專利名稱：具有抗?jié)兓钚约敖M胺受體拮抗作用的噻唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物及其藥物上可接受的鹽。
更具體地說(shuō)，它涉及具有抗?jié)兓钚约癏2-受體拮抗作用的、新的噻唑衍生物及其藥物上可接受的鹽，涉及該化合物的制備，也涉及含有該化合物的藥物組合物及其用于人或動(dòng)物治療潰瘍的方法。
因此，本發(fā)明的目的之一就是提供具有抗?jié)兓钚约癏2-受體拮抗作用的、新的噻唑衍生物及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的就是提供所述的噻唑衍生物及其鹽的制備方法。
本發(fā)明又一個(gè)目的就是提供含有所述的噻唑衍生物或其藥物上可接受的鹽作為活性組份的藥物組合物。
本發(fā)明還一個(gè)目的就是提供預(yù)防或治療人或動(dòng)物潰瘍的方法。
本發(fā)明的噻唑衍生物是新的，并可用下面通式(Ⅰ)表示
其中R2是氫或可被合適取代基取代的低級(jí)烷基，R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素，
A是低級(jí)亞烷基及Q是下式基團(tuán)
(其中R1是有機(jī)基團(tuán))，或可具有合適取代基的氨基甲?；鶃啺被瑮l件是當(dāng)Q是可具有合適取代基的氨基甲?；鶃啺被鶗r(shí)而R3是低級(jí)烷氧基。
目的化合物(Ⅰ)或其鹽可通過(guò)以下描述的反應(yīng)路線制備。
方法(1)
方法(3)
方法(4)
方法(5)
方法(6)
方法(7)
方法(8)
其中R1、R2、R3、A及Q各自的定義如上，R4及R6各為低級(jí)烷基，R7及R8各自為取代基，R1a是被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，R1b是羥基低級(jí)烷基，R1c是氨基(低級(jí))烷基，R1d是酰氨基(低級(jí))烷基，X1是酸殘留基，及M1是堿金屬。
起始化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)及(Ⅵ)或它們的鹽可通過(guò)下面的方法制備。
方法(A)
方法(B)
方法(C)
方法(D)
方法(E)
方法(F)
方法(G)
方法(H)
方法(K)
其中R1、R2、R3、R4、X1、A及Q各自的定義如上，R5是?；琑9是低級(jí)烷基，
R10是氫或硫代氨基甲?；?，R11是氰基或低級(jí)鏈烷酰基，Y是堿土金屬，A1是低級(jí)亞烷基，M2是堿金屬，X2及X5各為鹵素及X3、X4及X6各為酸殘留基。
目的化合物(Ⅰ)的合適的藥物上可接受的鹽是常規(guī)的無(wú)毒鹽，包括如與堿或酸加成的鹽，象與無(wú)機(jī)堿加成的鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽;與有機(jī)堿形成的鹽，例如有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等);有機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等);有機(jī)羧酸或磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸加成的鹽(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)。
在本發(fā)明書前面及隨后的敘述中，包括在本發(fā)明范圍之中的合適的實(shí)施例及對(duì)各種定義的說(shuō)明將詳述如下。
如果不另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選是1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
如果不另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“高級(jí)”是指具有7-20個(gè)碳原子的基團(tuán)。
合適的“有機(jī)基團(tuán)”包括低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等)，羥基(低級(jí))烷基，被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，低級(jí)烷基氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)，氨基，氨基(低級(jí))烷基，被保護(hù)的氨基(低級(jí))烷基，低級(jí)鏈烯基(如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1或2或3或4-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5己烯基等)，低級(jí)炔基(如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)，芳基(如苯基、萘基等)，芳(低級(jí))烷基如苯基(低級(jí))烷基(如芐基、苯乙基、苯丙基等)及其它類似基團(tuán)。
在術(shù)語(yǔ)“羥基(低級(jí))烷基”、“被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基”、“氨基(低級(jí))烷基”、“?；被?低級(jí))烷基”及“被保護(hù)的氨基(低級(jí))烷基”中的合適的“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷基部份”可包括直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基及其它類似基團(tuán)，其中優(yōu)選例為C1-C4烷基。
在術(shù)語(yǔ)“可被合適取代基取代的低級(jí)烷基”中合適的“取代基”可包括低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等)，低級(jí)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、低級(jí)鏈烯基(如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1-或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等)、低級(jí)鏈炔基(如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)，單(或雙或三)鹵素(低級(jí))烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等)，鹵素(如氯、溴、氟、碘)，羧基，被保護(hù)羧基，羥基，被保護(hù)羥基，芳基(如苯基、萘基等)它可由合適的取代基(如低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)烷氧基等)取代，芳(低級(jí))烷基如苯基(低級(jí))烷基(如芐基、苯乙基、苯丙基等)，羧基(低級(jí))烷基，被保護(hù)的羧基(低級(jí))烷基，硝基，氨基，被保護(hù)氨基，二(低級(jí))烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、乙基甲基氨基、異丙基甲基氨基、乙基甲基氨基、乙基丙基氨基等)，羥基(低級(jí))烷基，被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，?；杌?，巰基，低級(jí)烷基硫代(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，亞氨基，雜環(huán)基以及類似的基團(tuán)。
對(duì)于R7及R8合適的“取代基”及在術(shù)語(yǔ)“可具有合適取代基的氨基甲酰基亞氨基”中的“取代基”可包括低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基、己基等)，低級(jí)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)，低級(jí)鏈烯基(如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、1或2或3-丁烯基、1或2或3或4-戊烯基、1或2或3或4或5-己烯基等)，低級(jí)鏈炔基(如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等)，單(或雙或三)鹵素(低級(jí))烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1或2-氟乙基、1或2-溴乙基、1或2-氯乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基等)，鹵素(如氯、溴、氟、碘)，羥基，被保護(hù)的羥基，羥基，被保護(hù)的羥基，芳基(如苯基、萘基等)，芳(低級(jí))烷基如苯基(低級(jí))烷基(如芐基、苯乙基、苯丙基等)，羧基(低級(jí))烷基，被保護(hù)的羧基(低級(jí))烷基，硝基，氨基，被保護(hù)的氨基、雙(低級(jí))烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、乙基甲基氨基、異丙基甲基氨基、乙基甲基氨基、乙基丙基氨基等)，羥基(低級(jí))烷基，被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，?；?，氰基，巰基，低級(jí)烷基硫代(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等)，亞氨基，以及類似基團(tuán)。
在術(shù)語(yǔ)“被保護(hù)的氨基(低級(jí))烷基”中合適的“被保護(hù)的氨基部份”可包括?；被邦愃苹鶊F(tuán)。
在術(shù)語(yǔ)“被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基”中合適的“被保護(hù)羥基”及“被保護(hù)羥基部份”可包括酰氧基及類似基團(tuán)。
在術(shù)語(yǔ)“酰氨基”、“酰氧基”及“酰氨基(低級(jí))烷基”中合適的“?；奔啊磅；糠荨笨砂ò被柞；⒅咀艴；昂蟹辑h(huán)的?；?，也可稱之為芳香?；?、或者含有雜環(huán)的?；?，也可稱之為雜環(huán)?；?。
所述?；线m的例子如下所述氨基甲?；?
