專利名稱：苯炔的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯炔、其合成法及其應(yīng)用，例如用于治療由組胺受體介導(dǎo)的疾病和病癥。
背景技術(shù)：
組胺[2-(咪唑-4-基)乙胺]是一種遞質(zhì)。組胺通過多種不同的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生理作用。它在速發(fā)型超敏反應(yīng)中起作用，并在抗原IgE抗體相互作用之后從肥大細(xì)胞中釋放出來。所釋放的組胺對血管系統(tǒng)和平滑肌系統(tǒng)的作用引起變態(tài)反應(yīng)癥狀。這些作用發(fā)生在H1受體上(Ash，A.S.F.和Schild，H.O.，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27427-439)，并且被傳統(tǒng)抗組胺藥(例如苯海拉明)阻斷。組胺也是一種重要的胃酸分泌調(diào)節(jié)劑，通過其作用于壁細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)。組胺的這些作用通過H2受體介導(dǎo)(Black，J.W.等，Nature 1972，236385-390)，并且被H2受體拮抗劑(例如西咪替丁)阻斷。第三個(gè)組胺受體—H3—最初被描述為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的一種突觸前自身受體(Arrang，J.-M.等，Nature 1983，302832-837)，該自身受體控制組胺的合成和釋放。最新數(shù)據(jù)表明，H3受體也在突觸前作為5-羥色胺能神經(jīng)元、去甲腎上腺素能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元和GABA能(γ-氨基丁酸能)神經(jīng)元上的異源受體。最近，在周圍組織例如血管平滑肌中也鑒定出這些H3受體。因此，組胺H3激動劑、拮抗劑和反相激動劑有許多潛在的治療應(yīng)用。(參見″The Histamine H3Receptor-ATarget for New Drugs″，Leurs，R.和Timmerman，H.(編輯)，Elsevier，1998；Morisset，S.等，Nature 2000，408860-864)。最近，Oda，T.等描述了第四種組胺受體—H4(J.Biol.Chem.2000，275(47)36781-36786)。
基于動物研究提出了組胺H3激動劑在睡眠/覺醒障礙以及喚醒/驚醒障礙中的潛在用途(Lin，J.-S.等，Brain Res.1990，523325-330；Monti，J.M.等，Eur.J.Pharmacol.1991，205283-287)?；谒鼈円种粕窠?jīng)原性炎癥的能力，也提出了它們在治療偏頭痛中的用途(McLeod，R.L等，Soc.Neurosci.Abstr.1996，222010)。其它應(yīng)用可能是在心肌缺血和高血壓中的保護(hù)性作用，此時(shí)去甲腎上腺素釋放的阻斷是有益的(Imamura，M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271(3)1259-1266)。已經(jīng)表明，組胺H3激動劑在哮喘中可能是有益的，這是由于組胺H3激動劑能夠降低呼吸道內(nèi)非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經(jīng)傳遞并且降低微血管滲漏(Ichinose，M.和Barnes，P.J.，Eur.J.Pharmacol.1989，17449-55)。
同樣，基于用已知的組胺H3拮抗劑(例如噻普酰胺)進(jìn)行的動物藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，提出了組胺H3拮抗劑和反相激動劑的幾個(gè)指標(biāo)。這些包括癡呆、早老性癡呆(Alzheimer′s disease)(Panula，P.等，Soc.Neurosci.Abstr.1995，211977)、癲癇(Yokoyama，H.等，Eur.J.Pharmacol.1993，234129-133)、發(fā)作性睡眠、進(jìn)食障礙(Machidori，H.等，Brain Res.1992，590180-186)、運(yùn)動病、眩暈、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶障礙(Barnes，J.C.等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，191813)和精神分裂癥(Schlicker，E.和Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1996，353290-294)。(另見Stark，H.等，Drugs Future 1996，21(5)507-520；和Leurs，R.等，Prog.Drug Res.1995，45107-165和其中引用的參考文獻(xiàn))。據(jù)報(bào)道組胺H3拮抗劑單獨(dú)使用或與組胺H1拮抗劑聯(lián)用可用于治療上呼吸道過敏反應(yīng)(美國專利第5,217,986號、第5,352,707號和第5,869,479號)。最近，鑒定出組胺H3拮抗劑(GT-2331)，并且正在由Gliatech Inc.開發(fā)用于治療CNS疾病(Gliatech Inc.Press Release Nov.5,1998；Bioworld Today，1999年3月2日)。
如上所述，已經(jīng)對涉及組胺H3配體的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行了全面的綜述(″The Histamine H3Recepto-A Target for New Drugs″，Leurs，R.和Timmerman，H.(編輯)，Elsevier，1998)。在該參考文獻(xiàn)中，組胺H3激動劑和拮抗劑的藥物化學(xué)已有綜述(分別參見Krause，M.等，以及Philips，J.G.和Ali，S.M.)。綜合起來注意到，在4位上僅含有一個(gè)取代的咪唑部分的重要性是額外的取代對活性具有有害效應(yīng)。特別是，據(jù)報(bào)道咪唑環(huán)在任一剩余未取代位置上的甲基化極大地降低活性。其它出版物也支持咪唑功能對高親和性組胺H3受體配體是必需的假設(shè)(參見Ali，S.M.等，J.Med.Chem.1999，42903-909，和Stark，H.等及其中引用的參考文獻(xiàn))。然而，許多含咪唑化合物是組胺甲基轉(zhuǎn)移酶即人體內(nèi)主要的組胺代謝酶的底物，因此導(dǎo)致縮短壽命，降低生物利用度(參見Rouleau，A.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，281(3)1085-1094)。另外，含咪唑藥物通過其與細(xì)胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)相互作用，可以導(dǎo)致由于酶誘導(dǎo)或酶抑制所致的有害生物轉(zhuǎn)化(參見Kapetanovic，I.M.和Kupferberg，H.J.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)560-564；Sheets，J.J.和Mason，J.I.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)603-606；Back，D.J.和Tjia，J.F.，Br.J.Pharmacol.1985，85121-126；Lavrijsen，K.等，Biochem.Pharmacol.1986，35(11)1867-1878；Albengres，E.等，Drug Safety 1998，18(2)83-97)。較早出現(xiàn)的組胺H3受體配體的血-腦屏障穿透力差也可能與咪唑部分相關(guān)(Ganellin，C.R.等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.(Weinheim，Ger.)1998，331395-404)。
最近，數(shù)個(gè)出版物描述了不含有咪唑部分的組胺H3配體，例如Ganellin，C.R.等；Walczynski，K.等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.(Weinheim，Ger.)1999，332389-398；Walczynski，K.等，F(xiàn)armaco 1999，54684-694；Linney，I.D.等，J.Med.Chem.2000，432362-2370；Tozer，M.J.和Kalindjian，S.B.，Exp.Opin.Ther.Patents 2000，101045-1055；美國專利5,352,707；PCT申請WO 99/42458；PCT申請WO 02/076925；和EP申請0978512，2000年2月9日。
本發(fā)明的化合物不含有所述咪唑部分及其內(nèi)在傾向，并且根據(jù)受體與人組胺H3受體結(jié)合的測定，仍保持人H3受體的效力(參見Lovenberg，T.W.等，Mol.Pharmacol.1999，551101-1107)。用人受體進(jìn)行篩選對鑒定用于治療人類疾病的新療法是特別重要的。例如用大鼠突觸小體(Garbarg，M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992，263(1)304-310)、大鼠皮質(zhì)膜(West，R.E.等，Mol.Pharmacol 1990，38610-613)和豚鼠腦(Korte，A.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1990，168(3)979-986)，進(jìn)行常規(guī)結(jié)合測定。先前只用人組織進(jìn)行了有限研究，但這些間接顯示了在嚙齒動物和靈長類受體的藥理學(xué)方面存在顯著性差異(West，R.E.等，Eur.J.Pharmacol.1999，377233-239)。
現(xiàn)在，我們描述了一系列苯炔化合物，所述化合物能夠調(diào)節(jié)組胺受體、準(zhǔn)確地講是H3受體的活性，但卻沒有與存在的咪唑基部分相關(guān)的內(nèi)在問題。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥用活性苯炔、制備它們的方法及其使用方法。本發(fā)明的特征為一種式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺， 其中n為0-1的整數(shù)；R1和R2獨(dú)立地選自C1-3烷基、烯丙基和C3-8環(huán)烷基，或者與連接它們的氮原子結(jié)合在一起形成一個(gè)非芳族4-7元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選包括至多兩個(gè)額外的獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子；R3、R4和R5中的一個(gè)為G，剩余兩個(gè)中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)選自氫、氟和氯；
G為L2Q；L2為亞甲基；Q為NR8R9，其中R8獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基(優(yōu)選5-9或5-8元雜環(huán)基)、苯基、(5-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；且R9獨(dú)立地選自C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基(優(yōu)選5-9或5-8元雜環(huán)基)、苯基、(5-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；或Q為飽和的3-13元N-連接的雜環(huán)基，其中除所述N-連接氮之外，所述3-13元雜環(huán)基可任選含有1-3個(gè)額外的獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子；其中式(I)的每個(gè)上述烷基、亞烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和芳基可各自獨(dú)立任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代甲氧基、鹵基、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基；并且其中Q的1-3個(gè)取代基可進(jìn)一步獨(dú)立地選自(除前面的段落之外)叔丁氧基羰基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元雜環(huán)基、N(C1-6烷基)(5-9元雜環(huán)基)、NH(5-9元雜環(huán)基)、O(5-9元雜環(huán)基)、(5-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、苯基、C1-2-羥基亞烷基、C2-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，并且其中Q的所述取代基可任選具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基三氟甲基、鹵基、硝基、氰基和羥基。
本發(fā)明的特征也在于一種包含一種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物；以及制備或配制這類組合物的方法。本發(fā)明的組合物還可以包括不止一種本發(fā)明化合物或一種聯(lián)合療法(聯(lián)合制劑或不同配制的活性劑的聯(lián)合用藥)。
本發(fā)明也提供治療某些病癥和疾病的方法，其中每種方法都包括將治療有效量(或聯(lián)合有效量)的一種本發(fā)明化合物或組合物給予需要這種治療的患者。所公開的化合物可用于治療或預(yù)防有需要的患者的神經(jīng)病以及其它組胺H3受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述神經(jīng)病包括睡眠/覺醒及喚醒/驚醒障礙(例如失眠癥和時(shí)差綜合征)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、癡呆、輕度認(rèn)知減退(前驅(qū)癡呆)、早老性癡呆、癲癇、發(fā)作性睡眠、進(jìn)食障礙、肥胖癥、運(yùn)動病、眩暈、精神分裂癥、藥物濫用、雙相性精神障礙、躁狂癥和抑郁癥，而所述其它組胺H3受體介導(dǎo)的疾病例如上呼吸道過敏反應(yīng)、哮喘、癢病、鼻充血和過敏性鼻炎。例如，本發(fā)明的特征為用于預(yù)防、抑制上呼吸道過敏反應(yīng)、哮喘、癢病、鼻充血和過敏性鼻炎的進(jìn)程或治療所述疾病的方法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開的化合物可用于聯(lián)合療法中，所述方法包括給予聯(lián)合有效劑量的一種H3拮抗劑，并且給予聯(lián)合有效劑量的一種組胺H1拮抗劑例如氯雷他定(loratidine)(CLARITINTM)、地氯雷他定(desloratidine)(CLARINEXTM)、非索非那定(ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)，以治療過敏性鼻炎、鼻充血和過敏性充血。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所公開的化合物可用于聯(lián)合療法中，所述方法包括給予聯(lián)合有效劑量的一種H3拮抗劑，并且給予聯(lián)合有效劑量的一種神經(jīng)遞質(zhì)重?cái)z取阻滯劑例如選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)或非選擇性5-羥色胺、多巴胺或去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，包括氟西汀(PROZACTM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、帕羅西汀(PAXILTM)和阿米替林，以治療抑郁癥、情感障礙或精神分裂癥。
根據(jù)下面的發(fā)明詳述和實(shí)施例以及所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將會是顯而易見的。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供可用于治療由組胺受體調(diào)節(jié)的疾病和病癥的苯炔化合物。
A.術(shù)語下面定義一些術(shù)語，整個(gè)說明書中，使用所述用法。
本文所用的“鹵基”或“鹵素”是指氯、溴、氟和碘的單價(jià)基團(tuán)。
本文所用的無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的組成部分使用的“烷基”應(yīng)包括直鏈和支鏈碳鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有說明，“低級”當(dāng)與烷基聯(lián)用時(shí)是指1-4個(gè)碳原子的碳鏈組成。“亞烷基”是指二價(jià)烴基，例如亞甲基(CH2)、亞乙基(-CH2-CH2-)或亞丙基(-CH2CH2CH2-)等。
除非另有說明，本文所用的“烯基”是指含有至少兩個(gè)被π鍵取代的氫原子以形成碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基等。如果所述烯基為R8或R9，則斷開基團(tuán)(與分子的其余部分的連接點(diǎn))在sp3碳上，如烯丙基，因此，所述一個(gè)或多個(gè)雙鍵至少在斷開基團(tuán)的α位(如果不是β、γ等的話)。
除非另有說明，本文所用的“烷氧基”是指上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有說明，本文所用的“環(huán)烷基”是指3-8元飽和單環(huán)碳環(huán)結(jié)構(gòu)。合適的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
除非另有說明，本文所用的“環(huán)烯基”是指3-8元部分不飽和單環(huán)碳環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)雙鍵。合適的實(shí)例包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)己-1，3-二烯基等。
除非另有說明，本文所用的“芳基”是指碳環(huán)芳基，例如苯基、萘基等。二價(jià)基團(tuán)包括亞苯基(-C6H4-)，優(yōu)選苯-1，4-二基，但也可以是苯-1，3-二基。
除非另有說明，本文所用的“芳烷基”是指被芳基取代的任何烷基，例如苯基、萘基等。芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基和苯丙基。
除非另有說明，本文所用的“碳環(huán)基”是指在一個(gè)或多個(gè)骨架環(huán)上含有3-13個(gè)碳原子、優(yōu)選6-9個(gè)碳原子的任何碳環(huán)基團(tuán)(如果所述碳環(huán)是稠或螺二環(huán)基或三環(huán)基的話)。碳環(huán)可以是飽和、不飽和、部分不飽和碳環(huán)或芳環(huán)。實(shí)例包括環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基；具體的實(shí)例包括苯基、芐基、茚滿基和二苯基。碳環(huán)可以具有非碳或非氫的取代基，例如羥基、鹵基、鹵代甲基等，如本文其它部分中有說明。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”是指任何3、4、5、6、7或8元單環(huán)結(jié)構(gòu)，8元或9元或10元或11元雙環(huán)結(jié)構(gòu)，或12元或13元或14元三環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)選自N、O、SO、SO2、(C＝O)和S、優(yōu)選N、O或S的雜原子部分，任選在每個(gè)環(huán)中都含有1-4個(gè)另外的雜原子。在某些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)基含有1-3個(gè)或1-2個(gè)另外的雜原子。除非另有說明，雜環(huán)基可以是飽和、部分不飽和芳族基團(tuán)或部分芳族基團(tuán)。所述雜環(huán)基可以在任何雜原子或碳原子上連接在一起，導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基可以包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜氮雜基(oxazepinyl)、氮雜基(azepinyl)、六氫氮雜基、4-哌啶基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃基砜、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-dixolane和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、thietanyl、硫雜丙環(huán)基(thiiranyl)、三嗪基、三唑基、四唑基、氮雜環(huán)丁烷基等。
