專利名稱：：具有組胺h3受體活性的苯并噻唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有組胺H3拮抗活性的新穎的苯并噻唑類和苯并哺唑類，這些化合物在藥物組合物中的用途，包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物或組合物的治療方法。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)組胺H3受體的高度和選擇性結(jié)合親和力，從而表現(xiàn)出組胺H3受體拮抗，反向激動(dòng)劑或激動(dòng)劑活性。作為結(jié)果，這些化合物用于治療涉及組胺H3受體的疾病或病癥。
背景技術(shù)：
：幾年來(lái)已知存在組胺H3受體并且該受體目前對(duì)研發(fā)新藥而言受到關(guān)注(例如，參見(jiàn)DrugsFut.1996;^!:507-20;ProgressinDrugResearch1995;107-65)。近來(lái)，克隆了人組胺H3受體，參見(jiàn)MolecularPharmacology,1999;ff:1101-7。組胺H3受體為位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚和器官，諸如肺，腸，可能是脾和胃腸道中的突觸前自身受體。近來(lái)的證據(jù)提示H3受體在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出內(nèi)在的組成型活性(即它在沒(méi)有激動(dòng)劑存在下具有活性；例如，參見(jiàn)Nature2000;408:860-4)。作為反向激動(dòng)劑起作用的化合物可以抑制這種活性。已經(jīng)證實(shí)組胺H3受體調(diào)節(jié)組胺并且也調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)，諸如5-羥色胺和乙酰膽堿的釋放。由此可以預(yù)計(jì)組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑增加這些神經(jīng)遞質(zhì)在腦中的釋放。相反，組胺H3受體如5-羥色胺和乙酰膽堿的釋放抑制。這些發(fā)現(xiàn)提示組胺H3受體激動(dòng)劑，反向激動(dòng)劑和拮抗劑可能為神經(jīng)元活性的重要介體。因此，組胺H3受體為新治療劑的重要靶標(biāo)。幾篇公開(kāi)文獻(xiàn)披露了組胺H3激動(dòng)劑和拮抗劑的制備和用途。它們中的某些為咪唑衍生物(例如，參見(jiàn)DrugsFut1996;21:507-20;ExpertOpiniononTherapeuticPatents2000;1￡:1045-55)。不過(guò)，也描述了各種不含咪唑的組胺H3受體的配體(例如，參見(jiàn)ArchPharmPharmMedChem1999;巡389-98;JMedChem2000;2362-70;ArchPharmPharmMedChem1998;組395-404;IIFarmaco1999;fl:684-94;WO99/42458,EP0978512,WO97/17345,US6，316，475，WO01/66534,WO01/74810，WO01/44191,WO01/74815，WO01/74773,WO01/74813，WO01/74814和WO02/12190)。本領(lǐng)域的狀態(tài)還綜述在DrugDiscoveryToday,2005;1613-17和NatRevDrugDiscov2005;4:107中。鑒于本領(lǐng)域中對(duì)組胺H3受體激動(dòng)劑，反向激動(dòng)劑和拮抗劑的關(guān)注，與組胺H3受體發(fā)生相互作用的新化合物可以對(duì)本領(lǐng)域提供高度理想的貢獻(xiàn)。本發(fā)明基于如下發(fā)現(xiàn)提供了這類對(duì)本領(lǐng)域的貢獻(xiàn)新穎的一類取代苯并噻唑類和苯并p惡唑類對(duì)組胺H3受體具有高度和特應(yīng)性親和力和功效。由于本發(fā)明化合物與組胺H3受體的相互作用，所以它們用于治療廣泛的疾患和病癥，其中與組胺H3受體的相互作用是有益的。因此，這些化合物可以應(yīng)用于例如治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)，外周神經(jīng)系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，肺系統(tǒng)，胃腸道系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。在US6，130，217的120欄的實(shí)施例85中，提及了中間體2-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噻唑-7-醇。未提及該化合物的藥理學(xué)特性。在JP11199573中，提及了下列化合物2-(哌溱-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌溱-l-基)-5-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基哌溱-1-基)-5-曱基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌嗪-1-基)-5-甲基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-曱基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氯苯并噻唑二鹽酸鹽。在JP2869561中，提及了下列化合物2-(哌溱-l-基)-6-氯苯并瘞唑和2-(哌溱-l-基)-6-(鄰氯千基氨基)苯并噻唑鹽酸鹽。描述了這些化合物未血小板粘附抑制劑。在JP4316565中，提及了下列化合物2-(4-甲基哌溱-l-基)-6-曱氧基苯并噻唑和2-(4-曱基哌嗪-l-基)-6-羥基苯并噻唑。未提及這些化合物的藥理學(xué)特性。本發(fā)明的目的在于克服或改善現(xiàn)有技術(shù)缺陷中的至少一種或提供有用的可替代選擇。定義在本文給出和本說(shuō)明書(shū)上下文中的結(jié)構(gòu)式中，下列術(shù)語(yǔ)具有所示的含義術(shù)語(yǔ)"羥基"應(yīng)指基團(tuán)-OH，術(shù)語(yǔ)"氧基"應(yīng)指基團(tuán)-O-，術(shù)語(yǔ)"氧代"應(yīng)指基團(tuán)=0，術(shù)語(yǔ)"羰基"應(yīng)指基團(tuán)-C(-O)-，術(shù)語(yǔ)"亞磺酰基，，應(yīng)指基團(tuán)-(S^O)-，術(shù)語(yǔ)"磺?；?應(yīng)指基團(tuán)-S(-0)2-,術(shù)語(yǔ)"羧基"應(yīng)指基團(tuán)-(C-O)O-和-C(-O)OH，術(shù)語(yǔ)"氨基"應(yīng)指基團(tuán)-NH2，術(shù)語(yǔ)"硝基"應(yīng)指基團(tuán)-N02且術(shù)語(yǔ)"氰基"應(yīng)指基團(tuán)-CN。本文所用的術(shù)語(yǔ)"C2-6-烯基"表示具有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的支鏈或直鏈烴基，例如C2(烯基，C3-6-烯基等。有代表性的實(shí)例為乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))，丙烯基(例如丙-1-烯基和丙-2-烯基)，丁二烯基(例如丁-l，3-二烯基)，丁烯基(例如丁-1-烯-1-基和丁-2-烯-l-基)，戊烯基(例如戊-l-烯-l-基和戊-2-烯-2-基)，己烯基(例如己-l-烯-2-基和己-2-烯-l-基)，l曙乙基丙-2-烯基,1，1-(二甲基)丙-2-烯基，l誦乙基丁-3-烯基，1，1-(二甲基)丁-2-烯基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CL6-烷氧基"意旨基團(tuán)d—6-烷基-0-。有代表性的實(shí)例為曱氧基，乙氧基，丙氧基(例如1-丙氧基和2-丙氧基)，丁氧基(例如l-丁氧基，2-丁氧基和2-甲基-2-丙氧基)，戊氧基(l-戊氧基和2-戊氧基)，己氧基(l-己氧基和3-己氧基)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"d—6-烷氧基-d-6-烷基"意旨在任意碳原子上被d(烷氧基取代的Cw-烷基。有代表性的實(shí)例為曱氧基曱基，乙氧基-甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丙-l-基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"d-6-烷氧基羰基"意旨基團(tuán)CL6-烷氧基-C(-0)-。有代表性的實(shí)例為曱氧羰基，乙氧羰基，l-丙氧羰基，2-丙氧羰基，l-丁氧羰基，2-丁氧羰基，2-曱基-2-丙氧羰基，3-甲基丁氧羰基，1-己氧羰基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"Ci-6-烷基"表示具有1-6個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈烴基，例如Cw-烷基，Cj(烷基，<:2.6-烷基，<:3.6-烷基等。有代表性的實(shí)例為甲基，乙基，丙基(例如丙-l-基和丙-2-基(或異丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基(或叔丁基)，丁-l-基和丁-2-基)，戊基(例如戊-l-基，戊-2-基和戊-3-基)，2-甲基丁-l-基，3-甲基丁-l-基，己基(例如己-l-基)，庚基(例如庚-l-基)等。類似地，本文所用的術(shù)語(yǔ)"Cw-烷基"表示具有1-3個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈烴基。代表性的實(shí)例為甲基，乙基，丙基(例如丙-l-基和丙-2-基(或異丙基))等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CL6-烷基羰基"意旨基團(tuán)d-6-烷基-C(-0)-。有代表性的實(shí)例為乙?；?例如甲基羰基)，丙酰基(例如乙基羰基)，丁?；?例如丙-1-基羰基和丙-2-基羰基)等。術(shù)語(yǔ)"C,-6-烷基羰基氨基"本文所用的意旨基團(tuán)d—6-烷基-C(-O)-NH-。有代表性的實(shí)例為乙酰氨基，丙酰氨基，新戊酰氨基，戊酰氨基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CV6-烷基羰基氨基-d(烷基"意旨在任意碳原子上被d(烷基羰基氨基取代的d-6-烷基。有代表性的實(shí)例為乙酰氨基甲基，l-(乙酰氨基)乙基，丙酰氨基甲基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CL6-烷基羧基"意旨基團(tuán)d-6-烷基-C(-0)0-。有代表性的實(shí)例為曱基羧基，乙基羧基，丙基羧基(例如丙-l-基羧基，丙-2-基羧基)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"d-6-亞烷基"意旨具有1-6個(gè)碳原子和兩個(gè)游離鍵的支鏈或直鏈烴基。有代表性的實(shí)例為亞曱基，亞乙基，亞丙基，例如1，3-亞丙基和亞丁基，例如1，4-亞丁基(1，4-丁二基)等。類似地，術(shù)語(yǔ)"d-4-亞烷基，，意旨具有1-4個(gè)碳原子和兩個(gè)游離鍵的支鏈或直鏈烴基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"d-6-烷疏基"意旨基團(tuán)C,—6-烷基-S-。有代表性的實(shí)例為甲硫基，乙疏基，丙硫基(例如l-丙硫基，2-丙硫基和3-丙硫基)，丁硫基，戊硫基，己硫基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CL6-烷基亞磺酰基"意旨基團(tuán)d-6-烷基-S^O)-。有代表性的實(shí)例為甲基亞磺?；一鶃喕酋；鶃喕酋；?，丁基亞磺酰基，戊基亞磺酰基，己基亞磺酰基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CL6-烷基磺?；?意旨基團(tuán)C^烷基-S(-0)2-。有代表性的實(shí)例為曱基磺?；?，乙基磺?；?，丙基磺?；?，丁基磺酰基，戊基磺?；?，己基磺酰基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"CV8-炔基"表示具有2-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的支鏈或直鏈烴基。有代表性的實(shí)例為乙炔基，丙炔基(例如丙-l-炔基和丙-2-炔基)，丁炔基(例如丁-l-炔基和丁-2-炔基)，戊炔基(例如戊-l-炔基和戊-2-炔基)，己炔基(例如己-l-炔基和己-2-炔基)，1-乙基丙-2-炔基，1，1-(二曱基)丙-2-炔基，l-乙基丁-3-炔基，1，1-(二甲基)丁-2-炔基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"指定包括單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為苯基，萘基(例如萘-l-基和萘-2-基)，蒽基(例如蒽-l-基和蒽-9-基)，菲基(例如菲-l-基和菲-9-基)等。芳基還指定包括被碳環(huán)芳族環(huán)取代的單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為聯(lián)苯(例如聯(lián)苯-2-基，聯(lián)苯-3-基和聯(lián)苯-4-基)，苯基萘基(例如1-苯基萘-2-基和2-苯基萘-l-基)等。芳基還指定包括帶有至少一個(gè)不飽和結(jié)構(gòu)部分的部分飽和的雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)(例如苯并結(jié)構(gòu)部分)。有代表性的實(shí)例為茚滿基(例如茚滿-l-基，茚滿-5-基)，茚基(例如茚-l-基和茚-5-基)，1，2，3，4-四氫萘基(例如1，2，3，4-四氫萘-1-基，1，2，3，4-四氫萘-2-基和1，2，3，4-四氫萘-6-基)，1，2-二氫萘基(例如1，2-二氫萘-1-基，1，2-二氫萘-4-基和1，2-二氫萘-6-基),藥基(例如貧-l-基，藥-4-基和藥-9-基)等。芳基還指定包括包含一個(gè)或兩個(gè)橋的部分飽和的雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為苯并降冰片基(例如苯并降冰片-3-基和苯并降水片-6-基)，1，4-橋亞乙基-l，2，3，4-四氫萘基(例如1，4-橋亞乙基-l，2，3，4-四氫萘_2-基和1，4-橋亞乙基-l，2，3，4-四氫萘-10-基)等。芳基還指定包括包含一個(gè)或兩個(gè)螺原子的部分飽和的雙環(huán)或多環(huán)碳環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為螺[環(huán)戊烷-1，1，-茚滿卜4-基，螺[環(huán)戊烷-1，1，-茚1-4-基，螺[哌啶-4,l，-茚滿]-l-基，螺[哌啶-3，2，-茚滿-l-基，螺[哌啶-4,2，-茚滿]-l-基，螺[哌啶-4，1，-茚滿卜3，-基，螺[吡咯烷-3，2，-茚滿-1-基，螺[吡咯烷-3，1，-(3，，4，-二氫萘)-1-基，螺[哌啶-3，l，-(3，，4，-二氫萘)卜l-基，螺[哌啶-4,1，-(3，，4，-二氫萘)卜1-基，螺咪唑烷-4，2，-茚滿卜l-基，螺[旅咬-4，1，-茚卜l-基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基羰基"意旨基團(tuán)芳基-C(-O)-。有代表性的實(shí)例為苯曱?；粱驶?，4-苯基苯曱?；旎驶?，菲基羰基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基羰基氨基"意旨基團(tuán)芳基-C(-O)-NH-。有代表性的實(shí)例為苯甲酰氨基，萘基羰基氨基，4-苯基苯甲酰氨基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基羰基氨基-d—6-烷基"意旨在任意碳原子上被芳基羰基氨基取代的C^-烷基。有代表性的實(shí)例為苯曱酰氨基曱基，萘基羰基氨基甲基，2-(4-苯基苯曱酰氨基)乙基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"氰基-d，6-烷基"意旨在任意碳原子上被氰基取代的C,-6-烷基。有代表性的實(shí)例為氰基甲基，2-氰基乙基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"<:5-8-環(huán)烯基"表示具有5-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的部分飽和的單環(huán)碳環(huán)。有代表性的實(shí)例為環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，環(huán)己-l，3-二烯基等。顯然，術(shù)語(yǔ)"Cw環(huán)烯基-C2—6-烯基，，為本文定義的Cs-8-環(huán)烯基和C2-6-烯基的組合。顯然，術(shù)語(yǔ)"C5-8-環(huán)烯基-Cw-烷基"為本文定義的Cw環(huán)烯基和Cw-烷基的組合。顯然，術(shù)語(yǔ)"(:5_8-環(huán)烯基-(:2.6-炔基"為本文定義的(:5-8-環(huán)烯基和C2—6-炔基的組合。本文所用的術(shù)語(yǔ)"Cw環(huán)烷基"表示具有3-8個(gè)碳原子的飽和單環(huán)碳環(huán)，例如C^6-烷基等。有代表性的實(shí)例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。<:3-8-環(huán)烷基還指定表示具有4-8個(gè)碳原子的飽和雙環(huán)碳環(huán)。有代表性的實(shí)例為十氫萘基，雙環(huán)3.3.0辛基等。<:3.8-環(huán)烷基還指定表示具有3-8個(gè)碳原子且包含1或2個(gè)橋的飽和碳環(huán)。有代表性的實(shí)例為金剛烷基，降冰片烷基，去甲三環(huán)基，雙環(huán)[3.2.1辛基，雙環(huán)[2.2.2j辛基，三環(huán)[5.2.1.0/2，6癸基，雙環(huán)[2.2,11庚基等。(:3-8-環(huán)烷基還指定表示具有3-8個(gè)碳原子且包含1或多個(gè)螺原子的飽和碳環(huán)。有代表性的實(shí)例為螺[2.5辛基，螺[4.5癸基等。顯然術(shù)語(yǔ)"C3_8-環(huán)烷基-C2-6-烯基"為本文所述的C3-8-環(huán)烷基和C2-6-烯基的組合。顯然術(shù)語(yǔ)"C3-8-環(huán)烷基-Q-6-烷基"為C^-環(huán)烷基和Cw烷基的組合。有代表性的實(shí)例為環(huán)丙基甲基，2-環(huán)己基乙基，3-環(huán)戊基丙-l-基，l-環(huán)己基乙基，金剛烷基甲基等。在這種取代基中，非-環(huán)烷基優(yōu)選具有不超過(guò)3個(gè)碳原子。