脂肪族?；绲图?jí)或高級(jí)烷酰基(如甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；?、2-甲基丙?；⑽祯；?，2-二甲基丙?；⒓乎；⒏；⑿刘；?、壬?；?、癸?；?、十一(烷)?；?、十二(烷)酰基、十三(烷)?；?、十四(烷)酰基、十五(烷)酰基、十六(烷)酰基、十七(烷)酰基、十八(烷)酰基、十九(烷)?；?、二十(烷)酰基等);
低級(jí)或高級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等);
低級(jí)或高級(jí)環(huán)烷基羰基(如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基等);
低級(jí)或高級(jí)烷基磺?；?如甲磺?；⒁一酋；?;
低級(jí)或高級(jí)烷氧基磺?；?如甲氧基磺?；?、乙氧基磺酰基等)或類似基團(tuán);
芳香基?；绶减；?如苯甲?；?、甲苯?；⑤良柞；?;
芳(低級(jí))烷?；鵞如苯基(低級(jí))烷酰基(如苯乙?；⒈奖；⒈蕉□；?、苯異丁?；⒈轿祯；?、苯己?；?，萘基(低級(jí))烷?；?如萘乙?；⑤帘；⑤炼□；?等];
芳(低級(jí))鏈烯?；鵞如苯基(低級(jí))鏈烯?；?如苯丙烯酰基、苯丁烯酰基、苯基異丁烯酰基、苯戊烯?；?、苯己烯?；?，萘基(低級(jí))鏈烯?；?如萘丙烯?；⑤廖煜；?、萘丁烯?；?等];
芳(低級(jí))烷氧羰基[如苯基(低級(jí))烷氧羰基(如芐氧羰基等)等];
芳氧羰基(如苯氧羰基、萘氧羰基等);
芳氧(低級(jí))烷?；?如苯氧乙?；?、苯氧丙?；?;
芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲?；?;
芳基硫代氨基甲?；?如苯基硫代氨基甲?；?;
芳基乙醛酰基(如苯基乙醛?；⑤粱胰；?;
芳基磺?；?如苯磺?；?、萘磺酰基等)或類似基團(tuán);
雜環(huán)?；珉s環(huán)羰基;
雜環(huán)(低級(jí))烷酰基(如噻吩基乙?；?、噻吩基丙?；?、噻吩基丁?；⑧绶曰祯；⑧绶曰乎；?、噻唑基乙?；?、噻二唑基乙酰基、四唑基乙?；?;
雜環(huán)(低級(jí))鏈烯?；?如雜環(huán)丙烯?；㈦s環(huán)丁烯?；?、雜環(huán)戊烯酰基、雜環(huán)己烯酰基等);
雜環(huán)乙醛?；?如噻唑乙醛?；?、噻吩乙醛酰基等)或類似的基團(tuán);
在術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)羰基、雜環(huán)(低級(jí))烷酰基、雜環(huán)(低級(jí))鏈烯?；半s環(huán)乙醛酰基”中合適的“雜環(huán)基”及“雜環(huán)部份”指的是至少含一個(gè)雜原子如O、S、N原子的、飽和或不飽和、單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)或類似的基團(tuán)。而且，特別優(yōu)選的雜環(huán)基可為如含1至4個(gè)N原子、不飽和的3-8元雜環(huán)基，較優(yōu)選的是5-6元雜環(huán)基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N氧化物、二氫吡啶、嘧啶、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、2H-1，2，3-三唑等)、四唑基(如1H-四唑、2H-四唑等)等;
含有1-4個(gè)N原子的、飽和的3-8元雜環(huán)基(較優(yōu)選5或6元雜環(huán))，例如吡咯烷基、咪唑烷基、piperdinino、哌嗪基等;含1-4個(gè)N原子的、不飽和的縮合雜環(huán)，例如吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、二氫喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等;
含1-2個(gè)O原子及1-3個(gè)N原子的、不飽和的3-8元雜環(huán)基(較優(yōu)選的為5或6元雜環(huán))，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等;
含1-2個(gè)O原子及1-3個(gè)N原子的、飽和的3-8元雜環(huán)基(較優(yōu)選5或6元環(huán))，例如嗎啉基、斯德酮基等;
含1-2個(gè)O原子及1-3個(gè)N原子的、不飽和縮合雜環(huán)基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
含1-2個(gè)S原子及1-3個(gè)N原子的、不飽和的3-8元雜環(huán)基(較優(yōu)選為5或6元雜環(huán))，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氫噻嗪基等;
含1-2個(gè)S原子及1-3個(gè)N原子的、飽和的3-8元雜環(huán)基(較優(yōu)選為5或6元雜環(huán))，例如噻唑烷基等;
含1-2個(gè)S原子的不飽和的3-8元雜環(huán)基(較優(yōu)選為5或6元雜環(huán))，例如噻吩基、dihydrodithiinyl、二氫二亞硫酰基(dihydrodithionyl)等;
含1-2個(gè)S原子及1-3個(gè)N原子的不飽和縮合雜環(huán)基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;
含1個(gè)O原子的、不飽和3-8元雜環(huán)基(較優(yōu)選的是5-6元雜環(huán))，例如呋喃基等;
含1個(gè)O原子或1-2個(gè)S原子的、不飽和的3-8元雜環(huán)基(較優(yōu)選5或6元雜環(huán))，例如dihydroxathiinyl等;
含1-2個(gè)S原子的不飽和縮合雜環(huán)基，例如苯并噻吩基(如苯并[b]噻吩基等)、benzodithiinyl等;
含1個(gè)O原子及1-2個(gè)S原子的不飽和縮合雜環(huán)基，例如benzoxathiinyl等及類似基團(tuán)。
上面提及的酰基部份可以含有1-5個(gè)相同或不同的合適的取代基，如鹵素(如氟、氯、溴或碘)、低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等);
低級(jí)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)，羥基、羧基、被保護(hù)羥基、被保護(hù)的羧基、單(或雙或三)鹵素(低級(jí))烷基，N，N-二(低級(jí))烷基氨基(如N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二丁氨基、N，N-二戊氨基、N，N-二己氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基等)或類似基團(tuán)。
合適的“堿金屬”包括鋰、鈉、鉀及其類似物。
合適的“堿土金屬”包括鎂、鈣及其類似物。
合適的“酸殘留基”包括鹵素(如氟、氯、溴、碘)、酰氧基[如磺酰氧基(苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)、低級(jí)鏈烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)等]及類似的基團(tuán)。
合適的“鹵素”包括氟、溴、氯、碘。
合適的“低級(jí)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基及類似的基團(tuán)。
合適的“低級(jí)鏈烷?；卑柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、2-甲基丙?；?、戊?；?、2，2-二甲基丙?；⒓乎；邦愃频幕鶊F(tuán)。
合適的“低級(jí)亞烷基”包括直鏈或支鏈的如亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、乙基1，2-亞乙基、1，2-亞丙基及類似的基團(tuán)，其中優(yōu)選的為C1-4亞烷基。
制備目的化合物及起始化合物的方法將詳述如下方法(1)通式(Ⅰ)化合物或其鹽可由通式(Ⅱ)化合物或其鹽與通式(Ⅲ)化合物或其鹽反應(yīng)而制得。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如醇(如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、乙酸或其它任意對(duì)該反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵，通常是在溫?zé)岬郊訜岬臈l件下進(jìn)行。
方法(2)通式化合物(Ⅰa)或其鹽可由化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(Ⅴ)反應(yīng)而制備。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等)、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、萘烷、1，2，3，4-四氫化萘、N，N-二甲基甲酰胺或其它任意對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響的溶劑中進(jìn)行。在這些溶劑中，親水性溶劑可與水混合使用。
該反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵，通常是在冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法(3)化合物(Ⅰ)或它的鹽可由化合物(Ⅵ)或它的鹽與化合物(Ⅶ)或它的鹽反應(yīng)而制備。
該反應(yīng)通常在溶劑如醇(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或其它任意對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響的溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常是在溫?zé)岬郊訜岬臈l件下進(jìn)行。
方法(4)化合物(Ⅰg)或它的鹽可由化合物(Ⅳ)或它氨基上的活性衍生物或它的鹽，與化合物(Ⅷ)或它羧基上的活性衍生物或它的鹽反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅳ)合適的氨基上的活性衍生物可包括Schiff′s堿型亞氨或其互變異構(gòu)烯胺型異構(gòu)體，該異構(gòu)體是由化合物(Ⅳ)與羰基化合物如醛、酮或其類似物反應(yīng)而制備;也包括甲硅烷基衍生物，它是由化合物(Ⅳ)與甲硅烷基化合物反應(yīng)如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺[如N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺]、雙(三甲基甲硅烷基)脲或其類似物反應(yīng)而制備;也包括衍生物它是由化合物(Ⅳ)與三氯化磷或光氣及其類似物反應(yīng)而制備。
化合物(Ⅷ)合適的羧基上的活性衍生物可包括酰鹵、酸酐、活化的酰胺、活化酯及其類似物。合適的活性衍生物的例子包括?；?酸疊氮化物;與酸如取代膦酸[如二烷基膦酸、苯基膦酸、二苯基膦酸、二芐基膦酸、鹵化膦酸等]、二烷基亞膦酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸等]、脂肪族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳香羧酸[如苯甲酸等]形成的混合酸酐;對(duì)稱酸酐;與咪唑、1-羥基-1H-苯并三唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺;或活化酯[如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞氨甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對(duì)硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、苯基硫酯、對(duì)硝基苯基硫酯、對(duì)甲苯基硫酯、苯并噻唑基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等]，或與N-羥基化合物形成的酯[如N，N-二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等]及其類似物。這些活性衍生物可以根據(jù)所用化合物(Ⅷ)的類型選擇。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑如水、醇[如甲醇、乙醇等]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任意對(duì)該反應(yīng)無(wú)不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。這些常規(guī)溶劑也可與水混合使用。