例如，如果Q為飽和的3-13元N-連接的雜環(huán)基，則Q必須含有至少一個(gè)氮，并且所述碳原子為sp3雜化原子。
一般而言，示例性的雙環(huán)雜環(huán)基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫喹啉基)、四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫異喹啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異吲哚基、四氫吲唑基(例如4，5，6，7-四氫吲唑基)、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基、 等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基包括吖啶基、吩噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、咔唑基、perminidinyl、菲咯啉基、咔啉基、萘并噻吩基、噻蒽基等。
優(yōu)選的雜環(huán)基包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吖啶基、氮雜基、六氫氮雜基、氮雜環(huán)丁烷基、吲哚基、異吲哚基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，3，4-三氫異喹啉基、4，5，6，7-tetrahydroindadolyl、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四唑基、噁二唑基、
和 除非另有說明，本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基-烷基”或“雜環(huán)基-亞烷基”是指被雜環(huán)基取代的任何烷基，其中所述雜環(huán)基-烷基通過烷基部分與分子的中心部分結(jié)合在一起。雜環(huán)基-烷基的合適實(shí)例包括但不限于哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、吡咯基丁基、哌啶基異丁基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
當(dāng)特定基團(tuán)是“取代”基團(tuán)(例如烷基、亞烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基)時(shí)，該基團(tuán)可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自所述取代基一覽表。
規(guī)定分子中特定位置上的任何取代基或可變基團(tuán)的定義獨(dú)立于其在該分子中其它位置的定義?？梢岳斫猓景l(fā)明化合物上的取代基和取代方式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進(jìn)行選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定且可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文給出的那些方法容易合成的那些化合物。
按照本公開文本中所用的標(biāo)準(zhǔn)命名法，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后描述朝向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。因此，例如“苯基(烷基)酰氨基(烷基)”取代基指以下結(jié)構(gòu)式 本文所用的術(shù)語“患者”是指為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動物，優(yōu)選是哺乳動物，最優(yōu)選是人。
本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)(包括預(yù)防、抑制疾病的發(fā)生、緩解治療疾病或紊亂的癥狀)的量。
本文所用的術(shù)語“組合物”是指包括含規(guī)定劑量的規(guī)定成分的制品以及規(guī)定劑量的規(guī)定成分的直接或間接地組合產(chǎn)生的任何制品。
在本說明書中，尤其是在方案和實(shí)施例中所用的縮寫如下
下面的小節(jié)更詳細(xì)地描述本發(fā)明提供的化合物。
B.化合物本發(fā)明的特征為已描述的式(I)化合物，例如在以上發(fā)明概述中和在權(quán)利要求書中描述的式(I)化合物。優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，其中(a)NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基、甲基哌啶基、二甲基氨基、吡咯烷基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基；(b)NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基；(c)NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基或吡咯烷基；(d)R4和R5中的一個(gè)為G；(e)R4為G；(f)R5為G；(g)n為1；(h)Q為飽和的N-連接的含氮雜環(huán)基；(i)Q選自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉基和嗎啉基；(J)取代的Q選自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪基、1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸基和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基；(k)Q為選自以下的單價(jià)胺基團(tuán)氮丙啶、1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷、噻唑烷、1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮、哌啶-3-羧酸二乙酰胺、1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶、4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪、2-哌嗪-1-基-嘧啶、哌啶-4-羧酸酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺、[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺、硫代嗎啉基、烯丙基-環(huán)戊基-胺、[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮、2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯胺和吡啶-2-基胺；(l)Q選自N-嗎啉基和N-哌啶基、任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基、N(C1-6烷基)(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、NH(5-9元或6-9元雜環(huán)基)、(5-9元或6-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、5-9元或6-9元雜環(huán)基-O-、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，每個(gè)上述雜環(huán)基、苯基和烷基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、硝基、氰基和C1-3烷基；(m)Q被包含一個(gè)5-9元或6-9元選自以下的雜環(huán)基的取代基取代吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亞烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亞烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亞烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亞烷基和吡咯基；(n)Q為取代或未取代的N-嗎啉基；(o)R8為氫；(p)R9選自苯基或5-9元芳族雜環(huán)基，其中所述苯基或芳族雜環(huán)基任選被1-3個(gè)選自鹵基、硝基、氰基和C1-3烷基的取代基取代；(q)R9選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亞烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亞烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亞烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亞烷基和吡咯基；(r)R9為取代或未取代的苯基；(s)R9為取代或未取代的吡啶基；(t)其中n為1；R1和R2獨(dú)立地選自C2烷基，或者與連接它們的氮原子結(jié)合在一起形成一個(gè)非芳族5-6元任選包括一個(gè)額外的獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的雜環(huán)基；R3、R4和R5中的一個(gè)為G，而剩余兩個(gè)為H；G為L2Q；L2為亞甲基；Q為NR8R9，其中R8獨(dú)立地選自氫、C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳環(huán)、3-12元(優(yōu)選5-9或6-9元)雜環(huán)基、苯基、(5-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；且R9獨(dú)立地選自C1-2烷基、C3烯基、5-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基(例如5-9元或6-9元雜環(huán)基，在某些情況下優(yōu)選6元雜環(huán)基)、苯基、(5-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；或者Q為飽和的3-13元N-連接的雜環(huán)基(優(yōu)選5-9或6-9元)，其中除所述N-連接氮之外，所述3-13元雜環(huán)基可任選含有1-3個(gè)額外的獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子；其中每個(gè)上述烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和芳基可各自獨(dú)立任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代甲氧基、鹵基、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基；并且其中Q的取代基可進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代叔丁氧基羰基、甲酰胺基、6-9元雜環(huán)基、NH(6元雜環(huán)基)、O(6元雜環(huán)基)、苯基、C2-羥基亞烷基、羥基和芐基，并且Q的每個(gè)上述雜環(huán)基、苯基和烷基取代基可任選被三氟甲基取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺；(u)(1)NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基和(2)Q選自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉基和嗎啉基；(v)(1)NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基或吡咯烷基、(2)n為1和(3)Q選自嗎啉基和哌啶基；(w)Q為嗎啉基或取代的嗎啉基；(x)NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基、n為1，并且其中Q為NR8R9和R8為H且R9選自苯基或芳族5-9元雜環(huán)基，其中所述苯基或雜環(huán)基任選被1-3個(gè)選自鹵基、硝基、氰基和C1-3烷基的取代基取代；或(y)或上述基團(tuán)的組合。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉二鹽酸鹽；1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；二乙基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-硫代嗎啉；4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌嗪；1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-{4-[4-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-2-基}-乙醇；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-十氫-喹啉；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；環(huán)己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；茚滿-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-苯基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-芐基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-異丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-3-羧酸二乙酰胺；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪-1-基}-嘧啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺；[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；烯丙基-環(huán)戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷；1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-氮雜環(huán)十三烷；二甲基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；二甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；苯基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(3-氮丙啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；2-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基氧基}-嘧啶；{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺；4-[4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉；4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉；1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉和4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉。
另外的化合物包括1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基1-哌啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉二鹽酸鹽；1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)芐基]-哌啶-4-醇；2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-2-基}-乙醇；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-十氫-喹啉；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；環(huán)己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；茚滿-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-異丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔)-芐基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；烯丙基-環(huán)戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷；1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶。
更優(yōu)選的化合物包括4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉和4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；特別是前者。
其它的化合物實(shí)例包括1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉二鹽酸鹽；1-苯基-8-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-3-羧酸二乙酰胺；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪-1-基}-嘧啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺；[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；烯丙基-環(huán)戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷；1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶和1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-氮雜環(huán)十三烷。
其它的實(shí)例包括二甲基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；二甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；苯基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(3-氮丙啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；2-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基氧基}-嘧啶；{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶4-基}-吡啶-2-基-胺；4-[4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉；4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉；1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉和4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉。
本發(fā)明也提供可用作本發(fā)明化合物的合成中間體的化合物。本身無論是否可以具有藥用活性的這類化合物包括方案和合成實(shí)施例中提供的那些化合物。