顯然術(shù)語(yǔ)"C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基"為如本文定義的C^-環(huán)烷基和C2—6-炔基的組合。顯然術(shù)語(yǔ)"二(C3-8-環(huán)烷基)-CL6-烷基"為本文定義的兩個(gè)C3—8-環(huán)烷基和一個(gè)CV6-烷基的組合。本文所用的術(shù)語(yǔ)"卣代-d-6-烷基"意旨在任意碳原子上被任意囟素取代一次或多次的d—6-烷基。有代表性的實(shí)例為三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"卣代-d—6-烷氧基"意旨在任意碳原子上被任意鹵素取代一次或多次的Cw-烷氧基。有代表性的實(shí)例為三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基等。術(shù)語(yǔ)"卣素(halogen)"或"卣素(halo)，，意旨氟，氯，溴或碘。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指定包括包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，氧，硫，SO和S(K))2的雜原子的單環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為吡咯基(例如吡咯-l-基，吡咯-2-基和吡咯-3-基)，呋喃基(例如呋喃-2-基和呋喃-3-基)，瘞吩基(例如遂吩-2-基和瘞吩-3-基)，嗜唑基(例如p惡哇-2-基，"惡唑-4-基和喁唑-5-基)，噻唑基(例如噻唑-2-基，噻唑-4-基和塞峻-5-基)，咪唑基(例如咪唑-2-基，咪唑-4-基和咪唑-5-基)，吡喳基(例如吡唑-l-基，吡唑-3-基和吡唑-5-基)，異嚙唑基(例如異喝唑-3-基，異p惡唑-4-基和異喁唑-5-基)，異噻唑基(例如異噻唑-3-基，異瘞唑-4-基和異噻唑_5-基)，1，2，3-三唑基(例如1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-4-基和1，2，3-三唑-5-基)，1，2，4-三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基和1，2，4-三唑-5-基)，1，2，3-喁二唑基(例如1，2，3-喁二唑-4-基和1，2，3-嚙二唑-5-基)，1，2，4-喁二唑基(例如1，2，4-喁二唑-3-基和1，2，4-噍二唑畫(huà)5-基)，1，2，5-鳴二唑基(例如1，2，5-喁二唑-3-基和1，2，5-喁二唑-4_基)，1，3，4-噶二唑基(例如1，3，4-喁二唑-2-基和1，3,4-噶二唑-5-基)，1，2，3-漆二喳基(例如1，2，3-噻二唑-4-基和1，2，3-噻二唑-5-基)，1，2，4-瘞二唑基(例如1，2，4-噻二唑-3-基和1,2,4-噻二唑-5-基)，1，2，5-噻二唑基(例如1，2，5-鐾二唑-3-基和1，2，5-噻二唑-4-基)，1，3，4-噻二唑基(例如1，3，4-嚷二唑-2-基和1，3，4-噻二唑-5-基)，四唑基(例如四唑-l-基和四唑-5-基)，吡喃基(例如吡喃-2-基)，吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡咬-4-基)，噠嗪基(例如噠嗪-2-基和噠嚷-3-基)，嘧啶基(例如嘧啶-2-基，嘧咬4-基和嘧啶-5-基)，吡溱基，1，2，3-三*基，1，2，4-三溱基，1,3，5-三溱基，噻二嗪基，吖庚因基(azepinyl)，氮雜癸因基(azednyl)等。雜芳基還指定包括包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，氧，硫，S(-O)和S(-0)2的雜原子的雙環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為吲咮基(例如P引咮-l-基，巧|哚-2-基，吲哚-3-基和吲哚-5-基)，異吲哚基，苯并呋喃基(例如苯并[b呋喃-2-基，苯并[bj呋喃-3-基，苯并[b呋喃-5-基，苯并c呋喃-2-基，苯并[c]呋喃-3-基和苯并[c]呋喃-5-基)，苯并噻吩基(例如苯并[b塞吩-2-基，苯并[b噻吩-l基，苯并[bl噻吩-5-基，苯并[c噻吩-2-基，苯并[cl噢吩—3-基和苯并[cI噻吩-5-基)，吲唑基(例如丐l唑-l-基，巧|唑-3-基和丐|唑-5-基)，吲嗪基(例如吲嗪-l-基和吲嗪-3-基)，苯并吡喃基(例如苯并b吡喃-3-基，苯并[b吡喃-6-基，苯并[c吡喃-l-基和苯并c吡喃-7-基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-l-基，苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-5-基)，苯并噻唑基(例如苯并噻唑-2-基和苯并噻唑-5-基)，苯并異噻唑基，苯并喁唑基，苯并異喁唑基，苯并鳴溱基，苯并三唑基，萘啶基(例如l，8-萘啶-2-基，1，7-萘啶-2-基和1，6-萘啶-2-基)，酞噪基(例如酞溱-l-基和酞溱-5-基)，蝶啶基，嘌呤基(例如嘌呤-2-基，嘌呤-6-基，噪呤-7-基，嘌呤-8-基和噪呤-9-基)，喹唑啉基(例如喹唑啉-2-基，會(huì)唑啉-4-基和會(huì)唑啉-6-基)，噌啉基，喹啉基(例如喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基和喹啉-6-基)，異喹啉基(例如異喹啉-l-基，異喹啉-3-基和異喹啉-4-基)，喹喔啉基(例如喹喔啉-2-基和喹喔啉-5-基)，吡咯并p比咬基(例如吡p各并[2，3-bj吡咬基，吡咯并[2,3-c]吡啶基和吡咯并[3，2-c]吡啶基)，呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-bl吡啶基，呋喃并[2，3-c吡啶基和呋喃并[3，2-cl吡淀基)，噻吩并吡啶基(例如噻吩并[2，3-b吡啶基，噻吩并[2，3-c吡啶基和噻吩并[3，2-c吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如咪唑并4，5-b吡啶基，咪唑并[4，5-cI吡啶基，咪唑并[l，5-a吡啶基和咪唑并[l，2-al吡啶基)，咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[l，2-al嗜啶基和咪唑并[:3，4-al嗜啶基)，吡唑并吡啶基(例如吡唑并3，4-b吡啶基，吡唑并3，4-c吡咬基和吡峻并[1，5-aj吡啶基)，吡唑并嗜啶基(例如吡唑并[l，5-a]嘧咬基和他峻并3，4-dj嘧啶基)，噻唑并吡啶基(例如噻唑并3，2-d]吡啶基)，噻唑并嘧啶基(例如噻唑并[5，4-(1嘧啶基)，咪唑并噻唑基(例如咪唑并卩，l-b噻哇基)，三唑并吡咬基(例如三哇并4,5-b吡咬基)，三唑并嘧咬基(例如8-氮雜嘌呤基)等。雜芳基還指定包括包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，氧，硫，S(-O)和S^O)2的雜原子的多環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為呻唑基(例如寸唑-2-基，呻唑-3-基，呻唑-9-基)，吩P惡嚷基(例如吩鳴喚-IO-基)，吩溱基(例如吩溱-5-基)，吖啶基(例如吖啶-9-基和吖啶-10-基)，吩噻嗪基(例如吩噻嗪-10-基)，咔啉基(例如吡啶并p,扣bl吲哚-l-基，吡啶并[3，4-b吲哚-3-基)，菲咯啉基(例如菲咯啉-5-基)等。雜芳基還指定包括包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，氧，硫，S(-O)和S(-0)2的雜原子的部分飽和的單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為吡咯啉基，吡哇啉基，咪哇啉基(例如4，5-二氫咪唑-2-基和4，5-二氫咪唑-1-基)，二氫吲哚基(例如2，3-二氫吲哚-l-基和2，3-二氫吲哚-5-基)，二氫苯并呋喃基(例如2，3-二氫苯并[b!呋喃-2-基和2，3-二氫苯并[1)1呋喃-4-基)，二氫苯并噻吩基(例如2，3-二氫苯并b噻吩-2-基和2，3-二氫苯并[bj遙吩-5-基)，4，5，6，7-四氫苯并[bl呋喃-5-基)，二氫苯并吡喃基(例如3，4-二氫苯并[b吡喃-3-基，3，4-二氫苯并[bj吡喃-6-基，3，4-二氫苯并[cj吡喃-l-基和二氫苯并[cj吡喃-7-基)，2，3-二氫苯并l，4]二p惡英-6-基，2,3-二氫苯并l，4二p惡英-5-基，2，3-二氫苯并1，41二喁英-2-基，苯并[1，3]二氧代-4-基，苯并[l,3I二氧代-5-基，苯并l，3j二氧代-2-基；3，4-二氫-2H苯并1，4"惡嗪-7-基；4-甲基-3，4-二氫-2H苯并1，4鳴溱-7-基，喁唑啉基(例如4，5-二氫"惡唑-2-基，4，5-二氫喁唑-4-基和4，5-二氬噍唑-5-基)，異嚙唑啉基，氧雜吖庚因基，四氫吲唑基(例如4，5，6，7-四氫吲喳-l-基，4，5，6，7-四氫吲唑-3-基，4，5，6，7-四氫吲唑-4-基和4，5，6，7-四氫吲峻-6-基)，四氫苯并咪峻基(例如4，5，6，7-四氫苯并咪唑-1-基和4，5，6，7-四氫苯并咪唑-5-基)，四氫咪唑并[4，5-c吡啶基(例如4，5，6，7-四氬咪哇并[4，5-cI吡啶-l-基，4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5-c吡啶-5-基和4，5，6，7-四氬咪唑并4，5-cp比啶-6-基)，四氫會(huì)啉基(例如1，2，3,4-四氫喹啉基和5，6，7，8-四氫喹啉基)，四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫異喹啉基和5，6，7，8-四氫異喹啉基)，四氫壹喔啉基(例如1，2，3，4-四氫喹喔啉基和5，6，7,8-四氫喹喔啉基)等。雜芳基還指定包括包含一個(gè)或多個(gè)螺原子的部分飽和雙環(huán)或多環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)。有代表性的實(shí)例為螺[異喹啉-3，l，-環(huán)己烷-l-基，螺[哌啶4，l，苯并[c噻吩-l-基，螺[哌啶4，l，苯并[c呋喃卜l-基，螺[哌啶-4，3，苯并[bj呋喃I(xiàn)-l-基，螺哌啶-4，3，-香豆素I-l-基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基羰基"意旨基團(tuán)雜芳基-c^o)-。有代表性的實(shí)例為吡啶基羰基(例如吡啶-2-基羰基和吡啶-4-基羰基)，喹啉基羰基(例如2-(喹啉-2-基)羰基和l-(喹啉-2-基)羰基)，咪唑基羰基(例如咪唑-2-基羰基和咪唑-5-基羰基)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基羰基氨基"意旨基團(tuán)雜芳基-C^O)-NH-。有代表性的實(shí)例為吡啶基羰基氨基(例如吡啶-2-基羰基氨基和吡啶-4-基羰基氨基)，喹啉基羰基氨基(例如2-(喹啉-2-基)羰基氨基和l-(喹啉-2-基)羰基氨基)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基羰基氨基-d-6-烷基"意旨在任意碳原子上被雜芳基羰基氨基取代的Cw-烷基。有代表性的實(shí)例為吡啶基羰基氨基甲基(例如吡啶-2-基羰基氨基甲基和吡啶-4-基羰基氨基甲基)，2-(喹啉基羰基氨基)乙基(例如2-(2-(喹啉-2-基)羰基氨基)乙基和2-(l-(喹啉-2-基)羰基氨基)乙基)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"表示包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，氧，硫，S(二O)和S(=0)2的雜原子的飽和3-8元單環(huán)。有代表性的實(shí)例為氮丙啶基(例如氮丙啶-l-基)，氮雜環(huán)丁烷基(例如氮雜環(huán)丁烷-l-基和氮雜環(huán)丁烷-3-基)，氧雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基(例如吡咯烷-l-基，吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)，咪唑烷基(例如咪唑烷-l-基，咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)，p惡唑烷基(例如"惡唑烷-2-基，p惡唑烷-3-基和喁唑烷-4-基)，噻唑烷基(例如漆唑烷-2-基，瘞唑烷-3-基和瘞唑烷-4-基)，異瘞唑烷基，l，l-二氧代-異噻唑烷-2-基，旅咬基(例如旅咬-l-基，派夂-2-基，旅咬-3-基和哌啶-4-基)，高吡啶基(例如高哌啶-l-基，高旅，定-2-基，高哌咬-3-基和高哌淀-4-基)，哌溱基(例如哌溱-l-基和哌，秦-2-基)，嗎啉基(例如嗎啉-2-基，嗎啉-3-基和嗎啉-4-基)，硫代嗎啉基(例如硫代嗎啉-2-基，硫代嗎啉-3-基和硫代嗎啉-4-基)，1-氧代-硫代嗎啉基，1,1-二氧代-硫代嗎啉基，四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基)，四氫漆吩基，四氫-l，l-二氧代噻吩基，四氫吡喃基(例如2-四氫吡喃基)，四氫硫代吡喃基(例如2-四氫硫代吡喃基)，1，4-二氧雜環(huán)己烷基，1，3-二氧雜環(huán)己烷基等。雜環(huán)基還指定包括包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，氧，硫，S(-O)和S(-0)2的雜原子的飽和6-12元雙環(huán)。有代表性的實(shí)例為八氫吲哚基(例如八氫巧l咮-l-基，八氫吲咮-2-基，八氫吲哚-3-基和八氫吲味-5-基)，十氫喹啉基(例如十氫喹啉-l-基，十氫喹啉-2-基，十氫喹啉-3-基，十氫喹啉-4-基和十氫喹啉-6-基)，十氫喹喔啉基(例如十氫喹喔啉-l-基，十氫喹喔啉-2-基和十氫喹喔啉-6-基)等。雜環(huán)基還指定包括包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，氧，硫，S(-O)和S(-0)2的雜原子并且具有1或2個(gè)橋的飽和6-12元環(huán)。有代表性的實(shí)例為3-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬基，2-氮雜雙環(huán)[2.2.1庚基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0己基，2，5-二氮雜雙環(huán)2.2.1j庚基，阿托品基，托品基，奎寧環(huán)基，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2J辛基等。雜環(huán)基雜環(huán)基還指定包括包含一個(gè)或多個(gè)選自氮，氧，硫，S(二O)和S(-0)2的雜原子并且包含一個(gè)或多個(gè)螺原子的6-12元飽和環(huán)。有代表性的實(shí)例為1，4-二氧雜螺[4.5j癸基(例如1，4-二氧雜螺4.51癸-2-基和1，4-二氧雜螺[4.51癸-7-基)，1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.51癸基(例如1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5癸-2-基和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5癸-8-基)，8-氮雜螺[4.5癸基(例如8-氮雜螺[4.5癸-l-基和8-氮雜螺[4.5癸-8-基)，2-氮雜螺[5.5十一基(例如2-氮雜螺[5.5]十一-2-基)，2，8-二氮雜螺[4.5癸基(例如2，8-二氮雜螺[4.5癸-2-基和2，8-二氮雜螺4.5]癸-8-基)，2，8-二氮雜螺5.5I十一基(例如2，8-二氮雜螺5,5十一-2-基)，1，3，8-三氮雜螺[4.5癸基(例如1，3，8-三氮雜螺[4.5癸-1-基和1，3，8-三氮雜螺[4.5j癸-3-基，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基-CL6-烷氧基"意旨基團(tuán)雜環(huán)基-CL6-烷氧基。有代表性的實(shí)例為哌啶-l-基甲氧基，2-(哌啶-l-基)乙氧基，3-(哌啶-1-基)丙-3_氧基，哌嗪-l-基甲氧基，2-(哌嗪-l-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙-3-氧基，嗎啉-l-基甲氧基，2-(嗎啉-l-基)乙氧基，3-(嗎啉-1-基)丙_3-氧基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基-d—6-烷基"意旨基團(tuán)雜環(huán)基-C^-烷基。有代表性的實(shí)例為哌啶-l-基曱基，2-(哌啶-l-基)乙基，3-羥基-3-(哌咬-1-基)丙基，哌嗪-l-基甲基，2-(哌嗪-l-基)乙基，3-羥基-3-(哌嗪-1-基)丙基，嗎啉-l-基甲基，2-(嗎啉-l-基)乙基，3-羥基-3-(嗎啉-l-基)丙基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基羰基"意旨基團(tuán)雜環(huán)基-C(-O)-。有代表性的實(shí)例為哌啶基羰基(例如哌啶-2-基羰基，哌啶-3-基羰基和哌啶-4-基羰基)，哌溱基羰基(例如哌嗪-l-基羰基和哌嗪-2-基羰基)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"羥基-d-6-烷基"意旨在任意碳原子上被羥基取代一次或多次的Q(烷基。有代表性的實(shí)例為羥甲基，羥乙基(例如1-羥乙基和2-羥基乙基)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"橋，，表示在不通過(guò)選自碳，氮，氧和硫的1-4接。這類連接鏈的有代表性的實(shí)例為-CHr，-CH2CH2-，-CH2NHCH2-，-CH2CH2CH2-，CH20CH2-等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"螺原子"表示在連接選自碳，氮，氧和疏的3-817個(gè)原子鏈末端的飽和或部分飽和環(huán)中的碳原子。有代表性的實(shí)例為(CH2)5-，(CH2)3-，(CH2)4-，-CH2NHCH2CH2-，-CH2CH2NHCH2CH2-，-CH2NHCH2CH2CH2-，-CH2CH2OCH2-，OCH2CH20^。本文所用的術(shù)語(yǔ)"任選取代的"意旨所述基團(tuán)未被取代或被指定取代基中的一個(gè)或多個(gè)取代。當(dāng)所述基團(tuán)被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，所述的取代基可以相同或不同。定義術(shù)語(yǔ)中的某些可以在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，并且在這類出現(xiàn)時(shí)，術(shù)語(yǔ)各自應(yīng)彼此獨(dú)立地定義。定義術(shù)語(yǔ)中的某些可以以組合方式出現(xiàn)，并且應(yīng)理解第一次提及的基團(tuán)為隨后提及的基團(tuán)上的取代基，其中取代點(diǎn)，即與分子中另一部分的連接點(diǎn)位于最后提及的基團(tuán)上。