在這個(gè)反應(yīng)中，當(dāng)化合物(Ⅷ)是以游離酸或其鹽的形式時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選的是在常規(guī)縮合劑的存在下進(jìn)行如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺、N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N，N′-羰基-雙(2-甲基咪唑)、五亞甲基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺、二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、三烷基亞膦酸酯、聚膦酸乙酯、聚膦酸異丙基酯、三氯氧磷(磷酰氯)、三氯化磷、亞硫酰氯、草酰氯、鹵代甲酸低級(jí)烷基酯[如氯代甲酸乙酯、氯代甲酸異丙酯等]、三苯膦、2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽、2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽、1-(對(duì)氯苯磺酰氧)-6-氯-1H-苯并三唑、稱之為Vilsmeier的試劑，它是通過(guò)N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯等反應(yīng)而制備;或在類似的縮合劑存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)可在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行，如堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N，N-二(低級(jí))烷基芐基胺或其類似物。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法(5)通過(guò)化合物(Ⅰb)或其鹽進(jìn)行羥基保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)可以制得化合物(Ⅰc)或其鹽。這個(gè)反應(yīng)合適的方法可包括常規(guī)方法之一，如水解，還原和其它類似方法。
(ⅰ)水解作用水解優(yōu)選的是在堿或包括路易斯酸在內(nèi)的酸存在下進(jìn)行的。
合適的堿可包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，如堿金屬(如鈉、鉀等)氫氧化物或碳酸鹽或其碳酸氫鹽，堿金屬低級(jí)醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉等)，氫化物(如氫化鋁鋰等)，三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯，或類似物。
合適的酸可以包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和無(wú)機(jī)酸(如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等)。采用路易斯酸如三鹵乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)或類似物的消去反應(yīng)優(yōu)選在陽(yáng)離子捕集劑(cation trapping agents)(如苯甲醚、苯酚等)存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)，二氯甲烷、四氫呋喃、其混合物或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它溶劑。液體堿或酸也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，其反應(yīng)通常在冷至溫?zé)釛l件下進(jìn)行。
(ⅱ)還原作用還原作用以常規(guī)方式進(jìn)行，包括化學(xué)還原作用和催化劑還原作用。
用于化學(xué)還原作用的合適還原劑是金屬(如錫，鋅，鐵等)或金屬化合物(如氯化鉻、乙酸鉻等)和有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)-甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸等)的結(jié)合。
用于催化還原作用的合適催化劑是常規(guī)的催化劑，如鉑催化劑(如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲等)，鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀-碳、膠態(tài)鈀、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇等)，鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、Raney鎳等)，鈷催化劑(如還原鈷、Raney鈷等)，鐵催化劑(如還原鐵，Reney鐵等)，銅催化劑(如還原銅、Reney銅、Ullman銅等)和類似物。還原作用通常對(duì)在反應(yīng)無(wú)不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或其混合物。另外，當(dāng)上面提到的在化學(xué)還原作用中所用的酸是液體的情況下，該酸也可以作溶劑使用。
這個(gè)還原作用的溫度不是關(guān)鍵，該反應(yīng)通常是在冷至溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行的。
方法(6)通過(guò)化合物(Ⅰd)或其在氨基基團(tuán)上的活性衍生物或其鹽進(jìn)行酰化反應(yīng)制得化合物(Ⅰe)或其鹽。
用于本發(fā)明酰化反應(yīng)的合適?；瘎┛梢园ㄏ率交衔锘蚱浠钚匝苌锘螓}R12-OH (ⅩⅩⅩⅤ)其中R12是酰基化合物(Ⅰd)在氨基基團(tuán)上的合適的活性衍生物可以包括Schiff′s堿類型的亞氨基或其互變異構(gòu)的烯胺型異構(gòu)體(該異構(gòu)體是通過(guò)化合物(Ⅰd)與羰基化合物(如醛、酮或類似物)反應(yīng)所得)，甲硅烷衍生物(該衍生物是通過(guò)化合物(Ⅰd)與甲硅烷基化合物(如N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)，N-三甲基甲硅烷基乙酰胺或類似物反應(yīng)所得)，衍生物(該衍生物是通過(guò)化合物(Ⅰd)與三氯化磷或光氣反應(yīng)所得)，和類似物。
化合物(ⅩⅩⅩⅤ)的合適活性衍生物可以包括?；u、酸酐、活性酰胺、活性酯、異氰酸酯及類似物。合適的例子包括?；?，?；B氮;與酸(如取代磷酸(如二烷基膦酸、苯基膦酸、二苯基膦酸、二芐基膦酸、鹵化膦酸等)、二烷基膦酸、亞硫酸、硫代硫酸、鏈烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸，烷基碳酸，脂肪族羧酸(如新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸或三氯乙酸等)或芳香羧酸(如苯甲酸等))形成的混合酸酐;對(duì)稱酸酐;和咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活性酰胺;或活性酯(如氰甲基酯，甲氧基甲基酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-)]酯，乙烯基酯、炔丙基酯，對(duì)一硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交?、苯偶氮基苯基酯、苯基硫酯、對(duì)-硝基苯基硫酯、對(duì)-羥甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)，或和N-羥基化合物(如N，N-二甲基羥基胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺、1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑等)形成的酯;取代的或未取代的異氰酸芳基酯;取代或未取代的異硫代氰酸芳基酯和類似物。根據(jù)所用化合物(ⅩⅩⅩⅤ)類型，這些活性衍生物可以從上述化合物中任意選擇。
反應(yīng)通常是在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水，丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或?qū)Ψ磻?yīng)沒有不利影響的任何其它有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑也可以和水混合使用。
當(dāng)在反應(yīng)中化合物(ⅩⅩⅩⅤ)采用游離酸或其鹽形式時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺;N，N-羰基雙-(2-甲基咪唑);五亞甲基乙烯酮乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸異丙酯;磷酰氯(磷酰基氯);三氯化磷;亞硫酰二氯;草酰氯;三苯膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;2-乙基-5-(間-硫代苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(對(duì)-氯苯磺?；?-6-氯-1H-苯并三唑;所謂Vilsmeier試劑(它是通過(guò)N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰二氯、光氣、磷酰氯等制得);或類似物。
反應(yīng)也可以在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，如堿金屬碳酸氫鹽，三(低級(jí))烷基胺(如三乙胺，二異丙基乙胺等)，吡啶，N-(低級(jí))烷基嗎啉，N，N-二(低級(jí))烷基芐胺或類似物。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷至加熱條件下進(jìn)行。
方法(7)通過(guò)化合物(Ⅰe)或其鹽進(jìn)行脫?；磻?yīng)制得化合物(Ⅰd)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)可用前面所述的方法(5)類似方式進(jìn)行，因此，所用試劑，反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可以參看方法(5)所述的情況進(jìn)行。
方法(8)-①通過(guò)化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(ⅩⅫ)或其鹽反應(yīng)可以制得化合物(ⅩⅩⅢ)。
這個(gè)反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)，苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷到加熱條件下進(jìn)行。
方法8-②通過(guò)化合物(ⅩⅩⅢ)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅣ)或其鹽反應(yīng)可以制得化合物(Ⅰf)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)，苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷至加熱的條件下進(jìn)行。
方法(A)-①化合物(Ⅸ)與化合物(Ⅹ)反應(yīng)可以制得化合物(Ⅺ)。
該反應(yīng)可以根據(jù)后面所述制備1揭示的方法或其類似的方法進(jìn)行。
方法(A)-②通過(guò)化合物(Ⅺ)進(jìn)行還原反應(yīng)可以制得化合物(Ⅻ)或其鹽。
這個(gè)還原反應(yīng)可以根據(jù)下面所述制備2揭示的方法或其類似的方法進(jìn)行。
方法(B)通過(guò)化合物(ⅩⅢ)或其鹽進(jìn)行羰基保護(hù)基的消去反應(yīng)制得化合物(ⅩⅣ)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)可以根據(jù)下面所述制備3揭示的方法或其類似方法進(jìn)行。
方法(C)通過(guò)化合物(ⅩⅣ)或其在氨基基團(tuán)上的活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅷ)或其在羧基基團(tuán)上的活性衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)可以制得化合物(ⅩⅤa)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)可以按前面所述方法(4)類似的方法進(jìn)行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參看方法(4)。
方法(D)通過(guò)化合物(ⅩⅤ)或其鹽進(jìn)行鹵化反應(yīng)可以制得化合物(Ⅱa)或其鹽。
這個(gè)鹵化作用通常采用常規(guī)鹵化劑進(jìn)行，如鹵素(如氯、溴等)、三鹵化磷(如三溴化磷，三氯化磷等)，五鹵化磷(如，五氯化磷，五溴化磷等)，磷酰氯、亞硫酰二鹵(如亞硫酰二氯，亞硫酰二溴等)和類似物。
這個(gè)反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，如醇(如甲醇、乙醇等)，苯，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，二乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷至溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法(E)通過(guò)化合物(Ⅱa)或其鹽與化合物(ⅩⅥ)或其鹽反應(yīng)可以制得化合物(ⅩⅦ)或其鹽。
反應(yīng)通常是在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如醇(如甲醇、乙醇等)，四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行。
方法(F)-①化合物(ⅩⅦa)或其鹽與化合物(ⅩⅧ)或其鹽反應(yīng)可以制備化合物(ⅩⅨ)或其鹽。
反應(yīng)通常是在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等)、丙酮、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它有機(jī)溶劑。在這些溶劑中間，親水性溶劑可以與水混合使用。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷至溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法(F)-②化合物(ⅪⅩ)或其鹽進(jìn)行脫?；磻?yīng)可以制得化合物(ⅩⅩ)。
這個(gè)反應(yīng)的進(jìn)行是依據(jù)常規(guī)方法，如水解作用，還原作用或類似方法。
