二醇400構(gòu)成的溶液中。向12克表面活性劑(SPAN
)中加入適量的甘油三酯(Witepsol 555
)至300克，將其一起熔化。將后一混合物與前一溶液充分混合。將這樣得到的混合物倒入37-38℃的模具中，形成100只栓劑，各含30毫克/毫升的活性成分。
實(shí)施例21注射用溶液將60克活性成分和12克苯甲醇充分混合，加入適量的芝麻油至1升，形成每毫升含60毫克活性成分的溶液。將溶液滅菌，裝入消毒的容器中。
實(shí)施例222%乳膏將75毫克硬脂醇、20毫克鯨蠟醇、20毫克失水山梨醇單硬脂酸酯和10毫克肉豆蔻酸異丙酯加入到一個(gè)雙壁帶夾套容器中，加熱到混合物完全熔化。將此混合物加到分別配制的另一混合物中。該混合物由純化水、200毫克丙二醇和15毫克Polysorbate 60(即吐溫60)構(gòu)成，溫度為70至75℃。使用供液體用的均化器將兩混合物混合。將形成的乳狀液冷卻到低于25℃，同時(shí)繼續(xù)混合。接著在繼續(xù)攪拌下向乳狀液中加入由20毫克式(I)的活性成分、1毫克Polysorbate 80(即吐溫80)和637毫克純化水構(gòu)成的溶液和2毫克無水硫化鈉在純化水中形成的溶液。將乳膏均化處理，注入合適的管中。
實(shí)施例23氣溶膠a)向2.5毫克活性成分在0.7毫升蒸餾水中形成的溶液中加入730毫克0.1N鹽酸溶液。在室溫下攪拌10分鐘后，加入0.1N的氫氧化鈉溶液，將這樣得到的溶液調(diào)節(jié)到pH5.5。然后順序加入4毫克氯化鈉和0.15毫克乙酸苯汞鹽，將所有物質(zhì)一起攪拌，使之完全溶解。然后加入蒸餾水至體積為1.0毫升。將溶液裝入用機(jī)械泵密封的玻璃瓶中，給藥時(shí)每噴一次放出0.1毫升。
b)向2毫克活性成分和0.7毫升蒸餾水構(gòu)成的溶液中加入600毫克0.1N鹽酸溶液。在室溫下攪拌10分鐘之后，在混合物中溶入10毫克聚乙烯醇，加入0.1N的氫氧化鈉溶液將這樣得到的溶液調(diào)節(jié)到pH5.5。然后順序加入4毫克氯化鈉和2毫克苯乙醇，將整個(gè)混合物攪拌，形成完全的溶液。加入蒸餾水使體積達(dá)1.0毫升，裝入機(jī)械泵密封的玻璃瓶中，施藥時(shí)每噴一次放出0.1毫升。
權(quán)利要求
1.下式的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體
式中R1是三氟甲基、甲基羰基或C3-6環(huán)烷基；或是-C(=X)-NR16R17基團(tuán)，其中X是O或S，R16和R17各自獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；或是-AlK-R18基團(tuán)，其中AlK是C1-4鏈烷二基，R18是氫或羥基；R2和R3各自獨(dú)立地是鹵素或甲基；R4是氫、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基；R8代表氫、C1-5烷氧基、C1-6烷基、鹵素、硝基、氨基羰基；或是C1-5烷基(C=Z)-基團(tuán)，其中Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2；R7代表氫，在這種情況下R5和R6一起形成化學(xué)式為-(CH2)m-(其中m是3或4)、-(C=O)-O-CH2-、-(C=O)-O-(CH2)2-、-(C=O)-(CH2)2-、-(C=O)-(CH2)3-、-(C=O)CH2O-、-(C=O)CH2NH-、-(C=O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-N=CH-CH=CH-、-(N→O)=CH-CH=CH-或-(C=O)NH-CH=N-的二價(jià)基團(tuán)，其中一個(gè)或二個(gè)氫原子可以任選地用C1-4烷基取代；或者R6與R7一起形成化學(xué)式為-(CH2)m-的二價(jià)基團(tuán)，其中m是3或4，而且其中的一個(gè)或二個(gè)氫原子可以任選地用C1-4烷基取代，在這種情況下R5代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、硝基、氨基羰基或是C1-6烷基-(C=Z)基團(tuán)，其中Z的定義如上；R9是三氟甲基、甲基羰基或C3-6環(huán)烷基；或是基團(tuán)-AlK-R19，其中的AlK是C1-4鏈烷二基，R19是氫或羥基；R10和R11各自獨(dú)立地是鹵素或甲基；R12是氫、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基；R13代表C1-5烷氧基、硝基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、(三氟甲基)羰基、氨基羰基、(環(huán)丙基)羰基或C1-5烷基-C(=Z)-基團(tuán)，其中Z的定義如上；和R14和R15各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物由式(I-a)定義，其中R1是-C(＝X)-NR16R17基團(tuán)，其中X是O或S，R16和R17各自獨(dú)立地是氫或C1-4烷基，R2和R3為鹵素;R4是氫或鹵素。
3.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或成立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中所述化合物是α-[(6-乙?；?2，3-二氫-1H-茚-5-基)氨基]-2，6-二氯苯乙酰胺;2，6-二氯-α-[(5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)氨基]苯乙酰胺;2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)氨基]苯乙酰胺;2，6-二氯-α-(8-喹啉基氨基)苯乙酰胺-1-氧化物;2，6-二氯-α[(2，3-二氫-3-氧代-4-苯并呋喃基)氨基]苯乙酰胺。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由式(I-b)定義，其中的R9是環(huán)丙基或-AlK-R19基團(tuán)，其中R10和R11是鹵素;R12是氫或鹵素。