本發(fā)明也考慮了可用于研究H3介導(dǎo)的疾病、同位素標(biāo)記的、可通過正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層掃描(SPECT)檢測的化合物。
在制備本發(fā)明化合物的任何工藝中，可能必需和/或最好保護(hù)所涉及任何分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。另外，本發(fā)明的化合物可以通過使用保護(hù)基加以修飾；這樣的化合物、前體或前體藥物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。這可以通過常規(guī)保護(hù)基得以實(shí)現(xiàn)，例如在以下文獻(xiàn)中描述的保護(hù)基″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.F.W.McOmie編著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，第三版，John Wiley & Sons，1999?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在方便的后續(xù)階段除去所述保護(hù)基。
羥基保護(hù)基羥基保護(hù)基包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代芐基醚和甲硅烷基醚。
取代甲基醚取代甲基醚的實(shí)例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二環(huán)氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙基醚取代乙基醚的實(shí)例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和芐基。
取代芐基醚取代芐基醚的實(shí)例包括對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對氰基芐基、對苯基芐基、2-皮考基和4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-環(huán)氧基、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯鄰苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙?；趸交?甲基、4，4′，4″-三(苯甲?；趸交?甲基、3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-雙(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基和苯并異噻唑基S，S-二環(huán)氧基。
甲硅烷基醚甲硅烷基醚的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯除醚外，羥基可保護(hù)為酯。酯的實(shí)例包括甲酸酯、苯甲?；姿狨?、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷二甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(酮酸酯)。
碳酸酯碳酸酯的實(shí)例包括碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺?；?乙酯、碳酸2-(三苯基磷鎓基)乙酯、碳酸異丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸對硝基苯酯、碳酸芐酯、碳酸對甲氧基芐酯、碳酸3，4-二甲氧基芐酯、碳酸鄰硝基芐酯、碳酸對硝基芐酯、硫代碳酸S-芐酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯和二硫代碳酸甲酯。
輔助切割劑輔助切割劑的實(shí)例包括2-碘代苯甲酸酯、4-疊氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨?、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其它的酯其它酯的實(shí)例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-雙(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸烷基酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、次磺酸二甲基硫膦酯和次磺酸2，4二硝基苯酯。
磺酸酯磺酸酯的實(shí)例包括硫酸酯、甲磺酸酯、芐磺酸酯和甲苯磺酸酯。對1，2-二醇和1，3-二醇的保護(hù)環(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、丙酮化合物(亞異丙基)、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基和2-硝基亞芐基。
環(huán)狀原酸酯環(huán)狀原酸酯的實(shí)例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲基氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亞芐基衍生物和2-噁亞環(huán)戊基。
甲硅烷基衍生物甲硅烷基衍生物的實(shí)例包括二-叔丁基亞甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)衍生物。
氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基包括氨基甲酸酯基、酰胺基和特殊的-NH保護(hù)基。
氨基甲酸酯的實(shí)例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、取代氨基甲酸乙酯、輔助切割氨基甲酸酯、光解切割氨基甲酸酯、尿素型衍生物和其它的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯的實(shí)例包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫噻噸基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代乙基取代氨基甲酸乙酯的實(shí)例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-二苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-吡啶基)乙基和2-(4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基甲酰氨基)乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂?；?、4-硝基肉桂?；?、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、對溴芐基、對氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞磺酰基芐基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
輔助切割劑輔助切割劑的實(shí)例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺?；一?-(對甲苯磺?；?乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基異丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、間氯-對酰氧基芐基、對(二羥基硼烷基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解切割劑光解切割劑的實(shí)例包括間硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰硝基苯基)甲基。
尿素型衍生物尿素型衍生物的實(shí)例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-對甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。
其它的氨基甲酸酯其它的氨基甲酸酯的實(shí)例包括叔戊基、S-芐硫基氨基甲酸酯、對氰基芐基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對癸基氧基芐基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、O-(N，N-二甲基甲酰氨基)芐基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、異冰片基、異丁基、異煙?；?、p-(p′-甲氧基苯基偶氮)芐基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對(苯基偶氮)芐基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲基銨)芐基和2，4，6-三甲基芐基。
酰胺的實(shí)例包括酰胺N-甲?；-乙?；?、N-氯乙?；-三氯乙?；-三氟乙?；?、N-苯基乙?；?、N-3-苯基丙酰基、N-皮考啉?；?picolinoyl)、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲?；交滨Ｑ苌?、N-苯甲酰基、N-對苯基苯甲?；?。
輔助切割劑N-鄰硝基苯基乙?；?、N-鄰硝基苯氧基乙?；?、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代芐氧基羰基氨基)乙?；-3-(對羥基苯基)丙?；?、N-3-(O-硝基苯基)丙?；?、N-2-甲基-2-(O-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(O-苯基偶氮苯氧基)丙?；-4-氯丁?；-3-甲基-3-硝基丁?；?、N-鄰硝基肉桂?；?、N-乙?；琢虬彼嵫苌?、N-鄰硝基苯甲?；-鄰-(苯甲?；趸谆?苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
環(huán)狀亞胺衍生物N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二噻琥珀?；?、N-2，3-二苯基馬來?；?、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊的-NH保護(hù)基特殊的NH保護(hù)基的實(shí)例包括N-烷基胺和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-4-甲氧基芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-三茂鐵基甲基和N-2-皮考基胺N′-氧化物。
亞胺衍生物N-1，1-二甲硫基亞甲基、N-亞芐基、N-對甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)基]亞甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亞甲基)。對羰基的保護(hù)無環(huán)縮醛和縮酮無環(huán)縮醛和縮酮的實(shí)例包括二甲基、雙(2，2，2-三氯乙基)、二芐基、雙(2-硝基芐基)和二乙?；?。
環(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮的實(shí)例包括1，3-二噁烷、5-亞甲基-1，3-二噁烷、5，5-二溴-1，3-二噁烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、4-溴甲基-1，3-二氧戊環(huán)、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊環(huán)、4-苯基-1，3-二氧戊環(huán)、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊環(huán)、O，O′-亞苯基二氧基和1，5-二氫-3H-2，4-苯并二氧雜。
無環(huán)二硫代縮醛和縮酮無環(huán)二硫代縮醛和縮酮的實(shí)例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′-二丙基、S，S′-二丁基、S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二芐基和S，S′-二乙?；?br> 環(huán)狀二硫代縮醛和縮酮環(huán)狀二硫代縮醛和縮酮的實(shí)例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊環(huán)和1，5-二氫-3H-2，4-苯并二硫雜。
無環(huán)一硫代縮醛和縮酮無環(huán)一硫代縮醛和縮酮的實(shí)例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。
環(huán)狀一硫代縮醛和縮酮環(huán)狀一硫代縮醛和縮酮的實(shí)例包括1，3-氧雜硫戊環(huán)。
其它的衍生物O-取代羥腈O-取代的羥腈的實(shí)例包括O-乙?；-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氫吡喃基。
取代腙取代腙的實(shí)例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。
肟衍生物肟衍生物的實(shí)例包括O-甲基、O-芐基和O-苯硫基甲基。
亞胺取代亞甲基衍生物、環(huán)狀衍生物取代亞甲基和環(huán)狀衍生物的實(shí)例包括噁唑烷，1-甲基-2-(1′-羥基烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氫-1，3-苯并噻唑、二乙胺加合物和甲基鋁雙(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚鹽)(MAD)絡(luò)合物。單保護(hù)的二羰基化合物選擇性保護(hù)的α-和β-二酮選擇性保護(hù)的α-和β-二酮的實(shí)例包括烯胺、烯醇乙酸鹽、烯醇醚、甲基、乙基、異丁基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基-1，3-二氧戊環(huán)基、吡咯烷基、芐基、仲丁基和三甲基甲硅烷基。
環(huán)狀縮酮、一硫代縮酮和二硫代縮酮環(huán)狀縮酮、一硫代縮酮和二硫代縮酮的實(shí)例環(huán)狀包括雙亞甲基二氧基衍生物和四甲基雙亞甲基二氧基衍生物。
對羧基的保護(hù)酯取代甲基酯取代甲基酯的實(shí)例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基和N-苯二甲酰亞氨基甲基。
2-取代乙酯2-取代乙基酯的實(shí)例包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂酰基、α-甲基肉桂?；⒈交?、對(甲基巰基)苯基和芐基。
取代芐基酯取代芐基酯的實(shí)例包括三苯基甲基、二苯基甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻?；谆?、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺?；?芐基、4-磺基芐基、胡椒基、4-皮考基和p-P-芐基。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
活性酯活性酯的實(shí)例酯包括硫醇。
其它的衍生物其它的衍生物的實(shí)例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊環(huán)、原酸酯、苯基和五氨基鈷(III)絡(luò)合物。
甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實(shí)例包括三乙基甲錫烷基和三正丁基甲錫烷基。
酰胺和酰肼酰胺酰胺的實(shí)例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氫菲啶基、鄰硝基N-某酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉基和p-P-苯磺酰胺。
酰肼酰肼的實(shí)例包括N-苯基和N，N′-二異丙基。
本發(fā)明化合物可以按照下面小節(jié)中描述的方法來制備。
C.合成本發(fā)明化合物可以按照傳統(tǒng)的合成有機(jī)方法和矩陣或組合化學(xué)方法來制備，如下文方案1-5和實(shí)施例1-76中描述的方法來制備。普通技術(shù)人員將會認(rèn)識到，為了得到本發(fā)明化合物，可以對所述方案和實(shí)施例進(jìn)行改進(jìn)和修改。
技術(shù)人員將會認(rèn)識到，通過購買本文所公開的任一方案中描述的中間體或保護(hù)的中間體化合物，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物的合成。在所述方案中，當(dāng)反應(yīng)官能團(tuán)位于R3上時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，對R3的選擇僅僅是說明性的，所述反應(yīng)官能團(tuán)也可以位于R4和R5上。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將會認(rèn)識到，在制備本發(fā)明化合物的任何工藝中，可能必需和/或最好保護(hù)所涉及任何分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過常規(guī)保護(hù)基得以實(shí)現(xiàn)，例如在以下文獻(xiàn)中描述的保護(hù)基″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.F.W.McOmie編著，PlenumPress，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups inOrganic Synthesis″，第三版，John Wiley & Sons，1999?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在方便的后續(xù)階段除去所述保護(hù)基。
在所述方案中，當(dāng)反應(yīng)官能團(tuán)位于R5上時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，對R5的選擇僅僅是說明性的，所述反應(yīng)官能團(tuán)也可以位于R3和/或R4上。
式(V)化合物可以按照方案1中概述的方法來制備。
方案1.
按照方案1中概述的方法，從式(II)化合物制備式(V)化合物。使式(II)化合物與能夠?qū)⒘u基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)X1的試劑在羥基活化條件下反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，離去基團(tuán)X1為磺酸酯，即在溶劑例如苯、DCM、DCE、THF、己烷或戊烷中，在堿例如吡啶或TEA存在下，在-78℃至50℃的溫度下，使式(III)化合物與烷基或芳基磺酰氯反應(yīng)，得到所述磺酸酯。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在TEA存在下，在0℃至室溫的溫度下，使式(II)化合物與對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在DCM中反應(yīng)。通過在親核性置換條件下，或者在不含溶劑或者在溶劑例如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、DMF或DME中，在存在或不存在堿例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺和四甲基胍的情況下，在0℃至100℃的溫度下，使式(IV)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，從式(III)化合物得到式(V)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，用水作為助溶劑可以提高這些反應(yīng)的速率并且降低副產(chǎn)物的形成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑是水、乙醇以及水和乙醇或丙醇的混合物，所述堿是碳酸鈉或碳酸鉀，或者不存在，而所述溫度為室溫至80℃。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑是乙醇，不使用外源的堿，而所述溫度為0℃至室溫。通過在三烷基鏻鎓鹵化物例如(氰基甲基)三甲基鏻鎓碘化物和堿例如DIPEA存在下，在溶劑例如丙腈中，使式(IV)化合物于90℃進(jìn)行反應(yīng)，也可以從式(II)化合物得到式(V)化合物。
式(I)化合物可以按照方案2中概述的方法來制備。
方案2.