本文所用的術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"為溶質(zhì)(就此而言(incasu)為本發(fā)明的化合物)和溶劑形成的確定化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。溶劑為制藥領(lǐng)域中常用的那些，作為實(shí)例為水，乙醇，乙酸等。術(shù)語(yǔ)"水合物"意旨溶劑分子為水的復(fù)合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療"意旨處置和護(hù)理患者，目的在于抗擊疾病，病癥或疾患。該術(shù)語(yǔ)指定包括延緩疾病，病癥或疾患發(fā)展，減輕或緩解癥狀和并發(fā)癥和/或治愈或消除疾病，病癥或疾患。所治療的患者優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，特別是人。本文所用的術(shù)語(yǔ)"疾病"，"疾患"和"病癥"可以互換使用以便特指人的非正常生理狀態(tài)的患者狀態(tài)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物"意旨適合于對(duì)患者給予藥物活性化合物的藥物組合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"前體藥物"包括生物可水解的酰胺類和生物可水解的酯類并且還包括a)在這類前體藥物中生物可水解的官能基包括在本發(fā)明化合物中的化合物；和b)可以在指定官能基上以生物方式氧化或還原而產(chǎn)生本發(fā)明的藥物物質(zhì)的化合物。這些官能基的實(shí)例包括1，4-二氫吡啶，N-烷基羰基-l，4-二氫吡啶，1，4-環(huán)己二烯，叔丁基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"生物可水解的酯"為藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中為式I的化合物)的酯，它a)不干擾母體物質(zhì)的生物活性，而賦予該物質(zhì)在體內(nèi)有利的特性，諸如作用期限，起效期限等；或b)無(wú)生物活性，而在體內(nèi)易于被受試者轉(zhuǎn)化成生物活性成分。優(yōu)點(diǎn)在于，例如生物可水解的酯通過(guò)口服從腸中吸收并且在血漿中被轉(zhuǎn)化成(I)。這類的許多實(shí)例為本領(lǐng)域公知的并且作為實(shí)例包括低級(jí)烷基酯類(例如d《烷基酯類)，低級(jí)酰氧基烷基酯類，低級(jí)烷氧基酰氧基烷基酯類，烷氧基酰氧基酯類，烷基酰氨基烷基酯類和膽堿酯類。本文所用的術(shù)語(yǔ)"生物可水解的酰胺，，為藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中為式I的化合物)的酰胺，它a)不干擾母體物質(zhì)的生物活性，而賦予該物質(zhì)在體內(nèi)有利的特性，諸如作用期限，起效期限等；或b)無(wú)生物活性，而在體內(nèi)易于被受試者轉(zhuǎn)化成生物活性成分。優(yōu)點(diǎn)在于，例如生物可水解的酰胺通過(guò)口服從腸中吸收并且在血漿中被轉(zhuǎn)化成(I)。這類的許多實(shí)例為本領(lǐng)域公知的并且作為實(shí)例包括低級(jí)烷基酰胺類，a-氨基酸酰胺類，烷氧基酰基酰胺類和烷氨基烷基羰基酰胺類。本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的，，意旨適合于正常藥物施用，即不會(huì)在患者中產(chǎn)生不良反應(yīng)等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"有效量，，意旨與不治療相比足以有效治療患者的劑量。本文所用的術(shù)語(yǔ)化合物的"治療有效量"意旨足以治愈，緩解或部分抑制指定疾病及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的用量。將足以實(shí)現(xiàn)這一目的的用量定義為"治療有效量"。各目的的有效量取決于疾病或損傷的嚴(yán)重性以及受試者的體重和一般狀況。應(yīng)理解可以使用均屬于經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的普通臨床醫(yī)師或獸醫(yī)范圍的常規(guī)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)構(gòu)建數(shù)值矩陣并且測(cè)試該矩陣中的不同點(diǎn)確定適當(dāng)?shù)膭┝俊１疚乃玫男g(shù)語(yǔ)"代謝物"為因代謝產(chǎn)生的任何中間體或產(chǎn)物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"代謝"意旨對(duì)患者給予的藥物物質(zhì)(在本發(fā)明中為式I的化合物)的生物轉(zhuǎn)化。上文提及的有代表性的實(shí)例為本發(fā)明的具體實(shí)施方案。發(fā)明概述本發(fā)明涉及如下權(quán)利要求中指定的式I的化合物。本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上不同于已知化合物。合物的藥物組合物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及治療方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的一種或多種化合物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I的化合物在制備藥物中的用途。優(yōu)選實(shí)施方案的描述如下文權(quán)利要求和本說(shuō)明書(shū)其它部分中定義的本發(fā)明化合物因其與組胺H3受體的相互作用而用于治療廣泛的疾患和病癥，其中與組胺H3受體的相互作用是有益的。因此，例如，所述的化合物應(yīng)用于這類中樞神經(jīng)系統(tǒng)，外周神經(jīng)系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，肺系統(tǒng)，胃腸系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。在下文中，提及了本發(fā)明不同的各實(shí)施方案和條款并且可以以任意合適的方式和/或次序合并這些條款a)W為環(huán)戊基，環(huán)丙基或異丙基。b)R1為Cw烷基或<:3.8-環(huán)烷基。c)R2為氫。d)R，和I^共同為1，4-亞丁基。e)Ri和I^共同為d-6-亞烷基，優(yōu)選d(亞烷基。f)R3為氫。g)R3不為氫。h)R4為氫。i)114不為氫。j)Rs為氯，氰基，N，N-二曱基氨基羰基，N，N-二甲基氨基甲基，曱氧基，5-曱基-[l，2，4p惡二唑-3-基，嗎啉-4-基羰基，嗎啉-4-基曱基，5-苯基-[l，2，4"惡二唑-3-基，哌啶-l-基羰基，哌啶-l-基甲基，5-吡啶-4-基-[l，2，4p惡二唑-3-基或吡咯烷-l-基甲基。k)RS為卣素，氰基，d—6-烷氧基，雜環(huán)基-d-6-烷基，雜環(huán)基羰基或式-Y誦(CH2)s畫(huà)(C-0)r-NR7R8的基團(tuán)，其中R7，R8,r，s和Y各自如上述所定義。1)R5為任選地被d，6-烷基，芳基或雜芳基取代的雜芳基。m)R5為氫。n)R5不為氫。o)W為氯，氰基，N，N-二曱基氨基羰基，N，N-二甲基氨基甲基，曱氧基，5-甲基-[l，2，4喁二唑-3-基，嗎啉-4-基羰基，嗎啉-4-基曱基，5-苯基-[1，2，41噍二唑-3-基，哌啶-l-基羰基，哌啶-l-基甲基，5-吡啶-4-基-[l，2,4p惡二唑-3-基或吡咯烷-l-基甲基。P)W為卣素，氰基，CL6-烷氧基，雜環(huán)基-Cw-烷基，雜環(huán)基羰基或式-Y-(CH2)s-(C-0)r-NR7R8的基團(tuán)，其中R7，R8，r，s和Y各自如本文所定義。q)R6為任選地被C^-烷基，芳基或雜芳基取代的雜芳基。r)R6為氫。s)W不為氫。t)符號(hào)R3,R4，115和116中的至少兩個(gè)不為氫。u)R7為曱基。v)lf為Cw烷基。w)R8為甲基。x)118為Cw烷基。y)X為氧基(-O-)。z)X為硫(-S-)。aa)Y為鍵。bb)m為0。cc)m為1。dd)m為2。ee)r為0或1。ff)s為0或1。合并上述各實(shí)施方案產(chǎn)生額外的實(shí)施方案并且本發(fā)明涉及上述各實(shí)施方案的所有可能的組合和與下文各權(quán)利要求的所有可能的組合。不能合并的這些實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)。式I的具體化合物的實(shí)例為1)6-氯-2-(4-環(huán)戊基哌溱-l-基)苯并噻唑，2)2-(4-異丙基哌溱-l-基)-6-甲氧基苯并噻唑，3)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-甲氧基苯并噻唑，4)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)八氫吡啶并[l，2-a吡溱，5)2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-腈，6)[2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基哌啶-l-基甲酮，7)2-(4-異丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6-曱酸二甲基酰胺，8)2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基l嗎啉-4-基甲酮，9)2-(4-異丙基哌噪-l-基)-6-哌啶-l-基甲基苯并噻唑，10)2-(4-異丙基哌溱-l-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)苯并噻唑，11)[2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-6-基甲基二甲胺，12)2-(4-異丙基哌噪-l-基)-6-(5-甲基-[l，2，4p惡二唑-3-基)苯并噻唑，13)2-(4-異丙基哌溱-l-基)-6-(5-苯基-[l，2，4"惡二唑-3-基)苯并嚷峻，14)2-(4-異丙基哌漆-l-基)-6-(5-吡啶-4-基-[l，2，4喁二唑-3-基)苯并噢唑，15)2-(4-環(huán)戊基哌噪-l-基)苯并噻唑-6-腈，16)[2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基甲基l二曱胺，17)2-(4-環(huán)丙基哌噪-l-基)-6-(吡咯烷-l-基甲基)苯并噻唑，18)2-(4-環(huán)丙基哌嚷-l-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)苯并瘞唑，19)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(哌啶-l-基曱基)苯并噻唑，20)N-[2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基I乙酰胺，21)[2-(4-環(huán)丙基哌嚷-1-基)苯并噻唑-6-基-(4-曱基哌溱-l-基)甲酮，22)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并噻唑，2"2-(4-環(huán)丙基。底、秦-1-基)_6-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯并噻唑，24)6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并瘞唑，25)2-(6-哌啶-l-基甲基苯并噻唑-2-基)八氫吡啶并[l，2-a)吡溱，26)N-H-卩-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基苯基)乙酰胺，27)環(huán)丙基-[2-(4-環(huán)丙基哌嚷-l-基)苯并噻唑-6-基曱基l胺，28)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(l，l-二氧代-l^-異噻唑烷-2-基甲基)苯并漆唑，29)2-(4-環(huán)丙基哌嚷-l-基)-6-(l，l-二氧代-l^-異噻唑烷-2-基)苯并瘞哇，30)2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-5-腈，31)2-(4-異丙基哌溱-1-基)-5-吡咯烷-1-基甲基苯并噻唑，32)[2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-5-基甲基二甲胺，33)[2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-5-基I吡咯烷-l-基甲酮，34)5-(1，1-二氧代-1八異噻唑烷-2-基甲基)-2-(4-異丙基哌*-1-基)苯并噢唑，35)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并喁唑-5-腈，36)[2-(4-環(huán)丙基哌嚷-l-基)苯并喁唑-5-基吡咯烷-l-基甲酮，37)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-5-(l，l-二氧代-lX、異噻唑烷-2-基甲基)苯并喁唑，38)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-5-吡咯烷-l-基甲基苯并喁唑和39)[2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并喁唑-5-基甲基I二甲胺，并且本發(fā)明在一個(gè)方面中特別分別涉及這些化合物中的每一種。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明特別分別涉及這些化合物各自的藥學(xué)上可接受的鹽，更具體地說(shuō)，涉及下文具體實(shí)施例中提及的具體鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，下文權(quán)利要求1中提及的除4個(gè)符號(hào)之外的所有符號(hào)，優(yōu)選除3個(gè)符號(hào)之外的所有符號(hào)，更優(yōu)選除2個(gè)符號(hào)之外的所有符號(hào)，且最優(yōu)選除1個(gè)符號(hào)之外的所有符號(hào)均為存在于各自在下文實(shí)施例中任意一個(gè)提及的式I的化合物中的那些基團(tuán)或部分，并且剩余的符號(hào)為在a)-w)各實(shí)施方案中的任意中提及的那些。本發(fā)明的化合物與組胺H3受體發(fā)生相互作用且由此特別用于這類組胺H3相互作用為有益的各種疾病或疾患。本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了式I的化合物在藥物組合物中的用途。在另一個(gè)方面中，該藥物組合物包含至少一種式I的化合物作為活性組分與一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體或賦形劑。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了單位劑型的這類藥物組合物，其包含約0.05mg-約1000mg，侈'J^(口約O.lmg—約500mg，i者:ft口約0.5mg—約200mg的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了如上文定義的式I的化合物在制備治療抑制H3組胺受體具有有益作用的疾病和病癥的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備具有組胺H3拮抗活性或組胺H3激動(dòng)活性的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備減體重的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備治療超重或肥胖的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在抑制食欲或誘導(dǎo)飽滿感的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備預(yù)防和/或治療與超重或肥胖相關(guān)的病癥或疾病，諸如血脂異常，冠心病，膽嚢疾病，骨關(guān)節(jié)炎和各種類型的癌癥，諸如子宮內(nèi)膜，乳腺，前列腺和結(jié)腸癌的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備預(yù)防和/或治療進(jìn)食障礙，諸如食欲亢進(jìn)或進(jìn)食過(guò)量的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備治療IGT(葡萄糖耐量降低)的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備治療2型糖尿病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備延緩或預(yù)防IGT發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備延緩或預(yù)防非胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性2型糖尿病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備治療刺激H3組胺受體具有有益作用的疾病和病癥的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備具有組胺H3激動(dòng)活性的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備治療過(guò)敏性鼻炎，潰瘍或食欲減退的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了式I的化合物在制備治療阿爾茨海默病，發(fā)作性睡病，注意缺陷障礙或減弱的覺(jué)醒狀態(tài)或調(diào)節(jié)睡眠的藥物組合物中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面涉及式I的化合物在制備治療氣道病癥，諸如哮喘，調(diào)節(jié)胃酸分泌或治療腹瀉的藥物制劑中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療與H3組胺受體相關(guān)的病癥或疾病的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的如上述定義的式I的化合物或包含這類化合物的藥物組合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了如上所述的方法，其中如上文定義的式I的化合物的有效量在每天約0.05mg-約2000mg，優(yōu)選約O.lmg-約lOOOmg且更優(yōu)選約0.5mg-約500mg的范圍。