5.權(quán)利要求4的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中所述化合物是2，6-二氯-α-甲基-N-(2-硝基苯基)苯甲胺;1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]苯基]乙酮;2，6-二氯-β-[(2-硝基苯基)氨基]苯乙醇;1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)丙基]氨基]苯基]乙酮;1-[2-[[環(huán)丙基(2，6-二氯苯基)甲基]氨基]苯基]乙酮。
6.一種藥用組合物，其中含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1到5中任一權(quán)項(xiàng)定義的治療有效量的化合物作為活性成分。
7.制備權(quán)利要求6中的藥用組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1到5中任一權(quán)項(xiàng)定義的治療有效量的化合物與藥用載體充分混合。
8.用作藥物的權(quán)利要求1到5中任一權(quán)項(xiàng)的化合物。
9.制備權(quán)利要求1到5中任一權(quán)項(xiàng)定義的化合物的方法，其特征在于a)將式(Ⅱ-a)的中間體與合適的式(Ⅲ-a)雙環(huán)衍生物反應(yīng)，生成式(Ⅰ-a)化合物，其中W1代表活性離去基團(tuán)，
b)將式(Ⅱ-b)的中間體與合適的式(Ⅲ-b)苯衍生物反應(yīng)，形成式(Ⅰ-b)化合物，其中W1代表活性離去基團(tuán)，
c)用式(Ⅳ-a)的烷基化試劑，將式(V-a)的合適的雙環(huán)衍生物或其鹽N-烷基化，形成式(Ⅰ-a)的化合物，
d)用式(Ⅳ-b)的烷基化試劑，將式(V-b)的適當(dāng)?shù)难苌锘蚱潲}N-烷基化，形成式(Ⅰ-b)化合物。
e)用試劑H2X(Ⅶ)，即水或硫化氫，在合適的條件下與式(Ⅵ-a)的腈反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ-a-1)或(Ⅰ-a-2)的化合物，
f)用合適的(Ⅸ)與式(Ⅷ-a)的氨基酸或其衍生物反應(yīng)，生成式(Ⅰ-a-3)化合物，
g)將式(Ⅹ-a)的亞胺與式(Ⅺ-a)的有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)，生成式(Ⅰ-a-4)化合物，
h)將式(Ⅹ-b)的亞胺與式(Ⅺ-b)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，生成式(Ⅰ-b-4)化合物
以及任選地按照官能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)，將式(Ⅰ)的化合物彼此相互轉(zhuǎn)化;和如果需要，將式(Ⅰ)的化合物用酸處理，轉(zhuǎn)化成有治療活性的無毒酸加成鹽;或者反過來，將酸加成鹽用堿轉(zhuǎn)化成游離堿;以及/或制備它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
10.式(Ⅵ-a)的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和空間立體異構(gòu)體形式，
式中R2和R3各自獨(dú)立地是鹵素或甲基;R4是氫、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基;R8代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、硝基、氨基羰基或基團(tuán)C1-6烷基-(C＝Z)-，其中Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2;R7代表氫，在這種情況下R5和R6一起形成式為-(CH2)m-(其中m為3或4)、-(C＝O)-O-CH2-、-(C＝O)-O-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)3-、-(C＝O)CH2O-、-(C＝O)CH2NH-、-(C＝O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-N＝CH-CH＝CH-、-(N→O)＝CH-CH＝CH-或-(C＝O)NH-CH＝N-的二價(jià)基團(tuán)，其中一個(gè)或二個(gè)氫原子可以任選地用C1-4烷基取代;或者R6與R7一起形成化學(xué)式為-(CH2)m-的二價(jià)基團(tuán)，其中m是3或4，其中的一個(gè)或二個(gè)氫原子可以任選地用C1-4烷基取代，在這種情況下，R5代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、硝基、氨基羰基或C1-6烷基-(C＝Z)基團(tuán)，其中Z定義同上。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I-a)和(I-b)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(例如抗HIV-1)化合物，含有式(I-a)或(I-b)化合物的藥用組合物和制備所述化合物和組合物的方法。
文檔編號(hào)C07D307/83GK1073936SQ9211515
公開日1993年7月7日 申請(qǐng)日期1992年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月30日
發(fā)明者M·A·C·揚(yáng)森, G·H·P·范戴勒, J·-P·R·M·A·波斯曼斯, F·M·A·范登基巴斯, K·J·M·M·努揚(yáng)斯, P·A·J·揚(yáng)森 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司