按照方案2中所示的方法，從式(VI)化合物制備式(I)化合物。在Sonogashira條件下，在含鈀實(shí)體例如例如披鈀碳、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(PtBu3)2、Pd2(dba)3·CHCl3/Pd(PtBu3)2、Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2和PdCl2以及堿例如三乙胺、DIEA、二異丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在溶劑例如THF、DME、二噁烷、DCE、DCM、甲苯和乙腈中，在0℃至100℃的溫度下，使其中基團(tuán)X2表示諸如三氟甲磺酸、碘化物、溴化物或氯化物等離去基團(tuán)的式(VI)化合物與式(II)化合物反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，使用亞化學(xué)計(jì)量的銅鹽例如CuI或CuBrMe2S以及膦配體例如PPh3或P(tBu)3可能是必需的。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將會認(rèn)識到，用水作為助溶劑，可以加速反應(yīng)并防止副產(chǎn)物的形成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述鈀源是Pd2(dba)3·CHCl3/Pd(PtBu3)2、Pd(PPh3)2Cl2或披鈀碳，所述堿是三乙胺或碳酸鉀，所述溶劑是THF或是DME和水的混合物，而所述溫度是在室溫和80℃之間。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述鈀源是Pd(PPh3)2Cl2，所述堿是三乙胺，所述溶劑是THF，使用催化量的CuI或CuBrMe2S，而所述反應(yīng)溫度是室溫至回流溫度。同樣，按照方案1中的步驟A和B，或者按照方案1中的步驟C，從式(VII)化合物得到式(I)化合物。通過與式(V)化合物在Sonogashira條件下進(jìn)行反應(yīng)，也可以直接從式(VI)化合物得到式(I)化合物。
式(XII)化合物可以按照方案3中概述的方法來制備。
方案3.
按照方案3中概述的方法，從式(IX)化合物制備式(XII)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇出式(IX)化合物的合適保護(hù)基P1。在還原胺化條件下，在還原劑例如NaBH(OAc)3存在下，在溶劑例如DCE或THF中，在0℃至80℃的溫度下，使式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，加入酸例如乙酸，可以加速反應(yīng)，減少副產(chǎn)物的形成。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，使式(IX)化合物與式(X)化合物在DCE中于室溫反應(yīng)。在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的條件下，除去保護(hù)基P1，可從式(XI)化合物得到式(XII)化合物。
式(XVI)化合物可以按照方案4中概述的方法來制備。
方案4.
按照方案4中概述的方法，從式(XIII)化合物制備式(XVI)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇出式(XIII)化合物的合適保護(hù)基P2。在堿例如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、DBU、三乙胺或丁基鋰存在下，在溶劑例如DMF、THF、甲苯、DMAC或乙腈中，在室溫至140℃的溫度下，使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，其中X3為離去基團(tuán)例如鹵素或活性酯?；蛘撸故?XIII)化合物與式(XIV)化合物在Mitsunobu條件下反應(yīng)，其中X3為羥基，而R22為芳基。在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的條件下，除去保護(hù)基P2，可從式(XV)化合物得到式(XVI)化合物。
式(XXVI)化合物可以按照方案5中概述的方法來制備。
方案5.
按照方案5中概述的方法，從式(XXIII)化合物制備式(XXVI)化合物。式(XXIII)化合物中的基團(tuán)X2如方案2中定義，表示離去基團(tuán)。按照方案2中步驟A所概述的方法，使式(XXIII)化合物與式(II)化合物在Sonogashira條件下反應(yīng)，得到式(XXVIII)化合物。按照方案3中步驟A所概述的方法，使式(XXVIII)化合物與式(XXIV)化合物在還原性胺化條件下反應(yīng)，得到式(XXIX)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，取代或未取代的含仲胺官能團(tuán)的非芳族雜環(huán)例如式(A)化合物可以用來代替式(XXIV)化合物。使式(XXIX)化合物在方案1的步驟C或方案1的步驟A和B中描述的條件下進(jìn)行反應(yīng)，可得到式(XXVI)化合物?；蛘?，使式(XXIII)化合物在方案3的步驟A中描述的還原性胺化條件下進(jìn)行反應(yīng)，可得到式(XXV)化合物。使式(XXV)化合物與式(V)化合物在方案2的步驟A中描述的Sonogashira條件下反應(yīng)，可得到式(XXVI)化合物?；蛘?，使式(XXIII)化合物與式(V)化合物在方案2的步驟A中描述的Sonogashira條件下反應(yīng)，可得到式(XXVII)化合物。使式(XXVII)化合物與式(XXIV)化合物在方案3的步驟A中描述的還原性胺化條件下反應(yīng)，可得到式(XXVI)化合物。
D.制劑、給藥和治療所公開的化合物單獨(dú)或聯(lián)用時(shí)(與例如組胺H1受體拮抗劑聯(lián)用時(shí))可用于治療或預(yù)防有需要的患者的各種神經(jīng)病，包括睡眠/覺醒及喚醒/驚醒障礙(例如失眠癥和時(shí)差綜合征)、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、學(xué)習(xí)和記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、癡呆、輕度認(rèn)知減退(前驅(qū)癡呆)、早老性癡呆、癲癇、發(fā)作性睡眠、進(jìn)食障礙、肥胖癥、運(yùn)動病、眩暈、精神分裂癥、藥物濫用、雙相性精神障礙、躁狂癥和抑郁癥以及其它組胺H3受體介導(dǎo)的疾病例如上呼吸道過敏反應(yīng)、哮喘、癢病、鼻充血和過敏性鼻炎。
1.制劑和給藥可以對本發(fā)明的化合物或組合物進(jìn)行配制，并通過任何常規(guī)給藥途徑給予患者，所述給藥途徑包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)和胃腸外給藥途徑。有效治療各病癥的化合物用量可以變化，并且可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來確定。
對于在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其它的鹽可用于制備依照本發(fā)明的化合物或制備其藥學(xué)上可接受的鹽。所述化合物的合適藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，所述酸加成鹽可以例如通過將本發(fā)明化合物的溶液與諸如以下的藥學(xué)上可接受的酸溶液混合而制得鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有一個(gè)酸性部分的情況下，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；和與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。
因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨苯胂酸鹽、hexylresorcinate、海巴明、氫溴化物、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳二糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。
本發(fā)明包括在本發(fā)明化合物的其前體藥物范圍內(nèi)。一般而言，這樣的前體藥物將是在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化成所需化合物的本發(fā)明化合物的官能衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給予”應(yīng)包括用具體公開的化合物或者用并未具體公開但在給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成特定化合物的化合物治療各種所述疾病。用于選擇和預(yù)制合適前體藥物衍生物的常規(guī)方法描述于例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard編著，Elsevier，1985。除鹽外，本發(fā)明還提供所述化合物的酯、酰胺和其它保護(hù)形式或衍生化形式。
在依照本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們因此可以作為對映體存在。當(dāng)所述化合物具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們還可以作為非對映體存在。不用說所有這類異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，某些結(jié)晶形式的化合物可以作為多晶型物存在，并因此確定為包括在本發(fā)明之內(nèi)。另外，某些所述化合物可以與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，并且這樣的溶劑合物也確定為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也提供包含一種或多種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體和任選額外的藥物例如H1拮抗劑或SSRI的藥用組合物。為了口服給藥、胃腸外給藥、鼻腔給藥、舌下給藥或直腸給藥，或者吸入法或吹入法給藥，這些組合物最好為單位劑型例如丸劑、片劑、膠囊劑(各包括速釋制劑、定時(shí)釋放制劑和緩釋制劑)、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑(包括糖漿劑和乳劑)、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑?；蛘?，所述組合物可以以適合于每周一次或每月一次給藥的形式提供；例如，可以采用例如所述活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽，以提供用于肌內(nèi)注射的貯庫型制劑。為了制備固體組合物例如片劑，將所述主要活性成分與諸如以下的藥用載體和其它藥用稀釋劑例如水混合以形成固體預(yù)制組合物玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠等常規(guī)片劑成分，所述固體預(yù)制組合物含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均質(zhì)混合物。當(dāng)將這些預(yù)制組合物稱為均質(zhì)時(shí)，意指所述活性成分在整個(gè)所述組合物中均勻分散，使得可以容易地將所述組合物再分為同等有效的劑型例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預(yù)制組合物再分在上述含有5mg至約1000mg本發(fā)明活性成分的單位劑型中。實(shí)例包括5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、75mg、100mg、120mg、150mg等等?？梢詫⑺_的組合物的片劑或丸劑包衣或者作其它處理，以提供有延長作用優(yōu)勢的劑型。例如，所述片劑或丸劑可以包含一種內(nèi)給藥成分和一種外給藥成分，后者為前者的包膜形式。這兩種組分可以由一層腸溶衣分隔開，所述腸溶衣在胃中抵抗分解的作用，使所述內(nèi)成分完整通過十二指腸或被延遲釋放。各種各樣的材料可以用作這樣的腸溶衣層或包衣，這樣的材料包括各種各樣的聚合酸，例如樹膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素。
可供口服給藥或注射給藥用、其中可以摻入本發(fā)明的化合物和組合物的液體形式包括水性溶液劑、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑、以及酏劑和相似的藥用溶媒。可供水性混懸劑用的合適分散劑或懸浮劑包括合成和天然的樹膠例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
當(dāng)依照本發(fā)明的化合物的制備方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法分離。所述化合物可以制備成外消旋形式，或者單一對映體可以或者通過對映有擇合成或者通過拆分進(jìn)行制備。所述化合物可以例如通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如通過與旋光酸例如(-)-二-對甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯酰-1-酒石酸形成鹽，然后通過分步結(jié)晶以及游離堿的再生，形成非對映體對)，析解為其各種組分的對映體。所述化合物還可以通過非對映體酯或酰胺的形成，然后通過色譜分離和除去手性助劑而進(jìn)行析解。或者，可以采用手性HPLC柱，析解所述化合物。
有利的是，本發(fā)明的化合物可以按單次日劑量給予，或者總?cè)談┝靠梢砸悦刻?次、3次或4次的分次劑量給予。此外，可以通過局部應(yīng)用合適的鼻內(nèi)載體的鼻內(nèi)形式或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的透皮貼劑形式，給予本發(fā)明的化合物。為了以透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，整個(gè)給藥方案中，給藥當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇性的。
例如，對于以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可以將所述活性藥物組分與口服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。此外，必要或必需時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到所述混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式給予，所述脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可以由各種各樣的磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿等制備。
還可以利用單克隆抗體作為偶合所述化合物分子的單一載體傳遞本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。這類聚合物可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺酚(ployhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羥基乙基天冬酰胺酚(ployhydroxyethylaspartamidephenol)或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以與一類可用于達(dá)到控制釋放藥物的生物可降解聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
每當(dāng)需要對ADHD進(jìn)行治療時(shí)，都可以在任一上述組合物中并且按照本領(lǐng)域已建立的給藥方案給予本發(fā)明的化合物。
制品的日劑量可以在1-1000mg/成人/天的寬范圍內(nèi)變動。對于口服給藥，所述組合物最好以含有以下劑量的活性成分的片劑形式提供1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、250mg和500mg，以對癥調(diào)節(jié)待治療患者的劑量。通常所提供的藥物的有效劑量的劑量水平為約0.01mg/kg體重/天至約20mg/kg體重/天。所述范圍最好為約0.02mg/kg體重/天至約10mg/kg體重/天，最優(yōu)選為約0.05mg/kg體重/天至約10mg/kg體重/天?？梢园?-4次/天的方案給予所述化合物。
最佳給藥劑量可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并將隨所用的具體化合物、制劑規(guī)格、給藥模式和病癥的發(fā)展而變化。另外，與待治療具體患者有關(guān)的因素包括患者年齡、體重、飲食狀況和給藥時(shí)間都將導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)給藥劑量。
2.聯(lián)合療法所公開的化合物可與其它治療藥物聯(lián)合使用，所述其它治療藥物包括H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑例如SSRI和非選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(NSSRI)。
本領(lǐng)域已知多種測定所公開的藥用組合物或所公開的藥物組合(無論是否配制在同一組合物中)的治療和預(yù)防目的的有效劑量的方法。對于治療目的，本文所用的術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)在組織系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)(包括緩解治療疾病或紊亂的癥狀)的量。對于預(yù)防目的(即抑制疾病的發(fā)生或進(jìn)程)，術(shù)語“聯(lián)合有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的每種活性化合物或藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)抑制患者的疾病的發(fā)生或進(jìn)程的量，患者疾病發(fā)生或進(jìn)程延遲至少部分是因?yàn)橐环N或多種組胺受體得到調(diào)節(jié)而介導(dǎo)。因此，本發(fā)明提供兩種或兩種以上的藥物的聯(lián)合應(yīng)用，其中例如(a)每種藥物以獨(dú)立的治療或預(yù)防有效量給予；(b)單獨(dú)給予時(shí)，所述組合應(yīng)用中至少一種藥物為亞治療或亞預(yù)防量用藥、但是當(dāng)按照本發(fā)明結(jié)合第二種或另外的藥物給予時(shí)以治療或預(yù)防量給予；或(c)兩種藥物單獨(dú)給予時(shí)為亞治療或亞預(yù)防用藥量、但是當(dāng)一起給予時(shí)為以治療或預(yù)防量給予。三種或三種以上藥物的聯(lián)合應(yīng)用同樣也是可行的。聯(lián)合療法包括共同給予一種含有所有活性劑的制劑；大致同時(shí)給予不止一種制劑；和給予兩種或兩種以上分開配制的活性劑。
E.實(shí)施例實(shí)施例1
1-(4-溴-芐基)-哌啶將4-溴苯甲醛(5g)、哌啶(2.9ml)和乙酸(1.5ml)的DCE(65ml)溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(6.9g)處理。27小時(shí)后，所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)處理，然后用DCM(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)Kugelrohr蒸餾(160℃，5mmHg)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(5.9g).