本發(fā)明在一個(gè)方面中涉及表現(xiàn)出組胺H3受體拮抗活性或反向激動(dòng)劑活性且由此可以用于治療組胺H3受體阻滯具有有益型的廣泛疾患和病癥的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了減體重的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的如上文定義的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療超重或肥胖的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了抑制食欲或誘導(dǎo)飽滿感的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了預(yù)防和/或治療與超重或肥胖相關(guān)的病癥或疾病的方法，所述的病癥或疾病諸如血脂異常，冠心病，膽嚢疾病，骨關(guān)節(jié)炎和各種類型的癌癥，例如子宮內(nèi)膜，乳腺，前列腺或結(jié)腸癌，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了預(yù)防和/或治療進(jìn)食障礙，諸如食欲尤進(jìn)或進(jìn)食過(guò)量的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療IGT(葡萄糖耐量降低)的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療2型糖尿病的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了延緩或預(yù)防IGT發(fā)展成2型糖尿病的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了延緩或預(yù)防非-胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性2型糖尿病的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予有效量的式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及表現(xiàn)出組胺H3受體激動(dòng)劑活性并且由此可以用于治療組胺H3受體活化有益的廣泛疾患和病癥的的化合物。本發(fā)明的化合物還可以作為抗痢疾藥用于治療氣道病癥(諸如哮喘)和調(diào)節(jié)胃酸分泌。此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療與調(diào)節(jié)睡眠和覺(jué)醒狀態(tài)相關(guān)的疾病和治療發(fā)作性睡病和注意缺陷障礙。此外，本發(fā)明的化合物可以用作CNS刺激劑或鎮(zhèn)靜藥。本發(fā)明的化合物還可以用于治療與癲癇癥相關(guān)的疾患。另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療暈動(dòng)病和眩暈。此外，它們可以用作下丘腦垂體分泌調(diào)節(jié)劑，抗抑郁藥，腦循環(huán)調(diào)節(jié)劑和治療腸易激綜合征。此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療癡呆和阿爾茨海默病。本發(fā)明的化合物還可以用于治療過(guò)敏性鼻炎，潰瘍或食欲減退。本發(fā)明的化合物還可以用于治療偏頭痛例如，參見(jiàn)TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics1998;287:43-50]和治療心肌梗死[參見(jiàn)ExpertOpiniononInvestigationalDrugs2000;2:2537-42。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，將使用本發(fā)明的化合物治療患者與膳食和/或鍛煉結(jié)合使用。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種額外的活性物質(zhì)按照任意合適的比例聯(lián)合給藥。這類額外的活性劑可以選自，例如減肥藥，抗糖尿病藥，抗血脂異常藥，抗高血壓藥，治療因糖尿病導(dǎo)致或與之相關(guān)的并發(fā)癥的活性劑和治療因肥胖導(dǎo)致或與之相關(guān)的并發(fā)癥和病癥的活性劑。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種減肥藥或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。例如，這類活性劑可以選自CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物)激動(dòng)劑，NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑，MC4(黑皮質(zhì)素4)激動(dòng)劑，MC3(黑皮質(zhì)素3)激動(dòng)劑，阿立新拮抗劑，TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)劑，CRF(促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子)激動(dòng)劑，CRFBP(促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑，urocortin激動(dòng)劑，卩3腎上腺素能激動(dòng)劑，諸如CL-316243,AJ-9677,GW-0604,LY362884,LY377267或AZ-40140，MSH(促黑激素)激動(dòng)劑，MCH(黑素細(xì)胞-濃縮激素)拮抗劑，CCK(縮膽嚢素)激動(dòng)劑，5-羥色胺再攝取抑制劑，諸如氟西汀，賽樂(lè)特或西酞普蘭，5-羥色胺和去曱腎上腺素?cái)z取抑制劑，混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物，5HT(5-羥色胺)激動(dòng)劑，鈴蟾肽激動(dòng)劑，加蘭肽拮抗劑，生長(zhǎng)激素，生長(zhǎng)因子，諸如催乳素或胎盤(pán)催乳素，生長(zhǎng)激素釋放化合物，TRH(促甲狀腺素釋素)激動(dòng)劑，UCP2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑，瘦蛋白激動(dòng)劑，DA激動(dòng)劑(溴隱亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制劑，PPAR(過(guò)氧化物酶體增生物激活受體)調(diào)節(jié)劑，RXR(類視色素X受體)調(diào)節(jié)劑，TRp激動(dòng)劑，AGRP(野灰蛋白相關(guān)蛋白)抑制劑，阿片類拮抗劑(諸如納曲酮)，胰高血糖素樣肽的抑制劑-4，GLP-1和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，與本發(fā)明的一種或多種化合物聯(lián)合給藥的減肥藥為瘦蛋白。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這類減肥藥為右旋苯丙胺或苯丙胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，減肥藥為芬氟拉明或右芬氟拉明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這類減肥藥為西布曲明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這類減肥藥為奧利司他。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這類減肥藥為馬吲哚或芬特明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這類減肥藥為苯甲曲秦，安非拉酮，氟西汀，安非他酮，托吡酯或依考匹泮。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種抗糖尿病藥聯(lián)合給藥。相關(guān)的抗糖尿病藥包括胰島素，胰島素類似物和衍生物，諸如披露在EP0792290(NovoNordiskA/S)中的那些，例如]\￡829-十四酰des(B30)人胰島素，EP0214826和EP0705275(NovoNordiskA/S)，例如AspB"人胰島素，US5，504，188(EliLilly),例如LysB28ProB29人胰島素，EP0368187(Aventis)，例如Lantus,將所有文獻(xiàn)引入本文作為參考；GLP-1衍生物，諸如披露在WO98/08871(NovoNordiskA/S)中的那些，將文獻(xiàn)引入本文作為參考；以及口服活性降糖藥?？诜钚越堤撬巸?yōu)選包括咪唑啉類，磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類，鳴二唑烷二酮類，瘞唑烷二酮類，胰島素致敏物，a-糖苷酶抑制劑，對(duì)p-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑，例如鉀通道開(kāi)放劑，諸如披露WO97/26265，WO99/03861和WO00/37474(NovoNordiskA/S)中的那些，將這些文獻(xiàn)引入本文作為參考；或米格列奈或鉀通道阻滯劑，諸如BTS-67582,那格列胺，胰高血糖素拮抗劑，諸如披露在WO99/01423和WO00/39088(NovoNordiskA/S和AgouronPharmaceuticals,Inc.)中的那些之一,將這兩篇文獻(xiàn)引入本文作為參考；GLP-1激動(dòng)劑，諸如披露WO00/42026(NovoNordiskA/S和AgouronPharmaceuticals,Inc.)中的那些，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑，PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制劑，涉及刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑，葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，改變脂質(zhì)代謝的化合物，諸如抗脂血藥，減少食物攝取的化合物，PPAR(過(guò)氧化物酶體增生物激活受體)和RXR(類視色素X受體)激動(dòng)劑，諸如ALRT-268,LG-1268或LG-1069。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物聯(lián)合給藥，諸如>^29-十四酰des(B30)人胰島素，AspB28人胰島素，LysB28ProB29人胰島素，Lantus或包含它們中的一種或多種的混合-制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與磺酰脲聯(lián)合給藥，例如曱苯磺丁脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列吡溱，格列美脲，格列齊特(glicazide)或格列本脲。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與雙胍，例如二甲雙胍聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列胺聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與噻唑烷二酮胰島素致敏物聯(lián)合給藥，所述的瘞唑烷二酮胰島素致敏物例如曲格列酮，環(huán)格列酮，吡格列酮，羅格列酮，伊格列酮(isaglitazone)，達(dá)格列酮，恩格列酮，CS-011/CI-1037或T174或披露在WO97/41097，WO97/41119,WO97/41120，WO00/41121和WO98/45292中的化合物，將所有這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與胰島素致敏物聯(lián)合給藥，例如，諸如GI262570，YM-440,MCC-555，JTT-501,AR-H039242,KRP-297，GW-409544，CRE-16336,AR-H04卯20，LY510929,MBX-102，CLX-0940,GW-501516或4皮露在WO99/19313，WO00/50414,WO00/63191，WO00/63192或WO00/63193或披露在WO00/23425,WO00/23415，WO00/23451，WO00/23445，WO00/23417，WO00/23416,WO00/63153，WO00/63196，WO00/63209，WO00/63190或WO00/63189(NovoNordiskA/S)中的化合物，將所有這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與a-葡萄糖苷酶抑制劑，例如伏格列波糖，乙格列酯，米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與對(duì)(5-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道起作用的活性劑，例如曱苯磺丁脲，格列本脲，格列吡"秦，格列齊特，BTS-67582或瑞格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與那格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與抗高血脂藥或抗脂血藥，例如考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊，氯貝丁酯，吉非貝齊，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，普羅布考或右甲狀腺素聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與抗脂血藥，例如例如考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊，氯貝丁酯，吉非貝齊，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，普羅布考或右甲狀腺素聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與上述化合物中的一種以上聯(lián)合給藥，例如與如下化合物聯(lián)用二曱雙胍和磺酰脲，諸如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列胺和二曱雙胍；阿卡波糖和二甲雙胍；磺酰脲，二甲雙胍和曲格列酮；胰島素和磺酰脲；胰島素和二甲雙胍；胰島素，二曱雙胍和磺酰脲；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他汀等。此外，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種抗高血壓藥聯(lián)合給藥?？垢哐獕核幍膶?shí)例為P-阻滯劑，諸如阿普洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾，吲咮洛爾，普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，諸如貝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，賴諾普利，喹那普利和雷米普利；4丐通道阻滯劑，諸如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地爾硫卓和維拉帕米；和a-阻滯劑，諸如多沙唑溱，烏拉地爾，哌唑漆和特拉唑溱。還可以參照Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thEdition,Gennaro，Ed.，MackPublishingCo.,Eastern,PA，1995。應(yīng)理解將本發(fā)明化合物與膳食和/或鍛煉，上述化合物中的一種或多種和任選一種或多種其它化學(xué)物質(zhì)的任意合適的組合視為屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物可以為手性的并且指定任何對(duì)映體，作為分離的，純的或部分純化的對(duì)映體或起外消旋混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，當(dāng)雙鍵或部分或完全飽和環(huán)系或一個(gè)以上不對(duì)稱中心或具有受限可旋轉(zhuǎn)性的鍵存在于分子中時(shí)，可以形成非對(duì)映體。指定任何對(duì)映體，作為分離的，純的或部分純化的對(duì)映體或起外消旋混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的某些化合物可以以不同的互變體形式存在并且指定化合物能夠形成的任何互變體形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，藥學(xué)上可接受的金屬鹽，銨和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。合適的無(wú)機(jī)酸的有代表性的實(shí)例包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸等。合適的有機(jī)酸的有代表性的實(shí)例包括曱酸，乙酸，三氟乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，肉桂酸，檸檬酸，富馬酸，乙醇酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，丙二酸，扁桃酸，醋酸，苦味酸，丙酮酸，水楊酸，琥珀酸，曱磺酸，乙磺酸，酒石酸，抗壞血酸，樸酸，雙亞甲基水楊酸，乙二磺酸，葡糖酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，EDTA，乙醇酸，對(duì)氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等。藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽的額外實(shí)例包括JPharmSci1977;2中所列的藥學(xué)上可接受的鹽，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。金屬鹽的實(shí)例包括鋰，鈉，鉀，鎂鹽等。銨和烷基化鹽的實(shí)例包括銨，甲基銨，二甲基銨，三甲基銨，乙基銨，羥乙基銨，二乙基銨，丁基銨，四甲基銨鹽等。作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽指定的還有本發(fā)明化合物能夠形成的水合物。酸加成鹽可以作為化合物合成的直接產(chǎn)物獲得?？蛇x擇地，可以將游離堿溶于包含合適的酸的合適的溶劑，并且通過(guò)蒸發(fā)溶劑，否則就是分離所述的鹽和溶劑分離鹽?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法使本發(fā)明的化合物與標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑形成溶劑合物。應(yīng)理解這類溶劑合物也屬于本發(fā)明范圍。