這個(gè)反應(yīng)可以用上面所述方法(5)的類似方式進(jìn)行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參照方法(5)。
方法(F)-③化合物(ⅩⅩ)或其鹽與化合物(ⅩⅪ)反應(yīng)可以制得化合物(Ⅵ)或其鹽。
反應(yīng)通常是在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等)，四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它有機(jī)溶劑。在這些溶劑中，親水性溶劑可以與水混合使用。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷至溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法(G)化合物(Ⅰg)或其鹽進(jìn)行脫酰化反應(yīng)可以制得化合物(Ⅳ)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)可按常規(guī)方法進(jìn)行，如水解作用，還原作用或類似方法。
這個(gè)反應(yīng)可用上述提到的方法(5)的類似方法進(jìn)行，因此，所用試劑和反應(yīng)條件(如溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參照方法(5)。
方法(H)-①化合物(ⅩⅩⅤ)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅥ)反應(yīng)可以制備化合物(ⅩⅩⅦ)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它有溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷至加熱的條件下進(jìn)行。
方法(H)-②化合物(ⅩⅩⅦ)或其鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)可以制得化合物(ⅩⅩⅧ)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)可按下面所述制備16和19揭示的方法或其類似的方法進(jìn)行。
方法(Ⅰ)通過(guò)化合物(ⅩⅩⅧ)或其在氨基上的活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅷ)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)，可以制備化合物(ⅩⅩⅨ)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)可以按上面所述的方法(4)類似的方法進(jìn)行，因此，所用的試劑和反應(yīng)條件(如溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參照方法(4)。
方法(J)化合物(ⅩⅩⅩ)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅪ)反應(yīng)可以制得化合物(ⅩⅩⅫ)或其鹽。
這個(gè)反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，如苯、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無(wú)不利影響的任何其它溶劑。
這個(gè)反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷至加熱的條件下進(jìn)行。
方法(K)把化合物(ⅩⅩⅩⅢ)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅩⅣ)或其鹽反應(yīng)可以制得化合物(Ⅱ)或其鹽。
按照下面制備17所述的方法或其類似方法可以進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。
在方法(1)-(8)和(A)-(K)中目的化合物和起始化合物的合適鹽和其活性衍生物可指為化合物(Ⅰ)所舉例的那些物質(zhì)。
通過(guò)上面方法(1)-(8)和(A)-(K)所得的化合物可以用常規(guī)方法分離和純化，如粉碎作用、重結(jié)晶、柱色譜層析、再沉淀或類似方法。
應(yīng)注意由于不對(duì)稱碳原子和雙鍵，每個(gè)目的化合物(Ⅰ)都可包括一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體，如旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，全部這些異構(gòu)體和其混合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
這類新噻唑衍生物(Ⅰ)和其藥學(xué)上可接受的鹽具有抗?jié)兓钚院虷2-受體拮抗作用，可用作預(yù)防和治療胃炎、潰瘍(如胃潰瘍，十二指腸潰瘍、吻合的潰瘍等)，Zollinger-Ellison綜合癥，回流食管炎，上部胃腸道出血及類似的疾病。
而且，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和其藥學(xué)上可接受的鹽具有高度抗微生物活性，抗病原微生物，如幽門螺旋菌(Helicobacter Pylori)，這是革蘭氏-陰性桿菌，是近來(lái)在人的胃部的粘液膠質(zhì)下發(fā)現(xiàn)的。事實(shí)上，本發(fā)明的化合物抑制了幽門螺旋菌的生長(zhǎng)。
目的化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽通?？墒┯玫桨ㄈ嗽趦?nèi)的哺乳動(dòng)物上，施用時(shí)采用常規(guī)的藥物組合物形式如口服劑量形式(如膠囊、微膠囊、片劑、粒劑、粉劑、錠劑、糖漿、煙霧劑、吸入劑、懸浮劑、乳化劑等)，注射劑量形式或栓劑等。
本發(fā)明的藥物組合物可以含各種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，它們是用于藥物目的的常規(guī)物質(zhì)，如賦形劑(如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣等)，結(jié)合劑(如纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)，崩解劑(如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鈣鹽、羥丙基淀粉、乙二醇鈉(sodium glycol-starch)-淀粉，碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣等)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、十二烷基硫酸鈉等)，香味劑(如檸檬酸、mentol、甘氨酸、橙粉等)，防腐劑(如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對(duì)羥苯甲酸甲酯等、對(duì)羥苯甲酸丙酯等)，穩(wěn)定劑(如檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸等)，懸浮劑(如甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鋁等)，分散劑，水溶性稀釋劑(如水)，蠟基(如可可脂、聚乙二醇、白凡士林等)。
雖然，化合物(Ⅰ)的劑量隨病人的年齡和情況而變化，平均的單一劑量大約0.1mg，1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg和1000mg的化合物(Ⅰ)對(duì)治療潰瘍有效。一般說(shuō)，每日施用劑量約為0.1mg/人和1000mg/人之間。
為說(shuō)明目的化合物的用途，化合物(Ⅰ)的幾個(gè)典型化合物的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明如下。
試驗(yàn)化合物(a)4-(3-脲基甲苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(b)4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-[[(氨基)(甲基氨基)亞甲基]氨基]噻唑。
(c)4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)(乙基氨基)亞甲基]氨基]噻唑。
試驗(yàn)A(在狗海登海因氏小胃上的胃分泌)試驗(yàn)方法Beagle狗，重約8-13Kg，用于研究胃分泌。動(dòng)物外科上配有去迷走神經(jīng)的海登海因氏小胃。一個(gè)月或一個(gè)多月后，狗禁食一夜。通過(guò)四胃泌素的靜脈注入(10μg/Kg/小時(shí))刺激胃分泌，每隔15分鐘收集胃液。在分泌平穩(wěn)狀態(tài)確定后，在0.1%甲基纖維素溶液中懸浮的試驗(yàn)化合物(3.2mg/Kg)進(jìn)行口服。三小時(shí)期間，每隔15分鐘收集胃液。用自動(dòng)滴定器(Hiranuma RAT-11型)把等分試樣用0.1N氫氧化鈉滴定測(cè)定酸的濃度。用酸的濃度乘胃液的體積計(jì)算總酸的排出量。通過(guò)施用試驗(yàn)化合物前的總酸排出量與施用試驗(yàn)化合物后的排出量相比較計(jì)算出抑制百分比。
試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)B(抑制應(yīng)激反應(yīng)潰瘍)試驗(yàn)方法五只雄性Sprague-Dawley鼠，年齡七周，禁食廿四小時(shí)，在此期間允許隨便飲水。動(dòng)物放在囚籠內(nèi)，浸到水浴內(nèi)劍突水平，溫度保持22℃，七小時(shí)。在0.1%甲基纖維素溶液懸浮的每個(gè)試驗(yàn)化合物(32mg/Kg)恰好在應(yīng)激反應(yīng)征服之前口服施入。殺死動(dòng)物取出胃。用2%福爾馬林固定后，沿著最大的切口部位將胃切開，測(cè)定潰瘍的面積。把試驗(yàn)組中的潰瘍平均面積(mm2)與對(duì)照組的潰瘍平均面積進(jìn)行比較計(jì)算出抑制百分比試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)(C)(麻醉鼠腔灌注的胃中的胃分泌)試驗(yàn)方法使用重約250g的雄性Sprague-Dawley鼠。鼠禁食24小時(shí)，但在此期間允許隨便飲水。動(dòng)物用1.25g/Kg尿烷進(jìn)行腹膜內(nèi)的麻醉。切開腹部，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，用鹽水灌注胃腔。灌注物用25mM的氫氧化鈉連續(xù)滴定，以保持灌注物溶液PH為7.0。胃分泌用組胺(3mg/Kg/小時(shí))以靜脈注入進(jìn)行刺激。到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)后，試驗(yàn)化合物(1mg/Kg)以2ml/Kg的體積靜脈注入。藥物的效果以通過(guò)所要的氫氧化鈉計(jì)算出的最大抑制酸排出量來(lái)反映。
試驗(yàn)結(jié)果
目的化合物(Ⅰ)具體優(yōu)選如下R2是氫，或有一個(gè)到三個(gè)合適取代基的低級(jí)烷基[較優(yōu)選有一個(gè)或二個(gè)取代基的低級(jí)烷基，這些取代基選自低級(jí)烷氧基、羥基、被保護(hù)羥基，二(低級(jí))烷氨基、雜環(huán)基及可有合適取代基的芳基;最優(yōu)選是有低級(jí)烷氧基、羥基、酰氧基、二(低級(jí))烷氨基、吡啶基、咪唑基或低級(jí)烷氧基苯基的低級(jí)烷基]，R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素，A是C1-C4亞烷基[較優(yōu)選是亞甲基]，Q是下面的基團(tuán)
(其中R1是低級(jí)烷基、氨基、被保護(hù)氨基、羥基(低級(jí))烷基、被保護(hù)羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(低級(jí))烷基，或被保護(hù)氨基(低級(jí))烷基[較優(yōu)選的是低級(jí)烷基、氨基、酰氨基、羥基(低級(jí))烷基、酰氧(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(低級(jí))烷基，或酰氨基(低級(jí))烷基;最優(yōu)選的是低級(jí)烷基、氨基、酰氨基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈烷酰基氧(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(低級(jí))烷基、或低級(jí)鏈烷酰氨基(低級(jí))烷基、或低級(jí)烷氧基羰基氨基(低級(jí))烷基])，
或可以有一至三個(gè)合適取代基的氨基甲酰基亞氨基[較優(yōu)選的氨基甲?；鶃啺被渲杏幸恢炼€(gè)合適的取代基，選自氰基和低級(jí)烷基所組成的基團(tuán);最優(yōu)選的氨基甲?；鶃啺被怯星杌偷图?jí)烷基取代基的]，條件是當(dāng)Q是可以有一至三個(gè)合適取代基的氨基甲?；鶃啺被鶗r(shí)，R3是低級(jí)烷氧基。
所列下面制備和實(shí)施例較詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
制備1在100℃用迪安-斯達(dá)克儀器(Dean-Stark apparatus)，將3-乙酰芐腈(50.0g)，1，2-亞乙基二醇(34.0g)和醚合三氟化硼(1ml)的苯(200ml)懸浮液加熱5小時(shí)。冷卻后加入飽合碳酸氫鈉水溶液(200ml)。收集苯層，在硫酸鈉上干燥。減壓除去溶劑，得3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐腈(65.0g)(油狀)。