實(shí)施例2 1-丁-3-炔基-哌啶將甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(45.0g)和哌啶(40ml)的乙醇(70ml)溶液用碳酸鉀(27.8g)的水(70ml)溶液處理。將混合物于80℃加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，然后用DCM(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。蒸餾殘余物(110℃，30mm Hg)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(17.3g)。
實(shí)施例3 4-丁-3-炔基-嗎啉可以按照與實(shí)施例2類似的方法，用嗎啉制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4
4-丁-3-炔基-硫代嗎啉可以按照與實(shí)施例2類似的方法，用硫代嗎啉制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5 3-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯甲醛1升三頸圓底燒瓶配備有一根磁力攪拌棒、一個(gè)有一個(gè)氮?dú)馊肟诘睦淠骱蛢蓚€(gè)塞子。該容器裝有3-溴苯甲醛(18.5g)、3-丁炔-1-醇(10.5g)、三乙胺(100ml)和THF(100ml)。然后向該混合物中加入PdCl2(PPh3)2(1.4g)和CuBrMe2S(0.405g)。用加熱罩將反應(yīng)混合物加熱至回流。4小時(shí)后，當(dāng)TLC顯示該溴化物完全耗盡時(shí)，讓混合物冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至1升圓底燒瓶中并減壓濃縮。將殘余物溶于250ml的乙酸乙酯中。所得溶液用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并過濾。減壓除去濾液中的溶劑，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(16.8g)。
實(shí)施例6 4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔-1-醇1升三頸圓底燒瓶配備有一根磁力攪拌棒、一個(gè)有一個(gè)氮?dú)馊肟诘南鹉z隔片和一個(gè)塞子。該燒瓶裝有實(shí)施例5的產(chǎn)物(14.6g)和二氯甲烷(250ml)。加入嗎啉(8.85ml)，然后向該充分?jǐn)嚢璧姆磻?yīng)混合物中分四等份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(32g)。加入后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入NaOH水溶液(10％w/v，75ml)，然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至1升分液漏斗，再向該混合物中加入水(100ml)。分離各層后，水相用二氯甲烷(100ml)萃取一次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并過濾。減壓除去濾液中的溶劑，得到為黃色油狀物的產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠墊過濾純化(乙酸乙酯/己烷；7∶3)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(13.7g)。
實(shí)施例7 甲磺酸4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基酯一個(gè)500ml單頸圓底燒瓶配備有一根磁力攪拌棒和一個(gè)有一個(gè)氮?dú)馊肟诘南鹉z隔片。該容器裝有實(shí)施例6的產(chǎn)物(13.6g)、二氯甲烷(100ml)和三乙胺(8.43ml)。讓反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0℃，然后在30分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯(6.93g)的二氯甲烷(10ml)溶液。除去冷卻浴，讓反應(yīng)混合物升溫至室溫。1小時(shí)后，當(dāng)TLC顯示完全轉(zhuǎn)化時(shí)，加入50ml冰水，然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至一個(gè)500ml分液漏斗中。分離有機(jī)萃取液，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)溶劑(旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器，30℃)，得到為淺黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(17.5g)。
實(shí)施例8 甲苯4-磺酸4-(4-甲?；?苯基)-丁-3-炔基酯將4-溴苯甲醛(25.0g)、碳酸鉀(46.6g)、碘化銅(I)(1.0g)、三苯膦(2.8g)、10％披鈀碳(288mg)在水(250ml)和DMF(250ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入3-丁炔-1-醇(25ml)。將所得混合物于90℃加熱16小時(shí)，冷卻至室溫，然后通過硅藻土墊過濾。該墊子用DCM(3×50ml)洗滌，濾液用水(100ml)稀釋。水相用乙酸乙酯(2×400ml)萃取，合并的有機(jī)相用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物與甲苯(2×100ml)一起共沸，得到褐色固體(2.1g)。向該固體和三乙胺(7.1ml)的DCM(100ml)溶液中于0℃加入對甲苯磺酰氯。所得混合物在2.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)升溫至室溫，用水(10ml)稀釋并用DCM(2×300ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(2×40ml)和鹽水(40ml)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(6.7g)。
實(shí)施例9 3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苯甲醛將3-溴苯甲醛(0.58ml)、碳酸鉀(1.73g)、碘化銅(I)(38mg)、三苯膦(105mg)、10％披鈀碳(220mg)在水(10ml)和DME(5ml)中的混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后用實(shí)施例2的產(chǎn)物(1.7g)的DME(5ml)溶液處理。將所得混合物于80℃加熱16小時(shí)，冷卻至室溫，然后通過硅藻土墊過濾。該墊子用DCM(5×20ml)洗滌，濾液用水(30ml)稀釋。水相用DCM(2×30ml)萃取，然后將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0-3％2 M甲醇銨/DCM)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(734mg)。
實(shí)施例10
3-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-苯甲醛可以按照與實(shí)施例9類似的方法，用實(shí)施例3的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11 3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-苯甲醛可以按照與實(shí)施例9類似的方法，用實(shí)施例4的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12 4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苯甲醛方法A向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(8.0g)的1-丁醇(20ml)溶液中加入哌啶(2.4ml)，接著加入碳酸鈉(1.3g)和碘化鉀(81mg)。將所得混合物于80℃加熱16小時(shí)，冷卻至室溫，用水(200ml)稀釋，然后用DCM(2×400ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(6-8％2 M甲醇銨/DCM)，得到為褐色油狀物的標(biāo)題化合物(4.6g，標(biāo)題化合物和1-[4-(4-二丁氧基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶的1∶1混合物)。
方法B向Pd(PPh3)2Cl2(0.57g，0.81mmol，0.01當(dāng)量)和CuI(0.31g，1.6mmol，0.02當(dāng)量)的混合物中，在N2下加入THF(180ml)和Et3N(90ml，0.64mol，8.0當(dāng)量)。將氮?dú)饬魍ㄈ胨萌芤褐羞_(dá)15分鐘，然后加入1-丁-3-炔基-哌啶(11.7g，85mmol，1.05當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過過濾收集白色沉淀(Et3N·HBr)并用EtOAc洗滌。減壓濃縮濾液，所得殘余物再溶于EtOAc中。EtOAc溶液用1M NaOH(水溶液)洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥，然后直接傾入到短的硅膠墊(用5％Et3N的己烷溶液中和)上，該墊子然后用EtOAc洗滌。減壓濃縮濾液，得到深褐色油狀產(chǎn)物(18.1g，75mmol，92％)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用(純度＞95％，通過HPLC測定)。MS(電離噴霧)C16H19ON的質(zhì)量計(jì)算值為241.1；m/z實(shí)測值為242.2[M+H]+。
實(shí)施例13 甲苯-4-磺酸4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基酯在室溫下，將實(shí)施例8的產(chǎn)物(2.0g)、哌啶(0.91ml)和乙酸(0.42ml)的DGM(100ml)溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.95g)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(30ml)處理。水相用DCM(2×300ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。將殘余物在DCM(100ml)中稀釋并使其通過硅膠墊。該墊子用DCM(3×200ml)洗滌。減壓濃縮合并的濾液，得到為褐色油狀物的標(biāo)題化合物(2.3g)。
實(shí)施例14
1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶Ki＝1.6nM將實(shí)施例1的產(chǎn)物(254mg)、碳酸鉀(346mg)、碘化銅(I)(7.6mg)、三苯膦(21mg)、10％披鈀碳(43mg)在水(2ml)和DME(1ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用實(shí)施例2的產(chǎn)物(343mg)的DME(1ml)溶液處理。將所得混合物于80℃加熱16小時(shí)，冷卻至室溫并通過硅藻土墊過濾。該墊子用DCM(3×3ml)洗滌，濾液用水(3ml)稀釋。水相用DCM(2×3ml)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(2.5％-5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(88mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(d，J＝7.4Hz，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.50-2.43(m，4H)，2.39-2.30(m，4H)，1.64-1.52(m，8H)，1.48-1.38(m，4H)。
實(shí)施例15 1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶Ki＝0.8nM實(shí)施例9的產(chǎn)物(193mg)和哌啶(0.09ml)的DCE(2ml)溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(254mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鉀水溶液(2ml)處理并用DCM(2×3ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0-8％2M甲醇銨/DCM)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(65mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(br s，1H)，7.28-7.21(m，3H)，3.42(s，2H)，2.67-2.57(m，4H)，2.50-2.43(m，4H)，2.39-2.31(m，4H)，1.63-1.53(m，8H)，1.48-1.38(m，4H)。
實(shí)施例16 4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉Ki＝0.8nM方法A實(shí)施例9的產(chǎn)物(193mg)和嗎啉(0.08ml)的DCE(2ml)溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(254mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鉀水溶液(2ml)處理并用DCM(2×3ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0-8％2M甲醇銨/DCM)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(188mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36(br s，1H)，7.30-7.22(m，3H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.45(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.51-2.40(m，8H)，1.64-1.57(m，4H)，1.48-1.41(m，2H)。
方法B一個(gè)500ml三頸圓底燒瓶配備有一根磁力攪拌棒、一個(gè)額外的漏斗、一支溫度計(jì)和一個(gè)有一個(gè)氮?dú)馊肟诘南鹉z隔片。該容器裝有哌啶(54ml)和無水乙醇(25ml)。讓溶液在冰浴中冷卻至0℃，然后加入實(shí)施例7的產(chǎn)物(17.5g)的無水乙醇(30ml)溶液。除去冰浴，讓反應(yīng)混合物升溫至室溫。14小時(shí)后，當(dāng)通過HPLC判斷反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至一個(gè)500ml圓底燒瓶中并減壓濃縮至干。將殘余物溶于CH2Cl2(300ml)中，用5％NaOH水溶液(75ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀物(20g)，通過HPLC和1H NMR測定，該油狀物含有標(biāo)題化合物和4-(3-戊-4-烯-1-炔基-芐基)-嗎啉的85∶15混合物。
實(shí)施例17 4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉二鹽酸鹽一個(gè)3升三頸圓底燒瓶裝有實(shí)施例16中方法B的產(chǎn)物(77.0g，0.25mol)。向該容器中加入無水EtOH(385ml)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌并在冰浴中冷卻至～0℃。在0.5小時(shí)內(nèi)滴加溶于二噁烷的鹽酸(4N，126.5ml)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將粘稠反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至一個(gè)500ml加液漏斗中，然后按緩慢穩(wěn)定流速加入到一個(gè)裝有乙醚(500ml)的3升三頸圓底燒瓶中，同時(shí)對燒瓶內(nèi)容物進(jìn)行攪拌。加液漏斗用無水EtOH(115ml)進(jìn)行沖洗，然后加入到乙醚溶液中。通過加液漏斗按緩慢穩(wěn)定流速加入乙醚(500ml)。這導(dǎo)致形成淺黃褐色沉淀。將所得懸浮液在室溫下攪拌12小時(shí)。加入更多的乙醚(500ml)，然后將所得懸浮液冷卻至0℃并在該溫度下保持3小時(shí)，并同時(shí)進(jìn)行攪拌。采用中等孔隙玻璃料(過濾慢)，通過抽吸過濾收集產(chǎn)物。將濾餅搗碎，用無水EtOH/Et2O(1∶3，2×75ml)洗滌。產(chǎn)物先在真空房中干燥，然后在真空爐中干燥(35℃，24小時(shí))。得到為灰白色粉末的二鹽酸鹽(80.7g)。HPLC和1H-NMR顯示產(chǎn)物純度＞95％。一個(gè)配備有一個(gè)加液漏斗、一個(gè)回流冷凝器和一個(gè)機(jī)械攪拌器的2升三頸圓底燒瓶裝有該粗制二鹽酸鹽(80.0g)。加入無水EtOH(160ml)，讓所得懸浮液升溫至～50℃。通過加液漏斗按緩慢流速加入乙醚(320ml)，停止加熱，讓懸浮液在大約4小時(shí)內(nèi)攪拌下慢慢冷卻至室溫。將燒瓶在冰浴中冷卻，進(jìn)行攪拌，并于0-5℃保持大約3小時(shí)。采用中等孔隙玻璃料(過濾慢)，通過抽吸過濾收集沉淀。將濾餅搗碎，用冷EtOH/Et2O(1∶2，2×75ml)洗滌。于35℃真空干燥產(chǎn)物。得到為灰白色粉末的標(biāo)題化合物(76.2)。1H NMR(400MHz，MeOH)1.56(bm，1H)，1.82-1.85(m，3H)，1.96-1.99(m，2H)，2.99-3.07(m，4H)，3.17-3.24(m，2H)，3.30-3.41(m，6 H)，3.62(bd，J＝12.7Hz，2H)，3.79(bt，J＝12.6Hz，2H)，4.01(bd，J＝12.5Hz，2H)，4.37(s，2H)，7.46-7.69(m，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.25(m，1H)。
實(shí)施例18 1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶Ki＝2.0nM將實(shí)施例13的產(chǎn)物(199mg)、吡咯烷(0.084ml)和碳酸鉀(69mg)在1∶1乙醇/水(6ml)的混合物中于80℃加熱16小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋并用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0-5％2M甲醇銨/DCM)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(60mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.78-2.73(m，2H)，2.64-2.57(m，6H)，2.35(br s，4H)，1.82-1.78(m，4H)，1.59-1.53(m，4H)，1.45-1.40(m，2H)。
實(shí)施例19
二乙基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺Ki＝2.4nM將實(shí)施例13的產(chǎn)物(199mg)、二乙胺(0.104ml)和碳酸鉀(69mg)在1∶1乙醇/水(6ml)中的混合物于80℃加熱16小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋并用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0-5％2M甲醇銨/DCM)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(21mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.81-2.73(m，2H)，2.64-2.51(m，6H)，2.35(bs，4H)，1.82-1.78(m，3H)，1.59-1.53(m，4H)，1.44-1.39(m，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例20 4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-硫代嗎啉Ki＝6.0nM將實(shí)施例13的產(chǎn)物(199mg)、硫代嗎啉(0.062ml)和碳酸鉀(69mg)在1∶1乙醇/水(6ml)中的混合物于80℃加熱16小時(shí)。讓所得混合物冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋并用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0-5％2M甲醇銨/DCM)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(27mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.83-2.80(m，4H)，2.74-2.68(m，6H)，2.59-2.55(m，2H)，2.35(br s，4H)，1.59-1.53(m，4H)，1.44-1.39(m，2H)。