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，它們?cè)诮o藥后通過(guò)代謝過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，此后變成活性藥理學(xué)物質(zhì)。一般而言，這類前體藥物為易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I的所需化合物的本發(fā)明化合物的功能性衍生物。例如，合適的前體藥物的選擇和制備的常規(guī)操作描述在DesignofProdrugs,ed,H.Bundgaard，Elsevier,1985中。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。將本文所述各實(shí)施方案中的一種或多種任選還與下文各權(quán)利要求中的一個(gè)或多個(gè)合并產(chǎn)生額外的實(shí)施方案并且本發(fā)明涉及所述實(shí)施方案和權(quán)利要求的所有可能的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有本文指定定義的式I的化合物，條件是當(dāng)W為氫，d，6-烷基，C2-6-烯基，C3(環(huán)烷基或C3—8-環(huán)烷基-C^-烷基時(shí)，W為氫或Cw-烷基；或W和I^與連接它們的原子構(gòu)成含氮的環(huán)，任選地另一個(gè)雜環(huán)基；m為0(零)，l或2;4個(gè)取代基R3，R4，RS和F^之一為卣素，幾基，氰基或<^.6-烷基中的任意種且4個(gè)取代基R3，R4，RS和W中的3個(gè)為氫時(shí)，X不為-S-,并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這類化合物作為藥物的用途，且在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這類化合物在治療本文提及的任意具體疾病或本文提及的任意具體疾患中的用途。藥物組合物可以將本發(fā)明的化合物單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合以單劑量或多劑量給藥?？梢允褂盟帉W(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它公知的佐劑和賦形劑，按照常規(guī)技術(shù)，諸如披露在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thEdition,Gennaro，Ed.,MackPublishingCo.，Easton,PA，1995中的那些配制本發(fā)明的藥物組合物?？梢詾橥ㄟ^(guò)任意合適的途經(jīng)給藥配制藥物組合物，諸如口服，直腸，鼻部，肺，局部(包括口含和舌下)，透皮，腦池內(nèi)，腹膜內(nèi)，陰道或非腸道(包括皮下，肌內(nèi)，鞘內(nèi)，靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途經(jīng)，優(yōu)選口服途經(jīng)。應(yīng)理解優(yōu)選的途經(jīng)取決于所治療受試者的一般狀況和年齡，所治療疾患的性質(zhì)和選擇的活性組分。用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，諸如膠嚢，片劑，糖錠，丸劑，錠劑，粉末和顆粒。如果合適，可以使用包衣層，諸如腸溶衣制備它們，或可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法將它們配制成活性組分可控釋，諸如持續(xù)或延長(zhǎng)釋放。用于口服給藥的液體劑型包括溶液，乳劑，混懸液，糖漿劑和酏劑。用于非腸道給藥的藥物組合物包括無(wú)菌水和非水可注射溶液，分散液，混懸液或乳劑以及在使用前再溶解成無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。還應(yīng)將長(zhǎng)效可注射制劑理解為屬于本發(fā)明的范圍。其它合適的給藥劑型包括栓劑，噴霧劑，軟骨劑，霜?jiǎng)?，凝膠，吸入劑，皮膚貼劑，植入物等。典型口服劑量在約0.001-約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.01-約50mg/kg體重/天且更優(yōu)選約0.05-約10mg/kg體重/天的范圍，在一次或多次劑量，諸如l-3次劑量中給藥。確切的劑量取決于給藥頻率和方式，所治療受試者的性別，年齡，體重和一般狀況，所治療疾患的性質(zhì)和嚴(yán)重性和所治療的任何同時(shí)的疾病和本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其它因素?？梢员憷赝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將制劑制成單位劑型。每天一次或多次，諸如1-3次/天口服給藥的典型用單位劑型可以包含0.05-約1000mg，優(yōu)選約0.1-約500mg且更優(yōu)選約0.5mg-約200mg的本發(fā)明化合物(或如上所述的其鹽或其它衍生物)。就非腸道，諸如靜脈內(nèi)，鞘內(nèi)，肌內(nèi)和類似給藥途經(jīng)而言，典型劑量具有約口服給藥所用劑量一半的等級(jí)。本發(fā)明的化合物一般作為游離物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽使用。一個(gè)實(shí)例為具有游離堿官能基的化合物的酸加成鹽。當(dāng)式I的化合物包含游離堿官能基時(shí)，可以按照常規(guī)方式，通過(guò)用藥學(xué)上可接受的酸的化學(xué)當(dāng)量(酸-堿當(dāng)量)處理式I化合物的游離堿形式的溶液或混懸液制備這類鹽。相關(guān)無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的有代表性的實(shí)例如上所述。具有羥基的本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與合適的陽(yáng)離子，諸如鈉或銨離子的組合。就非腸道給藥而言，可以使用式I的新化合物在無(wú)菌水溶液，含水丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，應(yīng)適當(dāng)緩沖這類水溶液，并且首先使液體稀釋劑與足量的鹽水或葡萄糖等滲。水溶液特別適合于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的無(wú)菌含水介質(zhì)易于通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)獲得。適當(dāng)?shù)乃幱幂d體包括惰性固體稀釋劑或填充劑，無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。固體栽體的實(shí)例為乳糖，白土，蔗糖，環(huán)糊精，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚類。液體載體的實(shí)例為糖漿，花生油，橄欖油，磷脂類，脂肪酸，脂肪酸胺類，聚氧乙烯類或水。類似地，栽體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域公知的任意緩釋材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可以單獨(dú)使用它們或?qū)⑵渑c蠟混合。然后易于以適合于披露的給藥途徑的各種劑型給予通過(guò)合并式I的新化合物和藥學(xué)上可接受的載體形成的藥物組合物?？梢酝ㄟ^(guò)制藥領(lǐng)域公知的方法便利地將制劑制成單位劑型?？梢詫⑦m合于口服給藥的本發(fā)明制劑制成分散單位，諸如膠嚢或片劑，它們各自包含預(yù)定量的活性組分并且可以包括合適的賦形劑。這些制劑可以為粉末或顆粒形式，為在含水或非水液體中的任意或混懸液或?yàn)樗托突蛴桶腿閯Ｈ绻腆w栽體用于口服給藥，那么可以將制劑壓片，以粉末或顆粒形式放入硬膠嚢或它可以為藥片或錠劑形式。固體載體的量可以廣泛改變，但通常在約25mg-約lg。如果使用液體栽體，那么制劑可以為糖漿劑，乳劑，軟膠嚢或無(wú)菌可注射液體，諸如含水或非水液體混懸液或溶液。可以通過(guò)常規(guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑可以在芯中包含5,0mg本發(fā)明化合物，67.8mg乳糖Ph.Eur.，31.4mg微晶纖維素(Avicel)，l.OmgAmberliteIRP88(即波爾阿克林鉀鹽NF，片劑崩解劑，Rohm和Haas)和適量硬脂酸鎂Ph.Eur.的片芯與約9mg羥丙基曱基纖維素和約0.9mgMywacett9-40T(用作薄膜包衣層的增塑劑的?；瘑嗡岣视王?的包衣層。如果需要，本發(fā)明的藥物組合物可以包含式I的化合物與一種或多種額外的藥理活性物質(zhì)，例如選自上述那些的物質(zhì)。簡(jiǎn)言之，可以按照本身公知的方式或與已知方法類似的方式制備本發(fā)明的化合物。將本文引述的所有參考文獻(xiàn)，包括公開(kāi)文獻(xiàn)，專利申請(qǐng)和專利完整地引入本文作為參考并且引述與指定將它們各自和特別引入和在本文中完整地列出作為參考的程度相同(法律允許的最大程度)。本文使用的所有標(biāo)題和小標(biāo)題僅為便利性的并且不應(yīng)將它們視為以任何方式限定本發(fā)明。除非另有請(qǐng)求，否則本文提供的任何和所有實(shí)施例或典型語(yǔ)言(例如"諸如")的應(yīng)用僅指定為更好地闡明本發(fā)明，但對(duì)本發(fā)明并不具有限定含義。本說(shuō)明書(shū)中并無(wú)語(yǔ)言表明任何非請(qǐng)求的要素為實(shí)施本發(fā)明所必需的。本文專利對(duì)比文件的引述和引入僅作為便利性地使用，但并不反映出這類專利對(duì)比文件的有效性，專利性和/或強(qiáng)制性的任何觀點(diǎn)。參考文獻(xiàn)在本文中的含義并非允許它們構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。本文中的措詞"包含，，應(yīng)廣義解釋，即"包括"，"含有"或"含"(EPO指南C4.13)。本發(fā)明包括到目前為止如適用法律所允許的待批權(quán)利要求中所述主題的所有變型和等效方案。通過(guò)例證提供了下列實(shí)施例，但不起限定作用。實(shí)施例上述有代表性的實(shí)例為本發(fā)明的具體實(shí)施方案。在下列實(shí)施例中，指定下列術(shù)語(yǔ)具有如下一般含義d為天，g為克，h為小時(shí)，Hz為赫茲，kD為千道爾頓，L為升，M為摩爾，mbar為毫巴，mg毫克，min為分鐘，mL為毫升，mM為毫摩爾，mmol為毫摩爾，mol微摩爾，N為正常，ppm為百萬(wàn)中的份數(shù)，psi為每平方英寸上的磅數(shù)，APCI為大氣壓化學(xué)電離，ESI為電噴射離子化，I.v.為靜脈內(nèi)，m/z為質(zhì)量與電荷比，mp/Mp為熔點(diǎn)，MS為質(zhì)語(yǔ)法，HPLC為高效液相色鐠法，RP為反相，HPLC-MS為高效液相色譜法-質(zhì)謙法，NMR為核i茲共振光謙法，p.o.為口服，Rf為相對(duì)TLC移動(dòng)性，rt為室溫，s.c.為皮下，TLC為薄層色譜法，tr為保留時(shí)間，B()P為(l苯并三唑基氧基)三(二甲基氨基)鑄六氟磷酸鹽，CDI為羰基二咪唑，DCM為二氯甲烷，CH2C12，二氯甲烷，DBU為1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一-7-烯，DEAD為偶氮二甲酸二乙酯，DIC為1，3-二異丙基碳二亞胺，DIPEA為N，N-二異丙基乙胺，DMA為N，N-二甲基乙酰胺，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，DMPU為N，N，-二甲基亞丙基脲，1，3-二甲基-2-氧代六氫嘧啶基，DMSO為二甲亞砜，EDAC為l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基碳二亞胺)鹽酸鹽，EtzO為乙醚，EtOAc為乙酸乙酉旨，HMPA為六甲基磷酸三酰胺，HOAt為l-羥基-7-氮雜苯并三唑，HOBt為1-羥基苯并三唑，LAH為氫化鋁鋰(LiAlH4)，LDA為二異丙基酰胺鋰，MeCN為乙腈，MeOH為甲醇，NMM為N-甲基嗎啉(4-曱基嗎啉)，NMP為N-甲基吡咯烷-2-酮，TEA為三乙胺，TFA為三氟乙酸，THF為四氫吹喃基，THP為四氫吡喃基，TTFH為氟-N，N，N，，N，-四甲基甲脒錯(cuò)六氟磷酸鹽，CDCb為氖代氯仿，CD;jOD為四氘代曱醇且DMSO-d6為六氘代二曱亞砜。簡(jiǎn)言之，可以掩照太身7>知的古式或鳥(niǎo)4本發(fā)明的化合物一般實(shí)驗(yàn)操作用Bruker300或400MHz光鐠儀記錄NMR光譜。以來(lái)自四甲基HPLC方法A.用ShimadzuLC-20進(jìn)行RP-分析，其中使用YMC-ODS，5.0nm，4.6x50mm;梯度洗脫，在溶劑A(在水中0.1%TFA)中的0%-30%溶劑B(在乙腈中0.1%TFA)，6min內(nèi)，且然后保持2min，2.5mL/min，在220nm下檢測(cè)，溫度30。C。HPLC方法B.用ShimadzuLC-20進(jìn)行RP-分析，其中使用YMC-ODS，5.0nm，4.6x50mm;梯度洗脫，在溶劑A(在水中0.1%TFA)中的0%-60%溶劑B(在乙腈中0.1%TFA)，8min內(nèi)，且然后保持2min，2.5mL/min，在220nm下檢測(cè)，溫度30。C。下文的實(shí)施例和本文所述的一般操作意旨本說(shuō)明書(shū)和合成方案中鑒定的中間體化合物和式I的終產(chǎn)物。使用下列實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明式I化合物的制備。偶然有反應(yīng)不適合于披露在本發(fā)明范圍中包括的各化合物。發(fā)生這種情況的化合物易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到。在這些情況中，可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)變型，通過(guò)適當(dāng)保護(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)改變成其它常用試劑或通過(guò)反應(yīng)條件的常規(guī)變型成功地進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，本文披露，否則就是常規(guī)的其它反應(yīng)適合于制備本發(fā)明的相應(yīng)化合物。在所有制備方法中，所有的原料均為已知的或可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照與制備類似公知化合物類似的方式或通過(guò)本文所述的一般操作A-G制備。通過(guò)例證提供下列實(shí)施例，但不起限定作用。一般操作A可以如下文概括的制備式I的化合物，其中X,R1，R2，R3,R4，R5，W和m如式I中所定義(將本文的這些化合物命名為式Ia):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>可以4吏式A-1的胺，其中R1，Rz和m如本文所定義，與式A-2的取代的苯并噻唑，其中R3，R4，R5和W各自如本文所定義反應(yīng)，并且Lg表示離去基，諸如甲硫基，氯，溴或碘，從而得到式Ia的化合物。該反應(yīng)在合適的溶劑，如，例如二甲亞砜在達(dá)回流溫度下進(jìn)行?？梢杂衫缦鄳?yīng)的2-氨基-或2-巰基取代的雜環(huán)，按照公知的操作步驟制備式A-2的化合物。一般操作B可以如下文概括的制備式I的化合物，其中X,R1，R2，R3，R4，R5，W和m如式I中所定義(將本文的這些化合物命名為Ib):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>可以使式B-1的胺，其中X,R1，R2，R3,R4，R5，R6和m各自如本文所定義，與脂族卣化物反應(yīng)而得到式Ib的化合物。該反應(yīng)可以在合適的溶劑，如，例如二甲基甲酰胺，二曱亞砜，乙腈或2-丁酮中和達(dá)回流溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有堿，諸如，例如氫化鈉，碳酸鉀或N，N-二異丙基乙胺和催化劑，如，例如碘化鉀存在下進(jìn)行?？梢园凑毡疚乃龅钠渌话悴僮髦苽涫紹-l的化合物。一般操作C可以如下文概括的制備式I的化合物，其中X,R1，R2，R3,R4,R5，議6和m如式I中所定義(將本文的這些化合物命名為式Ic):可以使式C-l的胺，其中X，R1，R2，R3,R4，R5,116和m各自如本文所定義，與酮或醛在有還原劑存在下反應(yīng)而得到式Ic的化合物。該反應(yīng)可以在合適的溶劑，如，例如四氫呋喃基或1，2-二氯乙烷中和達(dá)回流溫度下進(jìn)4亍。還原劑可以為，例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3，最終在有酸性催化劑存在下，如，例如乙酸?？梢园凑毡疚乃龅钠渌话悴僮髦苽涫紺-l的化合物。一般操作D可以如下文概括的制備式I的化合物，其中R3，R4，115或116之一為-(C二0)-NR卩R8且I^和R8如對(duì)式I所定義(將本文的這些化合物命名為式Id):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>可以使式D-2的羧酸與式R7R8NH的胺反應(yīng)而得到式Id的酰胺。該反應(yīng)可以通過(guò)使用例如HOBt/EDAC在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如THF中和達(dá)回流溫度下活化羧酸進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò)水解式D-l的腈制備式D-2的羧酸。該反應(yīng)可以在強(qiáng)酸條件下，例如在6N鹽酸中和達(dá)回流溫度下進(jìn)行?？梢园凑毡疚乃龅囊话悴僮髦苽涫紻-l的化合物。一般操作E可以如下文概括的制備式I的化合物，其中R3，R4，RS或RS之一為-CH2-NR7R8且R7和R8如對(duì)式I所定義(將本文的這些化合物命名為式Ie):(E-1)(E-2)R可以使式E-2的醛與式R7R8NH的胺在還原條件下反應(yīng)而得到式Ie的胺。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇?，如，例如四氬咬喃?，2-二氯乙烷中和達(dá)回流溫度下進(jìn)行。所述的還原劑可以為，例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3，最終在有酸性催化劑，如，例如乙酸存在下。可以通過(guò)還原式E-1的腈制備式E-2的醛。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇?，如，例如四氫呋喃?，2-二氯乙烷中和達(dá)回流溫度下進(jìn)行。所述的還原劑可以為，例如DIBAH。可以按照本文所述的其它一般操作制備式E-1的化合物。