IR(膜)2970，2880，2230，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.64(3H，s)，3.73-3.79(2H，m)，4.04-4.11(2H，m)，7.46(1H，td，J＝7.7和0.5Hz)，7.59(1H，dt，J＝7.5和1.5Hz)，7.73(1H，dt，J＝7.7和1.5Hz)，7.80(1H，dt，J＝1.5和0.5Hz)制備2在氮?dú)饬飨?，?-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐腈(65.6g)的四氫呋喃(400ml)溶液加到氫化鋁鋰(26.3g)的四氫呋喃(400ml)懸浮液中于冰水浴上冷卻1小時(shí)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。于冰浴冷卻下緩慢加入乙酸乙酯(200ml)。在冰浴冷卻下很緩慢加入冰水(200ml)。過(guò)濾除去所得沉淀，減壓除去溶劑。加氯仿(300ml)到剩余物中，用水(100ml)洗滌混合物，硫酸鎂上干燥。減壓除去溶劑，得3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐胺(57.2g)(油狀)。
IR(膜)3300，2980，2880，1650cm-1NMR(CDCl3，δ)1.66(3H，s)，3.75-3.82(2H，m)，3.88(2H，s)，4.01-4.08(2H，m)，7.23-7.42(4H，m)制備3在室溫，將3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)芐胺(57.2g)的1N鹽酸(500ml)和甲醇(500ml)溶液攪拌2小時(shí)。減壓下除去溶劑，剩余物溶于甲醇。過(guò)濾除去所得沉淀，減壓除去溶劑。用己醇和丙酮的混合物重結(jié)晶，得3-乙酰芐胺氫氯化物(31.2g)。
mp145-146℃IR(液體石蠟)3180，1680，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.61(3H，s)，4.11(2H，s)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz)，7.97(1H，d，J＝7.7Hz)，8.15(1H，s)，8.50(3H，br s)制備4在冷冰水浴上，將乙酰氯(2.5g)緩慢加入3-乙酰基芐胺氫氯化物(5.0g)和三乙胺(6.0g)的二氯甲烷(50ml)的懸浮液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。減壓下除去溶劑，剩余物溶于水(100ml)。用碳酸鉀水溶液堿化該溶液，用乙酸乙酯(150ml)提取混合物，該溶液于硫酸鎂上干燥。減壓除去溶劑，得3′-乙?；被谆阴１?3.2g)(油狀)。
IR(膜)3250，3070，1680，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，2.57(3H，s)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，7.43-7.54(2H，m)，7.82-7.87(2H，m)，8.43(1H，t，J＝6.0Hz)制備5將濃鹽酸(10ml)緩慢加入到4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(2.8g)的乙醇(100ml)的懸浮液中。該混合液回流18小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集所得沉淀，得4-(3-氨基甲苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)-噻唑二氫氯化物(1.75g)。
mp219-220℃(分解.)IR(液體石蠟)3300，1680，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.09(2H，q，J＝5.4Hz)，7.47(2H，d，J＝4.9Hz)，7.79(1H，s)，7.94-7.97(1H，m)，8.25(1H，s)，8.38(4H，s)，8.61(3H，br)，12.80(1H，br)制備6按照類似于實(shí)施例1的方法可以制得如下化合物4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-氨基噻唑
mp172-173℃IR(液體石蠟)3300，3120，1640，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87(3H，s)，4.26(2H，d，J＝5.9Hz)，6.97(1H，s)，7.06(2H，s)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.64-7.68(2H，m)，8.35(1H，t，J＝5.9Hz)制備7將4-(3-乙?；被妆交?-2-氨基噻唑(2.0g)和異硫代氰酸苯甲酰酯(1.32g)的丙酮(40ml)的懸浮液回流5小時(shí)，過(guò)濾收集所得沉淀物，得4-(3-乙?；被妆交?-2-(3-苯甲?；?2-硫脲基)噻唑(2.94g)。
mp225-226℃(分解)IR(液體石蠟)3260，1680，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，4.31(2H，，d，J＝5.9Hz)，7.24(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(1H，t，J＝7.6Hz)，7.57(2H，t，J＝7.7Hz)，7.67-7.84(4H，m)，8.03(2H，dd，J＝1.5 and 7.1Hz)，8.41(1H，t，J＝5.9Hz)，12.21(1H，s)，14.27(1H，s)制備8將氫氧化鈉水溶液(0.5g于4ml水中)加到4-(3-乙?；被妆交?-2-(3-苯甲?；?2-硫脲基)-噻唑(2.0g)的甲醇(40ml)的懸浮液中，在60℃加熱混合物8.5小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物溶于水(50ml)。用6N鹽酸中和混合物。過(guò)濾收集所得沉淀，得4-(3-乙?；被妆交?-2-硫脲基噻唑(2.0g)。
mp228-230℃IR(液體石蠟)3400，3300，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.50(1H，s)，7.73(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，s)，8.37(1H，t，J＝5.9Hz)，8.78(1H，br)，11.73(1H，s)制備9將4-(3-乙?；被妆交?-2-硫脲基噻唑(5.75g)和甲基碘(3.73g)的甲醇(100ml)懸浮液回流2.5小時(shí)。減壓除去溶劑，用甲醇和乙酸乙酯的混合物結(jié)晶剩余物，得4-(3-乙?；被妆交?-2-(2-甲基-1-異硫脲基)噻唑氫碘化物(6.3g)。
mp114-115℃(分解)IR(液體石蠟)3250，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，2.56(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.8Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(1H，t，J＝7.7Hz)，7.66(1H，s)，7.75-7.76(2H，m)，8.39(1H，t，J＝5.8Hz)，9.53(1H，br)制備10將4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-[氨基(2-甲氧基乙基氨基)亞甲基氨基]噻唑(5.5g)的濃鹽酸(10ml)和乙醇(100ml)的懸浮液回流16小時(shí)。冷卻后，加入丙酮。室溫?cái)嚢杌旌衔?，然后過(guò)濾除去所得沉淀物。用乙醇重結(jié)晶，得4-(3-氨基甲苯基)-2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)-亞甲基]氨基]噻唑二氫氯化物(5.55g)。
mp240-242℃(分解.)IR(液體石蠟)3350，1680，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.36(3H，s)，3.62(4H，br)，3.95-4.18(2H，br)，7.49-7.51(2H，m)，7.77(1H，s)，7.85-8.05(1H，m)，8.17(1H，br s)，8.60(4H，br)，9.45-9.70(1H，br)，12.75-12.97(1H，br)制備11按照制備10的類似方法可以得到下列化合物2-[(氨基)(2-羥基乙氨基)亞甲基氨基]-4-(3-氨基甲苯基)噻唑二氫氯化物mp219-220℃(分解.)IR(液體石蠟)3350，1680，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.50-3.80(4H，m)，4.07(2H，d，J＝5.5Hz)，4.29(1H，br)，7.47-7.50(2H，m)，7.79(1H，s)，7.90-8.05(1H，m)，8.21(1H，br s)，8.35-9.00(5H，br)，9.73(1H，br)，12.95(1H，br)制備12按照制備5的類似方法可以提到下列化合物。
4-(3-氨基甲基-4-甲氧基苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑NMR(DMSO-d6，δ)3.69(2H，s)，3.81(3H，s)，6.96-6.87(6H，m)，7.65(1H，dd，J＝2.2 and 8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝2.2Hz)制備13在10到20℃，于攪拌下將甲基溴化鎂的乙醚(3mol/l，52ml)的溶液滴入N-(3-氰基芐基)乙酰胺(7.7g)的二氯甲烷(150ml)和四氫呋喃(50ml)的溶液中，所得混合物于相同條件下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水中，用6N鹽酸調(diào)節(jié)所得混合物使PH為7，用乙酸乙酯提取，提取液用鹽水和硫酸鎂洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，剩余物置于硅膠柱色譜中，收集用氯仿和乙酸乙酯(8∶2)洗脫的餾份，真空蒸發(fā)溶劑，得3′-(乙?；被谆?-乙酰苯(4.7g)(油狀)NMR(DMSO-d6，δ)1.91(3H，s)，2.57(3H，s)，4.34(2H，m)，7.43-7.92(4H，m)，8.44(1H，m)制備14按照實(shí)施例1所述的類似方法可以得到下列化合物。
4-(3-乙?；被妆交?-2-硫脲基噻唑。
制備15室溫?cái)嚢柘聦?-氰芐基氯(13.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液滴入鄰苯二甲酰亞胺鉀(15.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(160ml)的懸浮液中，在室溫?cái)嚢杷没旌衔?2小時(shí)，把反應(yīng)混合物倒入水中，過(guò)濾收集沉淀物。把沉淀物溶于乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物中，用鹽水洗所得溶液，硫酸鎂上干燥。真空濃縮溶劑，過(guò)濾收集沉淀物，得N-(3-氰基芐基)鄰苯二甲酰亞胺(17.1g)。
mp147-149℃IR(液體石蠟)2220，1765，1700，1605，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.85(2H，s)，7.52-7.96(8H，m)制備16在室溫?cái)嚢柘聦⑺想?4.0g)的甲醇溶液滴入N-(3-氰基芐基)鄰苯二甲酰亞胺(17.0g)的四氫呋喃(150ml)和甲醇(120ml)的混合物中，在室溫將所得混合物攪拌3小時(shí)。將6N鹽酸(25ml)滴入反應(yīng)混合物中，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將水(60ml)加入剩余物中，該混合物攪拌10分鐘并過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌濾液，用20%碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)PH為8.0。在8到20℃攪拌下將乙酸酐(15ml)滴入所得溶液中，在10到20℃攪拌混合物1小時(shí)。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌提取液，硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙酸乙酯和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得N-(3-氰基芐基)乙酰胺(7.45g)
mp94-96℃IR(液體石蠟)3280，2220，1640，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90(3H，s)，4.30(2H，d，J＝6Hz)，7.49-7.62(2H，m)，7.65-8.93(2H，m)，8.43(1H，m)制備17在室溫?cái)嚢柘拢瑢⒙纫阴Ｂ?17g)滴入氯化鋁(13.3g)和二氯乙烷(60ml)的混合物中，攪拌混合物1小時(shí)，在室溫將N-(2-甲基芐基)乙酰胺(13.3g)加入所得的混合物中，在25到50℃攪拌混合物1.5小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯和四氫呋喃混合物提取。用鹽水洗滌提取液，硫酸鎂上干燥。真空除去溶劑，用乙酸乙酯和二異丙醚洗滌剩余物，得N-(4-氯乙?；?2-甲基芐基)乙酰胺(5.8g)。
IR(液體石蠟)3280，1690，1640，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，2.35(3H，s)，4.27(2H，d，J＝5.7Hz)，5.14(2H，s)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，m)，8.32(1H，m)制備18在室溫，將3′-氯甲基-4′-甲氧基乙酰苯(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液緩慢加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(9.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)的懸浮液中，然后在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。除去不溶物后，減壓除去溶劑，剩余物懸浮在水(100ml)中，用乙酸乙酯(300ml)提取混合物，用硫酸鎂干燥提取物，減壓除去溶劑，得3′-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-4′-甲氧基乙酰苯(11.94g)。