實(shí)施例21 4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉Ki＝15nM將實(shí)施例13的產(chǎn)物(199mg)、嗎啉(0.052ml)和碳酸鉀(69mg)在1∶1乙醇/水(6ml)中的混合物于80℃加熱16小時(shí)。讓所得混合物冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋并用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0-5％2M甲醇銨/DCM)，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(40mg)。1H MR(400MHz，CDCl3)7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.44(s，2H)，2.72-2.58(m，4H)，2.54(t，J＝4.5Hz，4H)，2.35(br s，4H)，1.59-1.53(m，4H)，1.44-1.40(m，2H)。
實(shí)施例22 1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌嗪Ki＝21nM將實(shí)施例13的產(chǎn)物(199mg)、1-甲基哌嗪(0.067ml)和碳酸鉀(69mg)在1∶1乙醇/水(6ml)中的混合物于80℃加熱16小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入水(10ml)，所得混合物用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0-5％2M甲醇銨/DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(13mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.71-2.46(m，12H)，2.35(br s，4H)，2.30(s，3H)，1.59-1.53(m，4H)，1.45-1.38(m，2H)。
實(shí)施例23 1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶Ki＝1.4nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、吡咯烷(0.125ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(73mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.50-2.45(m，8H)，1.79-1.76(m，4H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)。
實(shí)施例24 4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉
Ki＝5.5nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、嗎啉(0.131ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(53mg)。1H MR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.47(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.50-2.41(m，8H)，1.63-1.57(m，4H)，1.48-1.42(m，2H)。
實(shí)施例25 二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺Ki＝1.1nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、二乙胺(0.155ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(61mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.52-2.45(m，8H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)，1.02(t，J＝7.1Hz，6H)。
實(shí)施例26
1-{4-[4-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶Ki＝2.9nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)，4-芐基哌啶(0.264ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(80mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.15(m，5H)，7.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.83-2.80(d，J＝11.5Hz，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.52(d，7.0Hz，2H)，2.46(br s，4H)，1.87(t，J＝9.9Hz，2H)，1.62-1.57(m，6H)，1.53-1.41(m，3H)，1.34-1.24(m，2H)。
實(shí)施例27 1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇Ki＝1.7nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、4-羥基哌啶(152mg)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(60mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.47(s，2H)，2.75-2.57(m，6H)，2.47(br s，4H)，2.13(t，J＝9.6Hz，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.63-1.53(m，5H)，1.47-1.41(m，3H)。
實(shí)施例28 2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-2-基}-乙醇Ki＝0.4nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、2-哌啶乙醇(194mg)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(9mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，4.15(d，J＝13.1Hz，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.43(d，J＝13.0Hz，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.74-2.57(m，7H)，2.47(br s，5H)，2.20-2.12(m，1H)，1.97-1.25(m，11H)。
實(shí)施例29
1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-十氫-喹啉Ki＝0.8nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、十氫喹啉(0.224ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(29mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，4.03(d，J＝13.7Hz，1H)，3.19(d，J＝13.7Hz，1H)，2.77(d，J＝11.1Hz，1H)，2.68-2.57(m，5H)，2.47(br s，5H)，2.23-2.18(m，1H)，1.95-0.83(m，18H)。
實(shí)施例30 1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺Ki＝1.6nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、4-哌啶甲酰胺(isonipecotamide)(192mg)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(87mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.49(s，2H)，2.67-2.57(m，4H)，2.51-2.45(m，8H)，1.77-1.71(m，5H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.42(m，2H)。
實(shí)施例31 8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷Ki＝1.8nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.192ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(108mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，5.45(br s，1H)，5.31(br s，1H)，3.46(s，2H)，2.92-2.87(m，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.47(br s，4H)，2.19-2.11(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.79-1.57(m，7H)，1.47-1.41(m，2H)。
實(shí)施例32
1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪Ki＝0.7nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、1-甲基哌嗪(0.166ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(65mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.47(br s，12H)，2.28(s，3H)，1.62-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)。
實(shí)施例33 環(huán)己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺Ki＝0.5nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、環(huán)己胺(0.172ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(95mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.79(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.49-2.40(m，5H)，1.92-1.86(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.62-1.54(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)，1.29-1.05(m，6H)。
實(shí)施例34 茚滿-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺Ki＝1.3nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)，1-氨基茚滿(0.192ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(118mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37-7.28(m，8H)，4.27(t，6.6Hz，1H)，3.88(d，5.6Hz，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.68-2.57(m，4H)，2.49-2.57(m，5H)，1.90-1.82(m，1H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)。
實(shí)施例35 1-苯基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪Ki＝7.0nM
實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、1-苯基哌嗪(0.229ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(38mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09-7.05(m，4H)，6.74(d，J＝8.2Hz，2H)，6.67(t，J＝7.4Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.01(t，4.9Hz，4H)，2.50-2.39(m，8H)，2.29(brs，4H)，1.45-1.37(m，4H)，1.30-1.23(m，2H)。
實(shí)施例36 1-芐基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪Ki＝9.0nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、1-芐基哌嗪(0.261ml)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(136mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.21(m，9H)，3.51(s，2H)，3.48(s，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.46(br s，10H)，1.62-1.56(m，6H)，1.47-1.42(m，2H)。
實(shí)施例37
4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯Ki＝15nM實(shí)施例12的產(chǎn)物(241mg)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(559mg)和乙酸(0.067ml)的DCM(2ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(218mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.43-3.40(m，4H)，2.68-2.57(m，4H)，2.47(br s，4H)，2.36(br s，4H)，1.64-1.57(m，6H)，1.45(s，9H)。
實(shí)施例38 1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪Ki＝1.3nM實(shí)施例37的產(chǎn)物(184mg)的1，4-二噁烷(7ml)溶液在室溫下用溶于1，4-二噁烷的4N HCl處理16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用含10％甲醇的DCM(2×100ml)溶液萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(1-6％2M甲醇銨/DCM)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(97mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)，2.69-2.58(m，4H)，2.48-2.43(m，8H)，1.64-1.58(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)。
實(shí)施例39 1-異丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪Ki＝1.3nM實(shí)施例38的產(chǎn)物(74mg)、丙酮(5ml)和乙酸(0.014ml)的DCM(3ml)溶液在室溫下用三乙酰氧基硼氫化鈉(67mg)處理。16小時(shí)后，所得混合物用10％氫氧化鈉水溶液(10ml)處理。水相用DCM(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化(0.5-5.5％2M甲醇銨/DCM)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(65mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.68-2.47(m，16H)，1.66(br s，1H)，1.63-1.57(m，4H)，1.48-1.41(m，2H)，1.04(d，J＝6.5Hz，2H)。
實(shí)施例40 1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮Ki＝2.0nM可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(s，1H)，7.32-7.21(m，5H)，6.94-6.85(m，2H)，4.73(s，2H)，3.54(s，2H)，2.84-2.58(m，10H)，2.47(bs，4H)，1.65(d，23.2Hz，2H)，1.62-1.58(m，4H)，1.47-1.43(m，2H)。
實(shí)施例41 1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-3-羧酸二乙酰胺Ki＝3.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用哌啶-3-羧酸二乙酰胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36(s，1H)，7.28-7.21(m，3H)，3.46(s，2H)，3.38-3.25(m，4H)，2.87-2.81(m，2H)，2.75-2.57(m，5H)，2.46-2.42(m，4H)，2.19(t，J＝11.1Hz，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.77-1.42(m，10H)，3.94(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例42
1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶Ki＝11nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.64(d，J＝2.6Hz，1H)，8.50-8.48(m，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81-7.12(m，5H)，3.64(d，J＝13.5Hz，1H)，3.17-3.13(m，1H)，2.94(d，J＝11.4Hz，1H)，2.79(d，J＝13.6Hz，1H)，2.60-2.58(m，4H)，2.47(bs，4H)，1.96-1.90(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.66-1.39(m，10H)。
實(shí)施例43 1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪Ki＝91nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39(s，1H)，7.35-7.22(m，4H)，7.10-7.03(m，3H)，3.52(s，2H)，3.24(t，J＝5.0Hz，4H)，2.69-2.58(m，8H)，2.47(bs，4H)，1.63-1.58(m，4H)，1.47-1.42(m，2H)。
實(shí)施例44 2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪-1-基}-嘧啶Ki＝9.0nM
按照與實(shí)施例15類似的方法，用2-哌嗪-1-基-嘧啶制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.29(d，J＝4.7Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.31-7.22(m，3H)，6.46(t，J＝4.8Hz，1H)，3.82(t，J＝5.1Hz，4H)，3.50(s，2H)，2.68-2.58(m，4H)，2.50-2.47(m，8H)，1.72-1.57(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)。
實(shí)施例45 1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺Ki＝2.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用哌啶-4-羧酸酰胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.29(s，1H)，7.40(s，1H)，7.3 1-7.23(m，3H)，4.38-4.31(m，1H)，3.52(s，2H)，3.02(d，2H)，2.70-2.55(m，4H)，2.48-2.42(m，8H)，2.19-2.13(m，2H)，1.81-1.78(m，2H)1.63-1.60(m，2H)，1.46-1.45(m，2H)。