一般操作F可以如下文概括的制備式I的化合物，其中R3，R4,RS或I^之一為如對(duì)式I所定義的取代的1，2,4-P惡二唑-3-基(將本文的這些化合物命名為式If):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>可以使式F-2的幾基脒與式F-3的羧酸氯化物或酸酐反應(yīng)而得到式Id的化合物。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如N，N-二甲基乙酰胺或乙酸中和達(dá)回流溫度下進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò)使式F-1的腈與幾基胺反應(yīng)制備式F-2的化合物。該反應(yīng)可以在有堿，如，例如碳酸鉀存在下的適當(dāng)溶劑，如，例如乙醇和水中和達(dá)回流溫度下進(jìn)行?？梢?換照本文所述的其它一般操作制備式F-l的化合物。一般操作G可以如下文概括的制備式I的化合物，其中R3，R4，115或116之一為氰基(將本文的這些化合物命名為式Ig):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>可以使式G-l的溴化物與氰化亞銅(I)在有催化劑，如，例如碘化亞銅(I)存在下反應(yīng)而得到式Ie的腈。該反應(yīng)可以在適當(dāng)溶劑，如，例如N-曱基吡咯烷酮中和達(dá)回流溫度下進(jìn)行。可以按照本文所述的其它一般操作制備式G-l的化合物。一般操作H可以如下文概括的制備式I的化合物，其中R3，R4，RS或F^之一為-NH(C-O)-R(將本文的這些化合物命名為式Ih):可以使式H-1的溴化物與式H-2的曱酰胺在有催化劑，如，例如Pd(OAc)2存在下反應(yīng)而得到式Ih的酰化胺。該反應(yīng)可以在有堿，如，例如CS2C03存在下的適當(dāng)溶劑，如，例如1，4-二氧雜環(huán)己烷中和達(dá)回流溫度下進(jìn)行?？梢园凑毡疚乃龅钠渌话悴僮髦苽涫紿-1的化合物。一般操作I可以如下文概括的制備式I的化合物，其中R3，R4,R5或Re之一為A，(將本文的這些化合物命名為式Ii):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>可以使式1-1的化合物，其中Hal表示氯，溴或碘，與式1-2的(雜)芳族硼酸衍生物或相應(yīng)的硼酸酯衍生物反應(yīng)而得到式Ii的化合物。該反應(yīng)可以在有合適的催化劑，如，例如雙三苯膦鈀(II)二氯化物和碳酸鈉存在下的適當(dāng)溶劑，如，例如乙腈/水中和達(dá)150。C溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)還可以按照另一種方式的循環(huán)，以卣素和硼酸部分互換的反應(yīng)劑為原料進(jìn)行。該反應(yīng)可以在與如上所述類似的條件下進(jìn)行。可以按照本文所述的其它一般操作制備式1-1的化合物。一般操作N可以如下概括的制備式I的化合物，其中如對(duì)式I定義的，R3，R4，R5或W為環(huán)磺酰胺并且其中p為1-4，將本文的這些化合物命名為式In:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>可以使式N-1的芳族胺與式N-2的活化的磺酸反應(yīng)，其中p為1-4和LG，和LG2表示合適的離去基，諸如，例如鹵素，從而得到式N-3的化合物。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如DMF中，在達(dá)回流溫度下和有堿，如，例如TEA存在下進(jìn)行?？梢允故絅-3的化合物閉環(huán)而得到式In的化合物。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇?，如，例如DMF中，在達(dá)回流溫度下和有堿，如，例如NaH存在下進(jìn)行?？梢园凑毡疚乃龅钠渌话悴僮髦苽涫絅-l的化合物。一般操作O可以如下概括的制備式I的化合物，其中，R3，R4，R5或I^為如對(duì)式I定義的-CH2-NlfRS和lT和Rs(將本文的這些化合物命名為式Io):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(。-1)(0-2)可以在還原條件下使式0-2的醛與式R7R8NH的胺反應(yīng)而得到式Io的胺。該反應(yīng)可以在適當(dāng)溶劑，如，例如四氫呋喃或1，2-二氯乙烷中，在達(dá)回流溫度下進(jìn)行。所述的還原劑可以為，例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3，最終在有酸性催化劑，如，例如乙酸存在下?？梢酝ㄟ^(guò)與強(qiáng)堿，如，例如正-丁基鋰反應(yīng)，隨后添加甲酰化試劑，如，例如DMF由式O-l的卣化物制備式0-2的醛。該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇?，如，例如四氫吹喃中，在降?78。C的溫度下進(jìn)行。可以按照本文所述的其它一般操作制備式O-l的化合物。實(shí)施例1(一般操作A)6_氯-2-(4-環(huán)戊基哌溱-1-基)苯并噻唑，鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將2，6-二氯苯并噻唑(0.39g，1.9mmol)，1-環(huán)戊基哌溱(0.22g，1.4mmol)和二甲亞砜(2.0mL)的混合物在130°C下攪拌23h。將使該反應(yīng)混合物冷卻并且加入水(50mL)和碳酸鉀(lg)。用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物萃取所得混合物并且過(guò)濾。分離濾液并且用鹽水(2x)洗滌有機(jī)萃取物且干燥(MgS04)。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)而得到固體殘余物，將其溶于乙醇(30mL)和1N鹽酸(2.5mL)的混合物。加入甲苯并且濃縮該混合物。加入乙醇和甲苯并且再次濃縮該混合物。該步驟得到固體，將其用乙醇(50mL)處理并且加熱至回流溫度。將所得混合物保持過(guò)夜以便結(jié)晶。這在過(guò)濾和千燥后得到0.35g(69%)6-氯-2-(4-環(huán)戊基哌嗪-l-基)苯并噻唑，鹽酸鹽。實(shí)施例2(—般操作A)2-(4-異丙基哌嗪-l-基)-6-曱氧基苯并噻唑，鹽酸鹽將2-氯-6-曱氧基苯并噻唑(0.20g,l.Ommol)和1-異丙基哌嗪(0.26g2.0mmol)的混合物在120。C下攪拌2h。使該反應(yīng)混合物冷卻并且通過(guò)用乙酸乙酯萃取進(jìn)行后處理。用NaHC03溶液和水(3x)洗滌有機(jī)萃取物。用0.25M鹽酸(10mL)萃取有機(jī)相。濃縮酸水萃取物并且與乙醇一起重新蒸發(fā)。使殘余物從乙醇和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶而得到260mg(80%)2-(4_異丙基哌溱-1-基)-6-甲氧基苯并噻唑，鹽酸鹽。W-羅R(400MHz,DMSO-d6)611.7(brs，1H)，7.52(d，1H)，7.49(d1H)，6.97(dd，lH)，4.23-4.15(m，2H)，3.88-3.75(m，5H)，3.55-3.47(m，3H)，3.28-3.15(m，2H)，1,32(d，6H)。實(shí)施例3(—般操作A)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-曱氧基苯并噻唑，鹽酸鹽將2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(0.20g，l.Ommol)和1-環(huán)丙基哌噪(0.25g2.0mmol)的混合物在120。C下攪拌過(guò)夜。使該反應(yīng)混合物冷卻并且溶于乙酸乙酯NaHC03溶液的混合物。分離各相并且用水(3x)洗滌有機(jī)相且然后用0.25M鹽酸(20mL)萃取。濃縮酸水萃取物并且與乙醇一起重新蒸發(fā)。使殘余物從乙醇和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶而得到60mg(18%)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-甲氧基苯并噻唑，鹽酸鹽。W-NMR(400MHz，DMSO-d6)311.3(brs，1H)，7.48(d，1H)，7.45(d1H)，6.93(dd，lH)，4.18-4.06(m，2H)，3.89-3.75(m，5H)，3.68-3.52(m,2H)，3.44陽(yáng)3.33(m，2H),2.94-2.86(m，1H)，1.21-1.15(m，2H),0.85-0.79(m.2H)。實(shí)施例4(一般操作A)2-(6-曱氧基苯并噻唑-2-基)八氫吡啶并[l，2-a吡溱，鹽酸鹽將2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(0.17g，l.Ommol)，八氫吡啶并[l,2-a]吡漆(0.21g，l.Ommol)，DIPEA(0.51mL)和二甲亞砜(lmL)的混合物在115。C下攪拌過(guò)夜。使該反應(yīng)混合物冷卻并且溶于乙酸乙酯和NaHC03溶液的混合物。分離各相并且用水(3x)洗滌有^L相且然后用0.25M鹽酸(20mL)萃取。濃縮酸水萃取物并且與乙醇一起重新蒸發(fā)。使殘余物從乙醇和乙酸乙酯的混合物中結(jié)晶而得到193mg(57%)2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)八氫吡啶并[l，2-a吡。秦，鹽酸鹽。iH畫(huà)NMR(400MHz，DMSO-d6)S11.2(brs，1H),7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，6.93(dd，lH)，4.15-4.08(m，2H)，3.77(s，3H),3.71畫(huà)3.62(m，1H)，3.46-3.32(m，4H)，3.24國(guó)3，13(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，1.98-1.76(m，4H),1.70-1.58(m，1H)，1.54-1.42(m，1H)。實(shí)施例5(—般操作B)2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-6-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟A:2-氯苯并噻唑-6-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向4-氨基節(jié)腈(23.6g,0.2mol)和硫氰酸銨(30.4g，0.4mol)的混合物中加入冰醋酸(600mL)并且用冰浴將所得溶液冷卻至13.5。C。逐滴并且緩慢加入溴和冰醋酸的混合物。將所得混合物在13.5。C下攪拌1小時(shí)并且過(guò)濾。用冰醋酸(6xlOOmL)洗滌濾餅并且在攪拌的同時(shí)i文入熱水(1000mL)。過(guò)濾該混合物并且使用飽和碳酸鈉溶液將濾液的pH調(diào)節(jié)至7。分離沉淀并且干燥而得到19.5g(56。/。)2-氨基苯并噻唑-6-腈。在90。C下加熱濃鹽酸(113mL)和水(52mL)的混合物，同時(shí)加入2-氨基苯并瘞唑-6-腈(19g，0.108mol)。用冰浴將該混合物冷卻至-5。C并且滴加亞硝酸鈉(7.72g，0.112mol)在水(20mL)中的溶液，保持溫度低于0。C。當(dāng)添加完成時(shí)，將該混合物攪拌0.5小時(shí)并且滴加CuCl2(16g)在水(108mL)中的溶液。當(dāng)添加完成時(shí)，將該混合物攪拌10min并且除去冰浴。持續(xù)攪拌2h并且將該混合物冷卻至室溫。過(guò)濾該混合物并且用水將固體洗滌至中性且干燥。該步驟得到12.8g(61%)2-氯苯并噻唑-6-腈。'H-NMRS8.14(s，lH)，8.03(d，1H)，7.75(d，1H)。步驟B:將2-氯苯并噻唑-6-腈(14.9g，0.077mol)在DMF(250mL)中的溶液在10。C下滴加到無(wú)水哌溱(60g，0.698mol)和DMF(300mL)的混合物中。然后將該混合物攪拌2h。加入水(l，550mL)并且用二氯甲烷(5x500mL)萃取該混合物。用水(6x500mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并且蒸發(fā)而得到殘余物，使其從乙酸乙酯中重結(jié)晶。該步驟得到10.5g(56%)2-(哌溱-l-基)苯并噻唑-6-腈。在攪拌的同時(shí)加熱這種哌溱衍生物(19.4g，0.08mol)，碘化鈉(1.94g)，三乙胺(9.6g，0.095mol)和DMF(80mL)的混合物而得紅色液體。在117。C下和lh內(nèi)滴加2-溴丙烷(14.7g，0.12mol)在DMF(80mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在110-117。C下再攪拌3h且然后使其冷卻至室溫。加入水(110mL)并且過(guò)濾該混合物。將濾餅洗滌至濾液為無(wú)色且然后干燥。將固體溶于DMF(250mL)并且過(guò)濾以便除去固體殘余物。在攪拌的同時(shí)將水(1000mL)加入到濾液中而得到沉淀。分離該固體，用水洗滌并且干燥而得到9.化(41%)2-(4-異丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6-腈。iH-NMRS8.25(s，1H)，7.61(d，1H)，7.45(d，1H)，3.55(t，4H)，2.68(m，lH)，2.51(m，4H)，0.93(d，6H)。實(shí)施例6(—般操作D)p惡二唑-3-基)苯并噻唑，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>步驟A:N-羥基-2-(4-異丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6-曱脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向2-(4-異丙基哌漆-l-基)苯并噢唑-6-腈(5.0g，17.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(3.6g，52.4mmo1)，水(8mL)和碳酸斜(7.2g，52.4mmo1)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱過(guò)夜。使該混合物冷卻且然后在真空中濃縮。將殘余物溶于THF(30mL)且然后過(guò)濾。在真空中濃縮濾液而得到4g粗的N-羥基-2-(4-異丙基哌噪-l-基)苯并噻唑-6-甲脒。'H匪R(300MHz，DMSO-d6):59.50(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(d，1H)，7.36(d，lH)，5.73(s，2H),3.47-3.52(m，4H)，2.61-2.72(m，1H)，2.49-2.59(m，4H),0.94(d，6H)。步驟B:將N-羥基J-(4-異丙基哌溱-1-基)苯并噻唑_6-甲脒C700mg，2.19mmol)在乙酐(20mL)中的溶液在130。C下加熱6h。在減壓下除去溶劑并且通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到125mg(16.7%)2-(4-異丙基哌,-1-基)-6-(5-甲基-[1，2，41喁二唑-3-基)苯并噻唑，為三氟乙酸鹽。iHNMR(400MHz，CD3OD)88.38(s，lH)，8.01(dd，1H)，7.62(d，1H),4.21畫(huà)4.59(m，2H)，3.31-3.83(m，7H)，2.64(s，3H)，1.42(d，6H)。實(shí)施例13(—般操作F)2-(4-異丙基哌瘵-l-基)-6-(5-苯基-[l，2，4喁二唑-3-基)苯并噻唑向N-羥基-2-(4-異丙基哌,-1-基)苯并噻唑-6-曱脒(650mg，2.04mmol)在乙酸(40mL)中的溶液中加熱苯曱酰氯(3mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜且然后回流2h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并且將殘余物溶于0.5N鹽酸(30mL)。用乙醚萃取該水溶液(3x15mL)。棄去有機(jī)層并且用4N氫氧化鈉將水相堿化至pH13且然后用乙酸乙酯(4x10mL)萃取。蒸發(fā)合并的有機(jī)萃取物并且使殘余物從CH2Cl2和MeOH的混合物中重結(jié)晶三次而得到189mg(26%)2-(4-異丙基哌嗪-l-基)-6-(5-苯基-ll，2，4p惡二唑-3-基)苯并噻唑。&NMR(300MHz，CDC13)68.41(s，1H)，8.21(d，2H)，8.11(d，1H),7.48-7.72(m，4H),3.57-3.82(m，4H)，2.70國(guó)2.92(m，1H)，2.53-2.70(m，4H),1.08(d，6H)。實(shí)施例14(一般操作F)2-(4-異丙基哌溱-l-基)-6-(5-吡啶-4-基-[l，2，4p惡二唑-3-基)苯并噻向N-羥基-2-(4-異丙基哌。秦-1-基)苯并噻唑-6-甲脒(1.30g，4.07mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中加入異煙酰氯(1.42g，lO.Ommol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜且然后在回流狀態(tài)下加熱8h。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并且將殘余物溶于0.5N鹽酸(40mL)。用乙醚(3x15mL)萃取該水溶液。棄去有機(jī)萃取物并且用4N氫氧化鈉將水相堿化至pH13且然后用乙酸乙酯(4x10mL)萃取。蒸發(fā)合并的有機(jī)萃取物并iU吏殘余物從CH2Ch和MeOH的混合物中重結(jié)晶而得到175mg(11%)2-(4-異丙基哌溱-1-基)-6-(5-吡啶-4-基-l，2，4p惡二唑-3-基)苯并噻唑。力NMR(300MHz，CDC13)38.88(dd，2H),8.41(d，1H),8.03-8.12(m，3H)，7.62(d，1H)，3.70(t，4H)，2.72-2.87(m，1H)，2.67(t，4H),1.08(d，6H)。實(shí)施例l5(—般操作G)2-(4-環(huán)戊基哌。秦-l-基)苯并噻唑-6-腈向6-溴-2-氯苯并噻唑(3g，12.1mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加步驟A:6-溴-2-(4-環(huán)戊基哌溱-l-基)苯并噻唑入三乙胺(5.04mL，36.3mmol)和l-環(huán)戊基哌溱(1.86g，12.1mmo1)。將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱16h且然后在減壓下濃縮。用乙酸乙酯萃取殘余物并且用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且在減壓下濃縮而得到4.3g(99%)6-溴-2-(4-環(huán)戊基哌溱-l-基)苯并噻唑。步驟B:向6-溴-2-(4-環(huán)戊基哌溱-l-基)苯并噻唑(0.54g，1.50mmol)在N-曱基吡咯烷-2-酮(100mL)的溶液中加入碘化亞銅(I)(344mg，1.80mmo1)和氰化亞銅(I)(270mg，3.0mmo1)。