IR(液體石蠟)1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，3.91(3H，s)，4.77(2H，s)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82-7.98(5H，m)制備19在室溫，將水合肼(3.06g)加入3′-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-4′-甲氧基乙酰苯(15.74g)的甲醇(150ml)和四氫呋喃(150ml)的懸浮液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。稀鹽酸(濃鹽酸(5ml)的水(100ml)溶液)緩慢加入冷的混合物中，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。濃縮混合物，加入水(100ml)，用30%碳酸鉀水溶液堿化混合物至pH為10，用乙酸乙酯(300ml)提取。硫酸鎂干燥提取物，減壓除去溶劑，得3′-氨基甲基-4′-甲氧基乙酰苯(4.45g)。
IR(膜)3370，1670，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.52(3H，s)，3.66(2H，s)，3.87(3H，s)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.3 and 8.6Hz)，7.98(1H，d，J＝2.3Hz)制備20在室溫，將3′-氨甲基-4′-甲氧基乙酰苯(4.45g)和乙酸酐(5.58g)的甲醇(40ml)和四氫呋喃(40ml)的溶液攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物溶于飽和碳酸氫鈉的水溶液(100ml)中。乙酸乙酯(300ml)提取混合物，硫酸鎂干燥提取物，減壓除去溶劑，得3′-乙酰基氨基甲基-4′-甲氧基乙酰苯(3.59g)。
IR(液體石蠟)3290，1660，1630，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，2.51(3H，s)，3.89(3H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝2.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.6 and 2.2Hz)，8.27(1H，t，J＝5.86Hz)實(shí)施例1在室溫，將溴(0.92g)緩慢加入3′-乙?；被谆阴１?1.0g)的二噁烷(20ml)的溶液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將剩余物和(二氨基亞甲基)硫脲(0.65g)的乙醇(20ml)的懸浮液中回流6小時(shí)，冷卻后，過(guò)濾收集所得沉淀物，然后再懸浮于水(50ml)中，用碳酸鉀水溶液堿化混合物，過(guò)濾收集所得沉淀物，用甲醇、四氫呋喃和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)-噻唑(0.66g)mp248-249℃(分解.)IR(液體石蠟)3400，1670，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，6.95(4H，s)，7.14-7.17(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68-7.71(2H，m)，8.37(1H，t，J＝5.9Hz)
實(shí)施例2(1)在室溫，將4-(3-氨甲苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑二氫氯化物(1.5g)和異氰酸鉀(0.76g)的水(30ml)溶液攪拌8.5小時(shí)，過(guò)濾收集所得沉淀物。過(guò)濾收集所得沉淀物，然后懸浮于水(50ml)中。用碳酸鉀水溶液堿化混合物，過(guò)濾收集所得的沉淀物用甲醇和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得4-(3-脲基甲苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.6g)mp230-232℃IR(液體石蠟)3410，3320，1630，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.21(2H，d，J＝6.0Hz)，5.54(2H，s)，6.43(1H，t，J＝6.0Hz)，6.92(4H，s)，7.11(1H，s)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)，7.70(1H，s)按照實(shí)施例2-(1)的類似方法可以得到如下化合物(2)2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]-4-(3-脲基甲苯基)噻唑。
mp199-200℃(分解.)IR(液體石蠟)3400，3330，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.31-3.47(7H，m)，4.21(2H，d，J＝5.9Hz)，5.53(2H，s)，6.43(1H，t，J＝5.9Hz)，7.13-7.18(2H，br)，7.20-7.60(3H，m)，7.68-7.71(2H，br)實(shí)施例3(1)將4-(3-乙?；被妆交?-2-(2-甲基-1-異硫脲基)噻唑氫碘化物(2.0g)的30%甲胺的乙醇溶液(50ml)回流3天，減壓除去溶劑，剩余物懸浮于水(60ml)中，用碳酸鉀水溶液堿化混合物，然后用乙酸乙酯(150ml)和四氫呋喃(30ml)的混合物提取，在硫酸鎂上干燥該溶液，然后真空蒸發(fā)，用乙酸乙酯結(jié)晶剩余物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-[[(氨基)(甲基氨基)亞甲基]氨基]噻唑。(1.2g)。
mp162-163℃IR(液體石蠟)3300，3130，1620，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.8Hz)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49(2H，br)，7.60-7.70(2H，m)，8.37(1H，t，J＝5.9Hz)元素分析計(jì)算值.C14H17N5OSC 55.43，H 5.65，N 23.08實(shí)測(cè)值C 55.51，H 5.81，N 22.96按照實(shí)施例3-(1)的類似方法可以得到如下化合物(2)4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-[[(氨基)-(乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑。
mp167-169℃IR(液體石蠟)3450，3280，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.89(3H，s)，3.14-3.28(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，7.13(1H，s)，7.13-7.17(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43(2H，br)，7.66-7.70(2H，m)，8.36(1H，t，J＝5.9Hz)元素分析計(jì)算值.C15H19N5OS
C 56.76，H 6.03，N 22.06實(shí)測(cè)值C 56.54，H 6.19，N 21.92(3)4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-[[(氨基)-(丁氨基)亞甲基]氨基]噻唑。
mp154-155℃IR(液體石蠟)3320，3250，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.92(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31-1.51(4H，m)，1.88(3H，s)，3.19(2H，q，J＝6.4Hz)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.20-7.60(3H，m)，7.66-7.69(2H，m)，8.36(1H，t，J＝5.8Hz)元素分析計(jì)算值.C17H23N5OSC 59.10，H 6.71，N 20.27實(shí)測(cè)值C 58.97，H 6.93，N 20.50(4)4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)-(2-羥基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑。
mp148-150℃IR(液體石蠟)3470，3320，1640，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，3.20-3.40(2H，m)，3.54(2H，q，J＝5.2Hz)，4.28(1H，d，J＝5.9Hz)，4.90(1H，t，J＝5.2Hz)，7.14-7.17(2H，m)，7.20-7.55(3H，m)，7.69-7.73(2H，br)，8.36(1H，t，J＝5.9Hz)元素分析計(jì)算值.C15H19N5O2SC 54.04，H 5.74，N 21.01實(shí)測(cè)值C 53.86，H 5.77，N 21.00
實(shí)施例4將乙酸基乙酰氯(1.08g)的二氯甲烷(10ml)溶液緩慢加到在冰浴上冷卻的4-(3-氨甲基苯基)-2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑二氫氯化物(2.5g)和三乙胺(1.60g)的二氯甲烷(40ml)的懸浮液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?天，減壓除去溶劑。將剩余物懸浮于水(100ml)中，用碳酸鉀水溶液堿化混合物，用乙酸乙酯(250ml)和四氫呋喃(50ml)的混合物提取，該提取物于硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)。剩余物于硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，減壓除去溶劑。剩余物溶于甲醇化的氨水(50ml)中，于冰水浴上冷卻混合物，攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物溶于乙醇(50ml)中，將4N氯化氫(10ml)的二噁烷溶液加到混合物中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，過(guò)濾收集所得沉淀物。用乙醇重結(jié)晶，得2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]-4-(3-羥基乙酰氨基甲苯基)噻唑氫氯化物(0.57g)。
mp206到207℃(分解.)IR(液體石蠟)3380，3260，3190，3090，1680，1670，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.36(3H，s)，3.62(4H，s)，3.88(2H，s)，4.37(2H，d，J＝6.2Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，s)，7.77-7.80(2H，m)，8.33(1H，t，J＝6.2Hz)，8.51(2H，br s)，9.61(1H，br)，12.68(1H，br)
實(shí)施例5(1)將氯甲酸甲酯(0.45g)緩慢加入4-(3-氨甲苯基)-2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑二氫氯化物(1.5g)和三乙胺(1.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和四氫呋喃(10ml)的懸浮液中，于冰浴上冷卻。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，水(100ml)加到混合物中，用乙酸乙酯(200ml)和四氫呋喃(20ml)的混合物提取上述混合物。提取物于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)，剩余物于硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用氯仿和甲醇(20∶1)洗脫，減壓除去溶劑，剩余物溶于乙醇(20ml)中，4N-氯化氫(5ml)的二噁烷溶液加到混合物中，室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，減壓除去溶劑。用乙醇和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]-4-(3-甲氧基羰基氨基甲苯基)噻唑氫氯化物(0.43g)。
mp124-126℃(分解.)IR(液體石蠟)3300，3100，1670，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.38(3H，s)，3.56(3H，s)，3.62(4H，m)，4.25(2H，d，J＝6.1Hz)，7.26(1H，d，J＝7.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.72-7.82(4H，m)，8.50(2H，s)，9.65(1H，br)，12.69(1H，br)按照實(shí)施例5-(1)的類似方法可以得到下列化合物(2)2-[[(氨基)(2-羥基乙氨基)亞甲基]氨基]-4-(3-甲氧基羰基氨基甲苯基)噻唑氫氯化物mp211-212℃(分解.)