實(shí)施例46 甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺Ki＝4.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.53-8.51(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.30-7.09(m，6H)，3.51(s，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.82-2.78(m，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.47(bs，4H)，2.26(s，3H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.42(m，2H)。
實(shí)施例47 [2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺Ki＝3.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36(s，1H)，7.29-7.20(m，3H)，6.80-6.71(m，3H)，3.86(s，6H)，3.51(s，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.68-2.57(m，6H)，2.46(bs，4H)，2.26(s，3H)，1.63-1.59(m，4H)，1.47-1.44(m，2H)。
實(shí)施例48 4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉Ki＝1.0nM
按照與實(shí)施例15類似的方法，用硫代嗎啉制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.34(s，1H)，7.29-7.20(m，3H)，3.46(s，2H)，2.69-2.57(m，12H)，2.47(s，4H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.42(m，2H)。
實(shí)施例49 烯丙基-環(huán)戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺Ki＝2.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用烯丙基-環(huán)戊基-胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37(s，1H)，7.26-7.18(m，3H)，5.94-5.84(m，1H)，5.16-5.09(m，2H)，3.57(s，2H)，3.13-3.07(m，3H)，2.69-2.57(m，4H)，2.47(bs，4H)，1.81-1.75(m，2H)，1.67-1.43(m，12H)。
實(shí)施例50 10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷Ki＝2.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38(s，1H)，7.30-7.19(m，3H)，3.72-2.69(m，8H)，3.64-3.62(m，6H)，2.74(t，J＝4.9Hz，4H)，2.68-2.58(m，4H)，2.47(bs，4H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.43(m，2H)。
實(shí)施例51 1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶Ki＝1.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用噻唑烷制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(s，1H)，7.32-7.23(m，3H)，4.05(s，2H)，3.51(s，2H)，3.09(t，J＝6.3Hz，2H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，2.68-2.58(m，4H)，2.47(bs，4H)，1.63-1.58(m，4H)，1.47-1.43(m，2H)。
實(shí)施例52 [2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺Ki＝2.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.11(s，1H)，7.55(d，1H)，7.36-7.01(m，8H)，3.54(s，2H)，3.00-2.96(m，2H)，2.75-2.58(m，6H)，2.48(bs，4H)，2.32(s，3H)，1.63-1.59(m，4H)，1.47-1.43(m，2H)。
實(shí)施例53
1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮Ki＝1.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(s，1H)，7.29-7.21(m，3H)，5.41(d，30.1Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.90(d，J＝11.7Hz，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.68-2.57(m，4H)，2.47(bs，4H)，2.19-2.11(m，1H)，2.02-1.96(m，2H)，1.88-1.63(m，4H)，1.62-1.57(m，4H)，1.47-1.42(m，2H)。
實(shí)施例54 苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺Ki＝110nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用苯胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(s，1H)，7.40-7.24(m，3H)，7.19-7.15(m，2H)，6.72(t，J＝7.3Hz，1H)，6.63-6.61(m，2H)，4.29(d，J＝5.2Hz，2H)，4.03(bs，1H)，2.68-2.57(m，4H)，2.46(bs，4H)，2.18(s，1H)，1.62-1.57(m，4H)，1.47-1.44(m，2H)。
實(shí)施例55
1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶Ki＝1.0nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用吡咯烷制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37(s，1H)，7.28-7.22(m，3H)，3.56(s，2H)，2.68-2.57(m，4H)，2.51-2.46(m，8H)，1.79-.1.76(m，4H)，1.70-1.57(m，4H)，1.47-1.43(m，2H)。
實(shí)施例56 1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-氮雜環(huán)十三烷Ki＝13nM按照與實(shí)施例15類似的方法，用氮雜環(huán)十三烷制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37(s，1H)，7.28-7.19(m，3H)，3.43(s，2H)，2.50(bs，4H)，2.36-2.33(m，8H)，1.65-1.38(m，26H)。
實(shí)施例57 二甲基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺可以按照與實(shí)施例19類似的方法，用二甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例58 二甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺可以按照與實(shí)施例23類似的方法，用二甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例59 苯基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺可以按照與實(shí)施例23類似的方法，用苯胺制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例60 1-[4-(3-氮丙啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用氮丙啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例61 2-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基氧基}-嘧啶可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例62 {1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例63 4-[4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例10的產(chǎn)物和嗎啉制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例64
4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例11的產(chǎn)物和嗎啉制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例65 4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用硫代嗎啉制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例66 4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例10的產(chǎn)物和硫代嗎啉制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例67
4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例11的產(chǎn)物和硫代嗎啉制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例68 4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例10的產(chǎn)物和1-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例69 4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例11的產(chǎn)物和1-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例70
1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用1-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例71 1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例72 1-[3-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例10的產(chǎn)物和哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例73
1-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例11的產(chǎn)物和哌啶-4-醇制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例74 1-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用4-甲氧基哌啶制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例75 4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例10的產(chǎn)物和4-甲氧基哌啶制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例76
4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基)-硫代嗎啉可以按照與實(shí)施例15類似的方法，用實(shí)施例11的產(chǎn)物和4-甲氧基哌啶制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例77生物學(xué)方法體外方法用人組胺受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞在轉(zhuǎn)染之前兩天，將10cm組織培養(yǎng)皿中匯合的SK-N-MC細(xì)胞單層分離。采用無菌技術(shù)，去除培養(yǎng)基，通過加入胰蛋白酶使細(xì)胞與培養(yǎng)皿分離。然后將1/5的細(xì)胞加入到一個(gè)新的10cm培養(yǎng)皿上。在5％CO237℃保溫箱中，讓細(xì)胞在含有10％胎牛血清的基本培養(yǎng)基Eagle中生長。2天后，細(xì)胞大約80％匯合。用胰蛋白酶使這些細(xì)胞與培養(yǎng)皿分離，在臨床離心機(jī)中沉淀。然后將沉淀重懸于400μl完全培養(yǎng)基中，然后轉(zhuǎn)移至電極間有0.4cm間隙的電穿孔杯中。向細(xì)胞中加入1μg超螺旋H3受體cDNA并混合。電穿孔的電壓設(shè)定為0.25kV，電容設(shè)定為960μF。電穿孔后，將細(xì)胞稀釋到10ml完全培養(yǎng)基中，然后接種到4個(gè)10cm培養(yǎng)皿中。由于電穿孔效率的可變性，因此，接種4種不同濃度的細(xì)胞。所用的比率為1∶20、1∶10、1∶5，將剩余的細(xì)胞加入到第四個(gè)培養(yǎng)皿中。讓細(xì)胞恢復(fù)24小時(shí)，然后加入選擇培養(yǎng)基(加有600μg/ml G418的完全培養(yǎng)基)。10天后，分析各培養(yǎng)皿內(nèi)存活的細(xì)胞集落。使用集落完全分離的培養(yǎng)皿。分離并測試來自單個(gè)集落的細(xì)胞。使用SK-N-MC細(xì)胞是因?yàn)樗鼈兲峁┯行悸?lián)而抑制腺苷酸環(huán)化酶。用組胺應(yīng)答時(shí)對腺苷酸環(huán)化酶被最強(qiáng)抑制的克隆進(jìn)行進(jìn)一步研究。-N-甲基組胺結(jié)合將來自表達(dá)組胺H3受體的SK-N-MC細(xì)胞的細(xì)胞沉淀在20mMTrisHCl/0.5mM EDTA中勻漿。收集以800g離心后的上清液，再以30,000g離心30分鐘。將沉淀在50mM Tris/5mM EDTA(pH7.4)中再次勻漿。將細(xì)胞膜與0.8nM[3H]-N-甲基組胺加/不加試驗(yàn)化合物一起于25℃孵育45分鐘，并通過在GF/C玻璃纖維濾膜(用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)處理)上快速過濾來收獲，然后用冰冷的緩沖液洗滌4次。將濾膜干燥，加入到4ml閃爍混合物中，然后在液體閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。用10μM組胺確定非特異性結(jié)合。根據(jù)Kd為800pM，配體濃度([L])為800pM，按照下列公式，計(jì)算出pKi值Ki＝(IC50)/(1+([L]/(Kd))。
體內(nèi)方法闡明了大鼠H3受體拮抗劑的口服吸收及血腦屏障穿透特性。
用大鼠體內(nèi)系統(tǒng)確定一次大劑量口服給藥后各種H3受體拮抗劑的血腦屏障穿透特性和動力學(xué)。
按照已制定的標(biāo)準(zhǔn)，將雌性Sprague Dawley大鼠(體重～300克)關(guān)養(yǎng)并在進(jìn)行研究之前使其適應(yīng)至少7天。將每種H3拮抗劑以1mg/ml的濃度配制在0.5％羥丙基甲基纖維素中，用于口服給藥。將試驗(yàn)化合物按10ml/kg(10mg/kg)的單次口服劑量給予8只動物為一組的每只動物。保留剩余的給藥溶液供分析用。8只動物為一組的原始組中的2只動物在t＝1小時(shí)、6小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)時(shí)通過CO2窒息而麻醉。各動物被麻醉后，通過心臟穿刺采集其0.1ml血樣，通過解剖顱骨而取出其腦組織，并將其置于干冰上預(yù)先稱重的50ml圓錐形試管中。
將該血液加入到0.3ml 6％三氯乙酸中，將酸化樣品渦旋混合，然后離心(在微量離心機(jī)中以14,000rpm離心5分鐘)。保留澄清的上清液供分析用。將冷凍腦組織稱重，在6％三氯乙酸中勻漿(3ml/g濕重組織)，然后離心。保留澄清的上清液供分析用。通過帶質(zhì)譜檢測的液相色譜，使用選擇反應(yīng)監(jiān)測(LC-MS/MS)，對血樣和腦組織樣品上清液進(jìn)行分析。所述LC方法使用Phenomonex Polar RP柱(2×50mm)和線性溶劑梯度的水和乙腈(均為1％的乙酸溶液)。
根據(jù)LC-MS/MS結(jié)果，產(chǎn)生血和腦的H3受體拮抗劑濃度對時(shí)間的曲線圖。根據(jù)第一因素曲線下面積(AUMC)與濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)之比即AUMC/AUC，計(jì)算出H3受體拮抗劑在血或腦中的平均保留時(shí)間(MRT)。根據(jù)logAUC腦/AUC血，計(jì)算出血腦屏障指數(shù)。
F.其它的實(shí)施方案鑒于對本發(fā)明的討論、實(shí)施例、實(shí)施方案和權(quán)利要求書，本發(fā)明的特征和優(yōu)勢對于普通技術(shù)人員而言將會是顯而易見的。本發(fā)明也考慮了基于本文涉及本發(fā)明的關(guān)鍵性特征和優(yōu)勢的公開內(nèi)容而作出的各種改進(jìn)和改變，并且在普通技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺， 其中n為0-1的整數(shù)；R1和R2獨(dú)立地選自C1-3烷基、烯丙基和C3-8環(huán)烷基，或者與連接它們的氮結(jié)合在一起形成一個(gè)非芳族4-7元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選包括至多兩個(gè)額外的獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子；R3、R4和R5中的一個(gè)為G，剩余兩個(gè)中的一個(gè)為氫，而另一個(gè)選自氫、氟和氯；G為L2Q；L2為亞甲基；Q為NR8R9，其中R8獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(5-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；且R9獨(dú)立地選自C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(5-9元雜環(huán)基)C1-6亞烷基和(苯基)C1-6亞烷基；或Q為飽和的3-13元N-連接的雜環(huán)基，其中除所述N-連接氮之外，所述3-13元雜環(huán)基可任選含有1-3個(gè)額外的獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子；其中式(I)的每個(gè)上述烷基、亞烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和芳基可各自獨(dú)立任選地被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代甲氧基、鹵基、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基；并且其中Q的1-3個(gè)取代基可進(jìn)一步獨(dú)立地選自(除前面的段落之外)叔丁氧基羰基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元雜環(huán)基、N(C1-6烷基)(5-9元雜環(huán)基)、NH(5-9元雜環(huán)基)、O(5-9元雜環(huán)基)、(5-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、苯基、C1-2-羥基亞烷基、C2-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，并且其中Q的所述取代基可任選具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基三氟甲基、鹵基、硝基、氰基和羥基。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基、甲基哌啶基、二甲基氨基、吡咯烷基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基。
3.一種權(quán)利要求2的化合物，其中NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基。
4.一種權(quán)利要求3的化合物，其中NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基或吡咯烷基。
5.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5之一為G。