將該混合物在160。C下加熱4h，然后冷卻至室溫并且過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅并且用乙酸乙酯萃取濾液。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且在減壓下濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到140mg(30%)2-(4-環(huán)戊基哌溱-1-基)苯并噻唑-6-腈。NMR(300MHz，CDC13):57.86(s，1H)，7.55(d，2H),3.85國(guó)3.75(t，4H),2.82-2.64(m，5H),1.95-1.55(m，8H)。實(shí)施例16(—般操作E)二甲胺，三氟乙酸鹽向2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并瘞唑-6-甲醛(500mg，1.7mmol)在甲醇(14mL)和THF(28mL)中的溶液中加入二曱胺鹽酸鹽(277mg，3,4mmo1),乙酸(22mg，0.4mmol)和NaCNBH3(158mg，2.7mmo1)。將該混合物在63。C下攪拌過(guò)夜。然后在減壓下濃縮所得混合物并且用二氯甲烷(15mL)稀釋殘余物。用鹽水洗滌該混合物并且干燥有機(jī)相(MgS04)且在減壓下濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到367mg(32%)2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6_基甲基1二甲基-胺，為三氟乙酸鹽。^NMR(300MHz,D20):57.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(dd，2H),4.24(s，2H)，4.15-3.15(m，8H)，2.85-2.75(m，1H)，2.73(s，6H)，0.98-0.88(m，4H)。實(shí)施例n(—般操作e)2-(4-環(huán)丙基哌噪-l-基)-6-(吡咯烷-l-基曱基)苯并噻唑，三氟乙酸鹽向2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-甲醛(500mg，1,7mmol)在MeOH(14mL)和THF(28mL)中的溶液在加入吡咯烷(242mg，3.4mmo1)，乙酸(22mg，0,4mmol)和NaCNBH3(158mg,2.7mmo1)。將該混合物在63。C下攪拌過(guò)夜。然后在減壓下濃縮該混合物并且加入二氯曱烷(15mL)。用鹽水洗滌該混合物并且干燥有機(jī)相(MgS04)且在減壓下濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到318mg(27%)2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)-6-(吡咯烷-l-基甲基)苯并噻唑，為三氟乙酸鹽。NMR(400MHz，D20):57.80(s，1H)，7.53(d，1H)，7.42(d，1H),4，34(s，2H)，4.30-3.48(m，8H),3.48-3.35(m，2H),3.19誦3.05(m，2H)，2"0-2.80(m，1H)，2.15-1.97(m，2H)，1.97-1.80(m，2H)，1.05-0.88(m，4H)。HPLC(方法B):tr=2.02min(97.9%)。實(shí)施例18(—般操作E)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)苯并噻唑，三氟乙酸鹽卜g":xXn00化畫(huà)向2-(4-環(huán)丙基哌漆-l-基)苯并噻唑-6-甲醛(500mg，1.7mmol)在MeOH(14mL)和THF(28mL)中的溶液在加入嗎啉(296mg，3，4mmo1)，乙酸(22mg，0.4mmol)和NaCNBH3(158mg，2.7mmol)。將該混合物在63。C下攪拌過(guò)夜。然后在減壓下濃縮該混合物并且加入二氯甲烷(15mL)。用鹽水洗滌該混合物并且干燥有機(jī)相(MgS04)且在減壓下濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到306mg(31%)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)苯并噻唑，為三氟乙酸鹽。HNMR(300MHz，D20):S7.75(d，1H)，7.49(d，1H)，7.37(dd，1H)，4.30(s，2H)，4.20-3.40(m，12H),3.35-3.25(m，2H),3.18-3.02(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，0.98-0.88(m，4H)。HPLC(方法B):tr=2.70min(95.1%)。實(shí)施例19(一般操作E)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(哌啶-l-基甲基)苯并噻唑，三氟乙酸鹽將2-氯苯并噻唑-6-腈(3.5g，18mmo1)，1-環(huán)丙基-哌，秦(3.63g，28.8mmol)和氯化銨(0.96g，18mmol)在丁-l-醇(112mL)中的混懸液在回流狀態(tài)下加熱48h。在減壓下除去溶劑并且用水(30mL)稀釋殘余物。用碳酸鉀使該混合物呈堿性并且用CH2C12(3x20mL)萃取。濃縮合并的有機(jī)萃取物而得到殘余物，將其通過(guò)硅膠柱色譜法純化(20%在石油醚中的乙酸乙酯)而得到2.2g(435)2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并噻唑-6-腈。步驟B:2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-醛步驟A:2-(4_環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并噻唑-6-腈在室溫下向2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-腈^g，7mmoI)在甲苯中的溶液中滴加DIBAH(15.5mL，15.5mmo1，在曱苯中1M)并且在室溫下持續(xù)攪拌lh。用H2S04(5。A在水中的溶液)使該反應(yīng)混合物猝滅。過(guò)濾該混合物并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取濾液。濃縮合并的有機(jī)萃取物而得到ljg(85%)2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6-曱醛。NMR(300MHz，CDC13):S9.92(s,1H)，8.12(d，1H)，7.79(dd，lH),7.57(d，1H),3.66(t，4H)，2.75(t，4H)，1.75畫(huà)1.65(m，1H),0.55-0.40(m4H)。步驟C:向2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-曱醛(500mg，1.7mmol)在MeOH(14mL)和THF(28mL)中的溶液中加入哌啶(290mg，3.4mmo1)，乙酸(22mg，0.4mmol)和NaCNBH3(158mg，2.7mmol)。將該混合物在63。C下攪拌過(guò)夜。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并且向殘余物中加入CH2Cl2(15mL)。用鹽水洗滌該混合物，干燥(MgS04)并且在減壓下濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到332mg(28%)2-(4-環(huán)丙基哌溱—;l-基)-6-(哌啶-l-基甲基)苯并噻唑，為三氟乙酸鹽。JHNMR(400MHz,D20):57.84(s，1H),7'57(d,1H)，7.50(d，IH)，4.28(s，2H),4.24-3.50(m，8H),3.45-3.32(m，2H)，2.98-2.80(m，3H),1.95-1.80(m，2H)，1.80畫(huà)1.70(m，IH)，1.70-1.52(m，2H),1.49畫(huà)1.30(m，1H),1.10畫(huà)0.90(m，4H)。HPLC(方法B):tr=2.78min(99%)。實(shí)施例20(—般操作H)N-2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基卜乙酰胺，三氟乙酸鹽CF3COOH歩驟A:6-溴-2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并瘞唑向6-溴-2-氯苯并塞唑(8.2g，33mmol)在EtOH(115mL)中的溶液中加入Et3N(16.7g，165mmol)，隨后加入l-環(huán)丙基哌噪(5g，39,6mmol)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱12h。然后蒸發(fā)該混合物以便除去EtOH。向殘余物中加入水(120mL)并且用CH2C12(3x50mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮而得到殘余物，將其通過(guò)硅膠柱色i瞽法純化，用EtOAc/石油醚的混合物(添加了0,1%1\114011的1:10)洗脫而得到3.46g(31%)6-溴-2-(4-環(huán)丙基噥嗪-l-基)苯并噻唑。H匪R(300MHz，CDC13):57.70(t，1H)，7.38(dd，2H),3.60(d，4H)，2.80(d，4H)，1.68(d，1H),0.50-0.39(m，4H)。步驟B:將6-溴-2-(4-環(huán)丙基哌漆-l-基)苯并噻唑(480mg，1.42mmo1)，乙酰胺(251mg，4.26mmol),Pd(OAc)2(15.9mg，0.071mmol)，Cs2C03(694mg,2.13mmol)和xantphos(62mg，0.107mmol)在1，4誦二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱12h。加入水(5mL)并且過(guò)濾該混合物。用EtOAc(3x5mL)萃取濾液。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮而得到殘余物，將其通過(guò)制備型HPLC純化而得到108mg(24%)]\-[2-(4-環(huán)丙基哌噪-1-基)苯并噻唑-6-基卜乙酰胺，為三氟乙酸鹽。H畫(huà)R(300MHz，D20):57.82(s，1H)，7.40(d，1H)，7.28(d，1H),4.20國(guó)3.30(m，8H)，2.81-2.78(m，1H)，2.02(s，3H)，0.91-0.89(d，4H)。HPLC(方法B):tr=3.60min(95.4%)。實(shí)施例21(—般操作D)[2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基-(4-甲基哌嗪-l-基)甲酮，三氟乙酸鹽CF,COOH步驟A:2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并噻唑-6-甲酸將2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6-腈(50011^，1Jmmol)和濃HC1(5mL)的混合物在回流狀態(tài)下加熱過(guò)夜。在減壓下除去溶劑而得到2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6-甲酸粗品。步驟B:向2-(4-環(huán)丙基哌嚷-l-基)苯并噻唑-6-甲酸(530mg，1.76mmol)，1-曱基哌溱(350mg，3.54mmol)和DIEA(0.92mL，5.28mmol)在DMF中的混懸液中加入PyBop(1.8g，3.52mmo1)。將所得溶液在rt下攪拌過(guò)夜。在減壓下除去溶劑并且用水和二氯曱烷稀釋殘余物。分離各相并且干燥有機(jī)相(Na2S04)且濃縮而得到粗產(chǎn)物，通過(guò)制備型HPLC純化。該步驟得到296mg(20%)[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并噻唑-6-基卜(4-甲基哌溱-l-基)曱酮，為三氟乙酸鹽。'H腿R(楊MHz，CD3OD):57.78(s，1H)，7.51(d,1H)，7.38(d，1H)，3.89曙3.49(m，8H),2.78(t，4H)，2.58-2.38(m，4H)，2.32(s，3H)，1.79-1.62(m，1H)，0.58畫(huà)0.42(m，4H)。HPLC(方法B):tr=5.27min(95.9%)。實(shí)施例22(—般操作I)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(3，4-二曱氧基苯基)苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>向6-溴-2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑(500mg，1.48mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(323mg，1.78mmol)在THF-H2O(20mL，5:1)中的溶液中加入Pd2(dba)3(240mg，0.148mmo1)，隨后加入P(t-Bu)3BF4(86mg0.296mmol)和K3P04.H20(1.97g，7.4mmol)。將該混合物在60。C下加熱3h。過(guò)濾該混合物并且蒸發(fā)濾液。用水(5mL)稀釋殘余物并且用CH2C12(3x5mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)并且濃縮而得到粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠柱色鐠法純化，用CH2Cl2/MeOH(l:50)洗脫。該步驟得到2S8mg(49%)2-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-6_(3，4-二曱氧基苯并)苯并噻唑。，H匪R(400MHz，CD3OD):57.78(s，1H)，7.58(d，1H)，7.48(d，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.94(d，1H)，3.96(s，3H),3.93(s，3H)，3.63(t，4H)，2.76(t,4H),1.69(m，1H)，0.52(m,4H)。HPLC(方法B):tr=5.71min(96.5%)。實(shí)施例23(—般操作I)2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>向6-溴-2-(4-環(huán)丙基哌嚷-l-基)苯并噻唑(400mg，1.18mmol)和2-甲氧基-5-p比咬硼酸(217mg，1.42mmol)在THF-H20(16mL，5:1)中的溶液中加入Pd2(dba)3(191mg，0.118mmo1)，隨后加入P(t-Bu)3BF4(68mg，().236mmol)和K3P04.H20(1.57g，5.9mmoI)。將該混合物加熱至60。C下3h。過(guò)濾該混合物并且蒸發(fā)濾液。用水(5mL)稀釋殘余物并且蒸發(fā)濾液。用稀釋殘余物并且用CH2Cl2(3x5mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)并且濃縮而得到粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠柱色譜法純化，用CH2CVMeOH(l:50)洗脫。該步驟得到253mg(58%)2-(4-環(huán)丙基-派溱-1-基)-6-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯并噻唑。iHNMR(300MHz，CDCl;j):S8.38(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.74(d，1H),7.59(d，1H)，7.46(d，1H)，6.81(d，1H)，3.98(s，3H)，3.646(m，4H),2.77(m，4H)，1.61(m，1H),0.50(m，4H)。HPLC(方法B):tr=4.12min(96.5%)。實(shí)施例24(—般操作I)6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑，三氟乙酸鹽向6-溴-2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑(500mg，1.48mmol)和5-氯-2-甲氧基p比p定-4-基畫(huà)4-硼酸(334mg,1.78mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)(108mg，0.148mmo1),隨后加入CH3COOK(581mg，5.92mmo1)。將該混合物在80。C下加熱2h，過(guò)濾并且蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。加入水(5mL)并且用CH2Cl2(3x5mL)萃取該混合物。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)并且濃縮。通過(guò)純制備型HPLC化殘余物而得到35mg(6%)6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑，為三氟乙酸鹽。'H匪R(300MHz，D20):57.99(s,1H),7.61(s，1H),7.37(d，2H)，6.58(s，1H)，4.00-3.40(m，11H),2.82-2.67(m，1H),1.03-0.83(m4H)。HPLC(方法B):tr=4.83min(98.5%)。實(shí)施例25(—般操作E)2-(6-哌啶-l-基曱基苯并噻唑-2-基)八氫-吡啶并[l，2-a)吡嗪，三氟61NMR(300MHz，D20):S7.76(d，1H)，7.51(d,1H)，7.39(dd，m)，4.30-4.10(m，4H)，3.70-3.20(m，8H)，3.05-2.75(m，3H)，2.00-1.25(m，12H)。HPLC(方法B):tr=2.90min(98.8%)。實(shí)施例26(—般操作I)N-(4-[2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6-基1苯基}-乙酰胺，三氟乙酸鹽向6-溴-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑(500mg，1.48mmol)和4-乙酰氨基苯基硼酸(319mg，1.78mmol)在5:l的THF和H20混合物(20mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(240mg，0.148mmol)，隨后加入P(t-Bu)3BF4(86mg,0.296mmol)和K3P04.H20(1.97g，7.4mmol)。將該混合物在60。C下加熱3h，過(guò)濾并且蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。加入水(5mL)并且用CH2C12(3x20mL)萃取該混合物。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)并且濃縮。