IR(液體石蠟)3400，3320，3100，1670，1650，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.49(2H，q，J＝5.1Hz)，3.56(3H，s)，3.60-3.85(2H，m)，4.24(2H，d，J＝6.1Hz)，7.24(1H，d，J＝7.7Hz)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.70-7.80(2H，br)，7.80-7.90(2H，br)，8.42(2H，br s)，9.78(1H，br)，12.45(1H，br)實(shí)施例6按照實(shí)施例3-(1)的類似方法可以得到下列化合物(1)4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)｛2-(吡啶-2-基)乙氨基｝亞甲基]氨基]噻唑mp139-140℃IR(液體石蠟)3460，3300，3050，1650，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，3.55-3.65(2H，m)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，7.14-7.37(5H，m)，7.49(2H，br s)，7.63-7.76(3H，m)，8.36(1H，t，J＝5.9Hz)，8.50-8.54(1H，m)(2)4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)｛2-(咪唑-5-基)乙氨基｝亞甲基]氨基]噻唑mp163-164℃IR(液體石蠟)3370，3320，3130，1640，1620，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6.9Hz)，3.41-3.51(2H，m)，4.29(2H，d，J＝5.8Hz)，6.85(1H，s)，7.14-7.17(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.48(2H，br)，7.56(1H，s)，7.64-7.69(2H，m)，8.39(1H，t，J＝5.8Hz)(3)4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)｛2-(4-甲氧基苯基)乙氨基｝亞甲基]氨基]噻唑mp110-111℃IR(液體石蠟)3450，3300，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，2.77(2H，t，J＝7.1Hz)，3.34(3H，s)，3.39-3.42(2H，m)，3.71(3H，s)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14-7.21(3H，m)，7.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(2H，br)，7.63-7.69(2H，m)，8.36(1H，t，J＝5.8Hz)(4)4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)(3-甲氧基丙氨基)亞甲基]氨基]噻唑mp154-155℃IR(液體石蠟)3460，3290，1650，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.67-1.81(2H，m)，1.89(3H，s)，3.23(2H，q，J＝6.5Hz)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.5Hz)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，7.14-7.17(2H，br)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.44(2H，br s)，7.66-7.69(2H，br)，8.36(1H，t，J＝5.9Hz)元素分析計(jì)算值.C17H23N5O2SC 56.49，H 6.41，N 19.38實(shí)測(cè)值C 56.68，H 6.58，N 19.10(5)4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)｛2-(二甲基氨基)乙氨基｝亞甲基]氨基]噻唑
mp138-140℃IR(液體石蠟)3460，3340，3230，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，2.21(6H，s)，2.41(2H，t，J＝6.0Hz)，3.20-3.32(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz)，7.13(1H，s)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.50(3H，br)，7.69(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，8.35(1H，t，J＝5.8Hz)實(shí)施例7按照實(shí)施例5-(1)的類似方法可以得到下列化合物2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(3-甲氧基羰基氨基甲苯基)噻唑mp174-175℃IR(液體石蠟)3420，3310，1690，1650，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.56(3H，s)，4.22(2H，d，J＝6.2Hz)，6.93(4H，s)，7.12-7.17(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.5Hz)，7.67-7.71(3H，m)實(shí)施例8將N-(4-氯乙?；?2-甲芐基)-乙酰胺(3.6g)和(二氨基亞甲基)硫脲(2.3g)的乙醇(100ml)的混合物攪拌下回流2小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，剩余物懸浮于水中，用20%碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)混合物PH為8.0，過(guò)濾收集沉淀物。將沉淀物溶于乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物中，用鹽水洗，在硫酸鎂上干燥。真空除去溶劑，用乙醇重結(jié)晶剩余物，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(4-乙?；被谆?3-甲苯基)噻唑(3.15g)
mp243-244℃(分解.)IR(液體石蠟)3400，3300，1660，1600，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90(3H，s)，2.26(3H，s)，4.26(2H，d，J＝5.5Hz)，6.93(4H，m)，7.05(1H，s)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69(1H，s)，8.23(1H，m)元素分析計(jì)算值.C14H17N5OSC 55.43，H 5.65，N 23.08，S 10.57實(shí)測(cè)值C 55.08，H 5.69，N 22.99，S 10.60實(shí)施例9按照實(shí)施例8的類似方法可以得到下列化合物2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(4-乙酰基氨基甲基-3-氯苯基)噻唑mp216-219℃(分解.)IR(液體石蠟)3500，1665，1580，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.94(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.7Hz)，6.96(4H，m)，7.20(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.2 and 1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz)，8.41(1H，m)實(shí)施例10按照實(shí)施例8的類似方法可以得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(4-乙?；奔谆交?噻唑。
將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(4-乙?；被妆交?噻唑溶于甲醇(100ml)和濃鹽酸(2ml)的混合物中，真空蒸發(fā)所得混合物，用甲醇和丙酮混合物重結(jié)晶剩余物，得2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(4-乙酰基氨基甲苯基)噻唑二氫氯化物(1.96g)。
mp248-249℃IR(液體石蠟)1680，1620，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89(3H，s)，4.28(2H，d，J＝6.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.73(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，8.39-8.48(5H，m)，12.74(1H，br s)實(shí)施例11在70℃，將4-(3-氨基甲基-4-甲氧基苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(350mg)和N-[二(甲硫基)亞甲基]氨腈(190mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液加熱2.5小時(shí)，冷卻后，將40%甲胺溶液(6ml)加到混合物中，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物于硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合物洗脫。用甲醇和二異丙醚混合物重結(jié)晶，得2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[3-｛(3-甲基-2-氰基胍基)甲基｝-4-甲氧基苯基]噻唑(180mg)。
mp238-240℃(分解.)IR(液體石蠟)3420，3300，2150，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.73(3H，d，J＝4.6Hz)，3.84(3H，s)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，6.93(4H，s)，6.95(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，q，J＝4.6Hz)，7.34(1H，t，J＝5.7Hz)，7.58(1H，d，J＝2.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.1和8.5Hz)
元素分析計(jì)算值.C15H18N8OSC 50.27，H 5.06，N 31.26實(shí)測(cè)值C 50.37，H 4.90，N 30.76實(shí)施例12在室溫，將2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)-亞甲基]氨基]-4-(3-氨基乙?；被妆交?-噻唑(270mg)，乙酰氯(64mg)和三乙胺(90mg)的二氯甲烷(20ml)的懸浮液攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物溶于水(50ml)和四氫呋喃(50ml)的混合物中，用30%碳酸鉀水溶液堿化混合物使PH為10。用乙酸乙酯(100ml)提取，提取物于硫酸鎂上干燥，減壓除去溶劑。用乙醇和二異丙醚混合物重結(jié)晶，得2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]-4-(3-乙酰基氨基乙?；被妆交?噻唑(240mg)。
mp171-172℃IR(液體石蠟)3440，3200，1660，1640，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87(3H，s)，3.31-3.47(7H，m)，3.72(2H，d，J＝5.8Hz)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，s)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.65(2H，br)，7.70-7.73(2H，m)，8.18(1H，t，J＝5.8Hz)，8.39(1H，t，J＝5.8Hz)元素分析計(jì)算值.C18H24N6O3SC 53.45，H 5.98，N 20.78實(shí)測(cè)值C 53.68，H 6.20，N 20.67實(shí)施例13在冰浴冷卻條件下，將4-(3-氨基甲苯基)-2-[[(氨基)-(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑二氫氯化物(3.9g)，N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(1.85g)，3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳化二亞胺氫氯化物(2.6g)和三乙胺(2.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的懸浮液攪拌7小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物溶于水(80ml)和四氫呋喃(20ml)的混合物中，用30%碳酸鉀水溶液堿化混合物，用乙酸乙酯(200ml)提取混合物，硫酸鎂干燥提取物。減壓除去溶劑，剩余物于硅膠柱上進(jìn)行色譜層析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，得2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]-4-(3-叔丁氧基羰基氨基乙?；被谆交?噻唑(1.65g)。
mp61-62℃(分解.)IR(液體石蠟)3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.39(9H，s)，3.25-3.50(7H，m)，3.58(2H，d，J＝6.0Hz)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，7.04(1H，t，J＝6.0Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.50(2H，br)，7.70-7.73(2H，br)，8.32(1H，t，J＝5.8Hz)實(shí)施例14在室溫，將2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)-亞甲基]氨基]-4-(3-叔丁氧基羰基氨基乙?；被妆交?噻唑(1.6g)和4N氯化氫/二噁烷(10ml)的甲醇(10ml)溶液攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾收集所得沉淀物，并溶于水(50ml)。用30%碳酸鉀水溶液堿化混合物PH為10。過(guò)濾收集所得沉淀物，用甲醇和二異丙醚重結(jié)晶，得2-[[(氨基)(2-甲氧基乙基氨基)亞甲基]氨基]-4-(3-氨基乙?；被妆交?噻唑(0.8g)。