6.一種權(quán)利要求5的化合物，其中R4為G。
7.一種權(quán)利要求5的化合物，其中R5為G。
8.一種權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
9.一種權(quán)利要求1的化合物，其中Q為飽和的N-連接的含氮雜環(huán)基。
10.一種權(quán)利要求9的化合物，其中Q選自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉基和嗎啉基。
11.一種權(quán)利要求10的化合物，其中取代的Q選自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪基、1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸基和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸基。
12.一種權(quán)利要求9的化合物，其中Q為選自以下的單價(jià)胺基團(tuán)氮丙啶、1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷、噻唑烷、1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮、哌啶-3-羧酸二乙酰胺、1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶、4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪、2-哌嗪-1-基-嘧啶、哌啶-4-羧酸酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺、[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺、硫代嗎啉基、烯丙基-環(huán)戊基-胺、[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮、2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯胺、吡啶-2-基胺。
13.一種權(quán)利要求11的化合物，其中Q選自N-嗎啉基和N-哌啶基，所述N-嗎啉基和N-哌啶基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代羥基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元雜環(huán)基、N(C1-6烷基)(5-9元雜環(huán)基)、NH(5-9元雜環(huán)基)、(5-9元雜環(huán)基)C1-3亞烷基、C1-2-羥基亞烷基、O(5-9元雜環(huán)基)、C1-6烷氧基、(C3-6環(huán)烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亞烷基和(苯基)C1-3亞烷基-O-，其中每個(gè)上述雜環(huán)基、苯基和烷基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、硝基、氰基和C1-3烷基。
14.一種權(quán)利要求11的化合物，其中Q被一個(gè)選自以下的含C1-6雜環(huán)基取代基取代吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亞烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亞烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亞烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亞烷基和吡咯基。
15.一種權(quán)利要求14的化合物，其中Q為取代或未取代的N-嗎啉基。
16.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R8為氫。
17.一種權(quán)利要求16的化合物，其中R9選自苯基或5-9元芳族雜環(huán)基，其中所述苯基或芳族雜環(huán)基任選被1-3個(gè)選自鹵基、硝基、氰基和C1-3烷基的取代基取代。
18.一種權(quán)利要求17的化合物，其中R9選自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亞烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亞烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亞烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亞烷基和吡咯基。
19.一種權(quán)利要求18的化合物，其中R9為取代或未取代的苯基。
20.一種權(quán)利要求18的化合物，其中R9為取代或未取代的吡啶基。
21.一種權(quán)利要求1的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺，其中n為1；R1和R2獨(dú)立地選自C2烷基，或者與連接它們的氮結(jié)合在一起形成一個(gè)非芳族5-6元雜環(huán)基，任選包括一個(gè)額外的獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子；R3、R4和R5中的一個(gè)為G，而剩余兩個(gè)為H；G為L2Q；L2為亞甲基；Q為NR8R9，其中R8獨(dú)立地選自氫、C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(5-9元雜環(huán)基)C2亞烷基和(苯基)C2亞烷基；且R9獨(dú)立地選自C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳環(huán)基、3-12元雜環(huán)基、苯基、(5-9元雜環(huán)基)C2亞烷基和(苯基)C2亞烷基；或Q為飽和的3-13元N-連接的雜環(huán)基，其中除所述N-連接氮之外，所述3-13元雜環(huán)基可任選含有1-3個(gè)額外的選自O(shè)、S和N的雜原子；其中每個(gè)上述烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、雜環(huán)基和碳環(huán)基可各自獨(dú)立任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代甲氧基、鹵基、氨基、硝基、羥基和C1-3烷基；并且其中Q的取代基可進(jìn)一步選自叔丁氧基羰基、甲酰胺基、5-9元雜環(huán)基、NH(6元雜環(huán)基)、O(6元雜環(huán)基)、苯基、C2-羥基亞烷基、羥基、芐基，并且其中Q的每個(gè)上述雜環(huán)基、苯基和烷基取代基可任選被三氟甲基取代。
22.一種權(quán)利要求1的化合物，其中(a)NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基，和(b)Q選自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉基和嗎啉基。
23.一種權(quán)利要求1的化合物，其中(a)NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基或吡咯烷基、(b)n為1，和(c)Q選自嗎啉基和哌啶基。
24.一種權(quán)利要求23的化合物，其中Q為嗎啉基或取代嗎啉基。
25.一種權(quán)利要求1的化合物，其中其中NR1R2結(jié)合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基，n為1，且其中Q為NR8R9，R8為H，且R9選自苯基或芳族5-9元雜環(huán)基，其中所述苯基或雜環(huán)基任選被1-3個(gè)選自鹵基、硝基、氰基和C1-3烷基的取代基取代。
26.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉二鹽酸鹽；1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；二乙基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-硫代嗎啉；4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌嗪；1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-{4-[4-(4-芐基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-2-基}-乙醇；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-十氫-喹啉；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；環(huán)己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；茚滿-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-苯基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-芐基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-異丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-3-羧酸二乙酰胺；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪-1-基}-嘧啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺；[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；烯丙基-環(huán)戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷；1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-氮雜環(huán)十三烷；二甲基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；二甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；苯基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(3-氮丙啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；2-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基氧基}-嘧啶；{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺；4-[4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；4-[3-(4-硫代嗎啉4-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉；4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉；1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉和4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉。
27.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉二鹽酸鹽；1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-2-基}-乙醇；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-十氫-喹啉；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；環(huán)己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；茚滿-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(4-哌啶-]-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-異丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；烯丙基-環(huán)戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷；1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶。
28.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉和4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；特別是前者。
29.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)為4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉。
30.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉二鹽酸鹽；1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-3-羧酸二乙酰胺；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，2，3，4，5，6-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶；1-(3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪-1-基}-嘧啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-羧酸酰胺；甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺；[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；烯丙基-環(huán)戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-1，4，7-三氧雜-10-氮雜-環(huán)十二烷；1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-yl}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶和1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-氮雜環(huán)十三烷。
31.一種權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自二甲基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；二甲基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；苯基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；1-[4-(3-氮丙啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；2-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基氧基}-嘧啶；{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺；4-[4-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-嗎啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-嗎啉；4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-硫代嗎啉；4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉；4-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉；1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌嗪；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶-4-醇；1-[3-(4-硫代嗎啉4-基-丁-1-炔基)-芐基]-哌啶4-醇；1-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-嗎啉和4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-硫代嗎啉。
32.一種藥用組合物，所述組合物包含一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
33.一種同位素標(biāo)記的權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物，所述化合物可通過PET或SPECT進(jìn)行檢測。
34.一種抑制患者體內(nèi)組胺H3受體活性的方法，所述方法包括將有效量的一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物給予需要抑制組胺H3受體活性的患者。
35.一種治療患有由組胺H3受體活性調(diào)節(jié)的疾病或病癥的患者的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物。
36.一種權(quán)利要求35的方法，其中所述疾病或病癥選自睡眠/覺醒障礙、喚醒/驚醒障礙、偏頭痛、哮喘、癡呆、輕度認(rèn)知減退(前驅(qū)癡呆)、早老性癡呆、癲癇、發(fā)作性睡眠、進(jìn)食障礙、運(yùn)動病、眩暈、注意力不集中的過度反應(yīng)癥、學(xué)習(xí)障礙、記憶保持力障礙、精神分裂癥、鼻充血、過敏性鼻炎和上呼吸道過敏反應(yīng)。
37.一種治療由至少一種選自組胺H1受體和組胺H3受體的受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，所述方法包括(a)給予患者聯(lián)合有效量的一種組胺H1受體拮抗劑化合物，并且(b)給予所述患者聯(lián)合有效量的一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物，所述方法提供所述化合物的聯(lián)合治療有效量。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述組胺H1受體拮抗劑和權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物存在于同一劑型中。
39.一種治療患者的由至少一種選自組胺H2受體和組胺H3受體的受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，所述方法包括(a)給予所述患者聯(lián)合有效量的一種組胺H2受體拮抗劑化合物，并且(b)給予所述患者聯(lián)合有效量的一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物，所述方法提供所述化合物的聯(lián)合治療有效量。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述組胺H2受體拮抗劑和權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物存在于同一劑型中。
41.一種治療一種或多種障礙或病癥的方法，所述障礙或病癥選自睡眠/覺醒障礙、發(fā)作性睡眠和喚醒/驚醒障礙，所述方法包括給予患者治療有效量的一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物。
42.一種治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物。
43.一種治療一種或多種障礙或病癥的方法，所述障礙或病癥選自癡呆、輕度認(rèn)知減退(前驅(qū)癡呆)、認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙以及學(xué)習(xí)和記憶障礙，所述方法包括給予患者治療有效量的一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物。
44.一種治療或預(yù)防上呼吸道過敏反應(yīng)、鼻充血或過敏性鼻炎的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的一種權(quán)利要求1、5、21、22、28或29的化合物。
45.一種研究由組胺H3受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括應(yīng)用18F-標(biāo)記的權(quán)利要求1、21、22或28的化合物作為正電子發(fā)射斷層掃描(PET)分子探針。
全文摘要
式(I)的取代苯炔、含有它們的組合物及其制備方法和應(yīng)用它們治療組胺介導(dǎo)的疾病。
文檔編號C07D209/16GK1617865SQ02827819
公開日2005年5月18日 申請日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月10日
發(fā)明者R·阿波達(dá)卡, 肖薇, J·A·亞布羅諾斯基 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司