mp66-67℃IR(液體石蠟)3300，1640，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.15(2H，s)，3.20-3.55(7H，m)，4.34(2H，d，J＝5.9Hz)，7.16-7.19(2H，br)，7.33(1H，t，J＝7.7Hz)，7.20-7.60(2H，br)，7.69-7.72(2H，br)，8.33(1H，t，J＝5.9Hz)實(shí)施例15按照實(shí)施例1的類似方法可以得如下化合物4-(3-乙?；被谆?4-甲氧基苯基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑mp231-233℃(分解.)IR(液體石蠟)3400，1660，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90(3H，s)，3.82(3H，s)，4.23(2H，d，J＝5.7Hz)，6.70-7.20(6H，m)，7.62(1H，d，J＝2.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.1 and 8.4Hz)，8.19(1H，t，J＝5.7Hz)元素分析al Analysis計(jì)算值.for C14H17N5O2SC 52.65，H 5.37，N 21.93實(shí)測(cè)值C 52.76，H 5.38，N 21.73實(shí)施例16將4N-氯化氫/二噁烷(10ml)加到4-(3-乙?；被谆交?-2-[[(氨基)-(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑(2.0g)的甲醇(20ml)懸浮液中，室溫將混合物攪拌3小時(shí)。過(guò)濾收集所得沉淀，用水重結(jié)晶，得4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑氫氯化物(0.9g)。
mp118-120℃IR(液體石蠟)3400，3100，1670，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.91(3H，s)，3.37(3H，s)，3.62(4H，s)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，7.26(1H，d，J＝7.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.74(1H，s)，7.81(2H，br)，8.48(1H，t，J＝5.8Hz)，8.57(2H，br s)，9.63(1H，br)，12.85(1H，br)實(shí)施例17在室溫，將4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑(3.0g)和甲磺酸(830mg)的甲醇(30ml)的溶液攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，用乙醇和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)(2-甲氨基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑甲磺酸酯(2.3g)。
mp167-168℃IR(液體石蠟)3270，3100，1690，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90(3H，s)，2.48(3H，s)，3.37(3H，s)，3.61(4H，br s)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz)，7.26(1H，d，J＝7.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.75(1H，s)，7.79-7.82(2H，m)，8.41(1H，t，J＝5.8Hz)，8.55(2H，br s)，9.76(1H，br)，12.09(1H，br)實(shí)施例18將溴(4.39g)加到3′-(乙?；被谆?乙酰苯(5.0g)的二噁烷(50ml)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。減壓除去溶劑，含3′-(乙?；被谆?溴乙酰苯的剩余物溶于甲醇(50ml)中，然后加入[(2-甲氧基乙氨基)(氨基)亞甲基]硫脲(2.5g)和碳酸氫鈉(13.0g)，該混合物回流2小時(shí)。減壓除去溶劑，將剩余物于硅膠柱中進(jìn)行色譜層析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，得4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)-亞甲基]氨基]噻唑(0.8g)。
mp123-124℃IR(液體石蠟)3460，3280，3100，1650，1630，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，3.31-3.47(7H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.30-7.60(3H，br)，7.70(2H，br)，8.36(1H，t，J＝5.9Hz)實(shí)施例19將4-(3-乙酰基氨基甲苯基)-2-(2-甲基-1-異硫脲基)噻唑氫碘化物(2.0g)和2-甲氧基乙胺(5ml)的乙醇(50ml)溶液回流25小時(shí)。減壓除去溶劑，剩余物懸浮于水(100ml)中，用30%碳酸鉀的水溶液堿化混合物，然后用乙酸乙酯(200ml)和四氫呋喃(50ml)的混合物提取。用硫酸鎂干燥提取物。減壓除去溶劑，用乙酸乙酯結(jié)晶剩余物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得4-(3-乙?；被妆交?-2-[[(氨基)(2-甲氧基乙氨基)亞甲基]氨基]噻唑(0.65g)。
mp123-124℃IR(液體石蠟)3460，3280，3100，1650，1630，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，3.31-3.47(7H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，7.13-7.17(2H，m)，7.30-7.60(3H，br)，7.70(2H，br)，8.36(1H，t，J＝5.9Hz)
權(quán)利要求
1.通式化合物及其藥物上可接受的鹽
其中R2是氫或被合適取代基取代的低級(jí)烷基，R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素，A是低級(jí)亞烷基及Q是具有下面通式的基團(tuán)(其中R1是有機(jī)基團(tuán))或可具有合適取代基的氨基甲?；鶃啺被瑮l件是當(dāng)Q是可具有合適取代基的氨基甲?；鶃啺被鶗r(shí)而R3是低級(jí)烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫或具有1-3個(gè)合適取代基的低級(jí)烷基，R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素，A 是C1-C4亞烷基及Q 是具有下面通式的基團(tuán)(其中R1是低級(jí)烷基、氨基、被保護(hù)的氨基、羥基(低級(jí))烷基、被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(低級(jí))烷基或被保護(hù)的氨基(低級(jí))烷基)或可具有1-3個(gè)合適取代基的氨基甲酰基亞氨基，條件是當(dāng)Q是可具有1-3個(gè)合適取代基的氨基甲酰基亞氨基時(shí)而R3是低級(jí)烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是氫或具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基，它們選自低級(jí)烷氧基、羥基、被保護(hù)的羥基、雙(低級(jí))烷基氨基、可具有合適取代基的雜環(huán)基和芳基，R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素及Q是具有下面通式的基團(tuán)(其中R1是低級(jí)烷基、氨基、酰基氨基、羥基(低級(jí))烷基、酰氧基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(低級(jí))烷基或酰基氨基(低級(jí))烷基)或由1或2個(gè)選自氰基及低級(jí)烷基的合適的取代基取代的氨基甲?；鶃啺被?，條件是當(dāng)Q是由1或2個(gè)選自氰基及低級(jí)烷基的合適的取代基取代的氨基甲?；鶃啺被?，而R3是低級(jí)烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物，其中R2是氫，或具有低級(jí)烷氧基、羥基、酰氧基、二(低級(jí))烷基氨基、吡啶基、咪唑基或低級(jí)烷氧苯基取代基的低級(jí)烷基，R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素，A 是亞甲基及Q 是具有下面通式的基團(tuán)(其中R1是低級(jí)烷基、氨基、酰氨基、羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰基氧(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧基、氨基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷?；被?低級(jí))烷基或低級(jí)烷氧羰基氨基(低級(jí))烷基)或具有氰基及低級(jí)烷基取代基的氨基甲?；鶃啺被?，條件是當(dāng)Q是具有氰基及低級(jí)烷基取代基的氨基甲?；鶃啺被?，而R3是低級(jí)烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物，其中R2是低級(jí)烷基，R3是氫，A 是亞甲基及，Q 是具有下面通式的基團(tuán)(其中R1是低級(jí)烷基)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5，所述化合物選自4-(3-乙酰基氨基甲基苯基)-2-[[(氨基)(甲基氨基)亞甲基]氨基]噻唑，4-(3-乙酰基氨基甲基苯基)-2-[[(氨基)(乙基氨基)亞甲基]氨基]噻唑，4-(3-乙?；被谆交?-2-[[(氨基)(丁基氨基)亞甲基]氨基]噻唑，
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物，其中R2是低級(jí)烷氧(低級(jí))烷基，R3是氫，A 是亞甲基及Q 是具有下面通式的基團(tuán)(其中R1是低級(jí)烷基)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7，所述化合物為4-(3-乙?；被谆交?-2-[[(氨基)(2-甲氧乙基氨基)亞甲基]氨基]噻唑或其藥物上可接受的鹽。
9.制備下面通式化合物及其鹽的方法
其中R2是氫或被合適取代基取代的低級(jí)烷基，R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素，A 是低級(jí)亞烷基及Q 是具有下面通式的基團(tuán)(其中R1是一有機(jī)基團(tuán))或可具有合適取代基的氨基甲?；鶃啺被?，條件是當(dāng)Q是可具有合適取代基的氨基甲?；鶃啺被鶗r(shí)而R3是低級(jí)烷氧基，該方法包括(1)使通式化合物或其鹽
其中R3、A及Q各自定義如前且X1是酸殘留基與通式化合物或它的鹽反應(yīng)
其中R2定義如上得到通式化合物或它的鹽，
其中R2、R3、A及Q各自的定義如前，或(2)使通式化合物或其鹽
其中R2、R3及A各自的定義如前與通式化合物反應(yīng)其中M1是堿金屬得到通式化合物或它的鹽
其中R2、R3及A各自的定義如前，或(3)使通式化合物或它的鹽
其中R3、A及Q各自的定義如前且R4是低級(jí)烷基與通式化合物或它的鹽反應(yīng)其中R2定義如前得到通式化合物或它的鹽
其中R2、R3、A及Q各自的定義如前，或(4)使通式化合物或其氨基上的活性衍生物或其鹽
其中R2、R3及A各自的定義如前與通式化合物或其羧基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)其中R1定義如前得到通式化合物或它的鹽
其中R1、R2、R3及A各自的定義如前，或(5)使通式化合物或其鹽
其中R2、R3及A各自的定義如前且R1a是被保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，發(fā)生消除反應(yīng)脫去羥基保護(hù)基得到通式化合物或它的鹽
其中R2、R3及A各自的定義如前及R1b是羥基(低級(jí))烷基，或(6)使通式化合物或其氨基上的活性衍生物或其鹽
其中R2、R3及A各自的定義如前且R1c是氨基(低級(jí))烷基，發(fā)生?；磻?yīng)得到通式化合物或其鹽
其中R2、R3及A各自的定義如前且R1d是?；被?低級(jí))烷基，或(7)使通式化合物或其鹽
其中R1d、R2、R3及A各自的定義如前發(fā)生脫?；磻?yīng)得到通式化合物或其鹽
其中R1c、R2、R3及A各自的定義如前，或(8)使通式化合物或其鹽
其中R2、R3及A各自的定義如前，R6是低級(jí)烷基，及R7是取代基，與通式化合物或其鹽反應(yīng)其中R8是取代基得到通式化合物或它的鹽
其中R2、R3、R7、R8及A各自的定義如前。
10.含有權(quán)利要求1所述化合物或其藥物上可接受的鹽作為活性組份的、并與藥物上可接受的載體混合的藥物組合物。
11.權(quán)利要求1所述化合物或其藥物上可接受的鹽作為抗?jié)儎┗騂2-受體拮抗劑的用途。
12.預(yù)防或治療潰瘍的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1所述化合物或其藥物上可接受的鹽。
13.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所述化合物或其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的載體混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗?jié)兓钚约癏
文檔編號(hào)C07D417/12GK1079469SQ92114939
公開日1993年12月15日 申請(qǐng)日期1992年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月6日
發(fā)明者桂洋介, 富士哲男, 井上善一, 高杉?jí)?申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社