通過(guò)純制備型HPLC化殘余物而得到42mg(7%)N"4-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并噻唑-6-基1苯基}-乙酰胺，為三氟乙酸鹽。力腿R(300MHz，CD3OD):57.98(s，1H)，7.78-7.55(m，6H)，4.05-3.85(m，4H)，3.70-3.46(m，4H)，3.05誦2.88(m,1H)，2.15(s，3H)，1.15-l,00(m，4H)。HPLC(方法B):tr=4.17min(96.0%)。實(shí)施例27(—般操作E)環(huán)丙基-[2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基曱基]-胺，三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>向2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并漆唑-6-醛(400mg，1.39mmol)和環(huán)丙基胺(159mg，2.78mmol)在1:3的CH3OH和THF的混合物(40mL)中的溶液中加入AcOH(417mg，6.95mmo1)，隨后加入NaCNBH3(140mg，2.22mmo1)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱12h且然后蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。加入水(10mL)并且用CH2C12(3x15mL)萃取該混合物。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)并且濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到3Wmg(79%)環(huán)丙基-[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并噻唑-6_基甲基-胺，為三氟乙酸鹽。'HNMR(300MHz，CD3OD):57.87(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46(dd1H)，4.38(s，2H),4.10畫(huà)3.85(m，4H),3，65-3.55(m,4H)，2.95-2.85(m，1H)，2.85-2.72(m,1H)，1.15-0.80(m,8H)。HPLC(方法B):tr=2.63min(99.8%)。實(shí)施例28(—般操作N)2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)-6-(l，l-二氧代-l^-異噻唑烷-2-基曱基)苯并參唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>步驟A:6-氨基曱基-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>向下-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并噻唑-6-腈(1g,3.52mmol)在MeOH-THF(120mL，5:3)中的溶液中加入NH40H(15mL)和阮內(nèi)Ni(200mg)。將該混合物在rt下和50psiH2氣中攪拌12h。在過(guò)濾后，濃縮該混合物而得到6-氨基甲基-2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑(500mg49.3%)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。步驟B:3-氯丙-1-磺酸[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-6-基甲基卜酰胺向6-氨基甲基-2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑(500mg，1.74mmo1)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三乙胺(879mg，8.2mmo1)。將該混合物在0。C下攪拌5min且然后滴加3-氯丙烷-l-磺酰氯(308mg,1.74mmo1)。將該混合物在0。C下攪拌lh且然后使其逐步達(dá)到rt。然后將該混合物在rt下再攪拌lh。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)并且用CH2Cl2萃取殘余物。該步驟得到粗產(chǎn)物，通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫液5%在甲醇中的CH2Ch)而得到3-氯-丙-l-磺酸[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-6-基甲基酰胺300mg(39.5%)。&NMR(400MHz，CDC13):57.60(s，1H)，7.51(d，1H)，7.25(d，1H)，4.58-4.48(m,1H),4.34(d，2H),3.68-3.58(m，6H)，3.10(t,2H)，2.80-2.70(m，4H)，2.30畫(huà)2.20(m,2H)，1.75畫(huà)1.68(m，1H)，0.55-0.42(m，4H)。步驟C:將3-氯丙-l-磺酸[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-6-基甲基酰胺(300mg，0.70mmol)和氫氧化鉀(396mg，7.0mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱lh。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)并且用CH2Cl2萃取殘余物，用鹽水洗滌并且在真空中濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物(洗脫液5%在曱醇中的CH2Cl2)而得到2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-6-(1,1-二氧代-1人6-異噻唑烷-2-基甲基)苯并噻唑193mg(49%)。力NMR(400MHz，D20):57.84(d,1H)，7.62(s，1H)，7.39(d，1H)，4.45-4.30(m，4H)，3.90國(guó)3.68(m，5H)，3.55-3.40(m，4H)，3.35(t，2H)，2.48-2.35(m，2H),1.45(d，6H)。實(shí)施例29(—般操作N)2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)-6-(1,1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基)苯并噻向N-[2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)苯并噻唑-6_基-乙酰胺(679mg，2.15mmol)在EtOH(36mL)中的溶液加入到濃鹽酸(7.2mL)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱2h。在冷卻后，用15。/。氫氧化鈉中和該混合物。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)并且將殘佘物溶于甲醇(10mL)。過(guò)濾該混合物并且在真空中濃縮濾液而得到512mg(87%)2-(4-環(huán)丙基哌，秦-1-基)苯并瘞唑-6-基胺。，HNMR(300MHz，CDC13):S7'36(d，1H),6.95(d，1H)，6.68(dd，1H)，3.65-3.50(m，6H)，2.80畫(huà)2.70(m，4H)，1.52-1.42(m，1H)，0.52-0.42(m4H)。在0。C下向2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-6-基胺(500mg，1.82mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(220mg，5.46mmol)。將該混合物溫至rt且然后攪拌30min。加入3-氯丙烷-l-磺酰氯(450mg，2.55mmol)在DMF(2mL)中的溶液并且將該反應(yīng)混合物攪拌2h。用乙步驟A:2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-6-基胺步驟B:酸乙酯(3x20mL)萃取所得混合物。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)并且在減壓下濃縮而得到殘余物將其，通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法純化(洗脫液:2%在甲醇中的二氯甲烷)。該步驟得到217mg(31。/。)2-(4-環(huán)丙基哌噪-1-基)-6-(1，1-二氧代-1^-異噻唑烷-2-基)苯并噻唑。!HNMR(300MHz，CDC13):57.61(d,1H)，7.51(d，1H)，7.20(dd，1H)，3.78(t，2H)，3.65畫(huà)3.55(m，4H)，3.38(仁2H)，2.80-2.70(m，4H)，2.60-2.48(m，2H)，1.72-1.65(m，1H)，0.55-0.41(m，4H)。HPLC(方法A):tr=2.19min(95%)。實(shí)施例30(—般操作A)2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-5-腈，三氟乙酸鹽將3-氨基-4-氯芐腈(200mg，1.32mmol)和鄰乙基黃原酸鉀(422mg，2.64mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的混合物在140。C下加熱2h。在冷卻后，將該混合物傾入水-水。然后加入濃鹽酸(0.2mL)。收集固體，用水洗滌并且干燥而得到2-硫代-2，3-二氫苯并噻唑-5-腈250mg(99%)。NMR(400MHz，CDC13):57.53國(guó)7.50(m，2H);7.49(s，1H)。步驟B:2-甲基硫烷基苯并噻唑-5-腈步驟A:2-硫代-2，3-二氫苯并噻唑-5-腈向2-硫代-2，3-二氫苯并噻唑-5-腈(260mg，1.35mmol)在EtOH(10.8mL)中的溶液中加入Et3N(137mg，1,35mmoI)和曱基碘(192mg，1.35mmo1)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱lh。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)并且用CH2C12(3x10mL)萃取殘余物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮而得到2-曱基硫烷基苯并瘞唑-5-腈271mg(97%)。力NMR(300MHz，CDC13):S8.13(s，1H),7.84(d，1H)，7.52(dd，1H)，2.82(s，3H)。步驟C:將2-甲基硫烷基苯并噻唑-5-腈(500mg，2.43mmo1)，1-異丙基-哌溱(3.11g，24.3mmol)和吡淀(1.92g，24.3mmol)的混合物在160。C下加熱5h。在除去吡，定后，用CH2Cl2(3xl0mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮而得到殘余物，將其通過(guò)制備型HPLC純化。該步驟得到8lmg(12%)2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)苯并噻唑-5-腈，為三氟乙酸鹽。，H匪R(400MHz，D20):S7.74(d，1H),7.68(s，1H)，7.38(d，1H)，4.30畫(huà)4.20(m，2H)，3.60-3.50(m，5H),3.30-3.20(m2H)，1.29(d，6H)。HPLC(方法B):tr=3.95min(97.0%)。實(shí)施例M(—般操作E)2-(4-異丙基哌嗪-l-基)-5-吡咯烷-l-基甲基苯并噻唑，三氟乙酸鹽向2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-5-醛(270mg，0.93mmol)和吡咯烷(133mg，1.86mmol)在CH3OH/THF(12mL,l:2)中的溶液中加入乙酸(179mg，2.98mmol)和NaCNBH3(173mg，2.98mmol)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱12h。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用水(5mL)稀釋殘余物。用CH2C12(3x10mL)萃取所得混合物。干燥合并的有機(jī)萃取物(32804)并且在減壓下濃縮而得到殘余物，將其制備型HPLC通過(guò)純化。該步驟得到306mg(48%)2-(4-異丙基哌溱-1-基)-5-吡咯烷-1-基甲基苯并噻唑，為三氟乙酸鹽。'H醒R(400MHz，D20):S7.78(d，1H),7.56(d，1H),7.28(dd，1H)，4.36(s，2H),4,30-4.20(m，2H),3.70畫(huà)3.52(m，5H)，3.48畫(huà)3.38(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.29(d，6H)。HPLC(方法B):tr=2.28min(98.3%)。實(shí)施例32(—般操作O)二曱胺，為三氟乙酸鹽。JH醒R(400MHz,D20):57.78(d，1H)，7.54(s，1H)，7.21(d，1H)，4.29(s，2H),4.23(d，2H)，3.65-3.50(m，5H),3.32-3.20(m,2H),2.774(s，6H)，1.29(d，6H)。HPLC(方法B):tr=2.05min(96.0%)。實(shí)施例"(一般操作D)2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-5-基吡咯烷-l-基甲酮，三氟乙酸鹽步驟E:步驟A:2-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯并噻唑-5-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑-5-腈(300mg，1.04mmol)在濃鹽酸(lOmL)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱3h。在減壓下濃縮該混合物而得到31Smg(99%)2-(4-異丙基哌噪-1-基)苯并噻唑-5-甲酸，將其直接用于下一步。將2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-5-曱酸(530mg，1.75mmo1)，吡咯烷(149mg，2.10mmol)和DIEA在THF(7.3mL)中的溶液在rt下攪拌30min。然后加入PyBOP并且將該反應(yīng)混合物在rt下攪拌過(guò)夜。濃縮該混合物并且用Na2C03水溶液中和殘余物至pH7。然后用二氯曱烷(3x10mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮。使用制備型HPLC純化殘余物而得到490mg(78%)(2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑-5-基)(吡咯烷-l-基)甲酮，為三氟乙酸鹽。HNMR(400MHz，D20):57.77(d，1H)，7.53(s，1H),7.25(d，1H)，4.24(d，2H)，3.65-3.50(m，5H),3.49(t，2H)，3.36(t，2H)，3.25(s，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)，1.29(d，6H)。HPLC(方法B):tr=2.86min(96.9%)。實(shí)施例34(—般操作N)5-(l，l-二氧代-lX、異噻唑烷-2-基甲基)-2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并瘞唑，三氟乙酸鹽步驟B:步驟A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>5-氨基甲基-[2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑向2-(4-異丙基哌喚-l-基)苯并噻唑-5-腈(500mg，1.75mmol)在MeOH-THF(66mL,3:5)中的溶液中加入NH4OH(7mL)和阮內(nèi)Ni(100mg)。將該混合物在rt下和H2氣環(huán)境中攪拌12h。過(guò)濾該混合物并且濃縮濾液而得到5-氨基甲基-[2-(4-異丙基哌溱-l-基)苯并噻唑507mg(100%)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。，H匪R(300MHz，CDC13):57.54(d，1H)，7.49(s,1H)，7.03(dd，1H)，3.90(s，2H)，3.70畫(huà)3.62(m，4H)，2.85畫(huà)2.75(s，1H)，2.70-2.60(m，4H)，1.08(d，6H)。步驟B:在0。C下向5-氨基曱基-[2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑(439mg，1.51mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(181mg，4.53mmol)。將該混合物溫至rt。在30min后，在rt下加入3-氯丙-l-磺酸(373mg，2.11mmol)在DMF(1.67mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在rt下攪拌2h且然后用水猝滅。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用乙酸乙酯萃取殘余物。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物并且濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到267mg(45%)5-(1，1-二氧代-116-異噻唑烷-2-基甲基)-2-(4-異丙基哌嗪-l-基)苯并噻唑，為三氟乙酸鹽。，H醒R(400MHz，D20):57.84(d，1H)，7.62(s，1H)，7.39(d，1H)，4.45-4.30(m，4H)，3.90-3.68(m，5H)，3.55-3.40(m，4H)，3.35(t，2H)，2.48-2.35(m，2H)，1.45(d，6H)。HPLC(方法B):tr=2.76min(95.6%)。實(shí)施例35(—般操作A)2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并鳴唑-5-腈步驟A:將硝酸(1.16g，12mmol)和冰醋酸(lmL)的混合物加熱至40。C。向該混合物中快速加入4-羥基爺腈(lg,8.4mmol)在水醋酸(4mL)中的溶液，直到燒瓶溫度升至50°C。然后以將溫度維持在50-60。C的速率加入該溶液。當(dāng)添加完成時(shí)，將該混合物在55°C下再攪拌20min且然后傾入冰-水(24mL)。過(guò)濾該混合物并且用水洗滌固體而得到4-羥基-3-硝基千腈1.09g(79%)，為固體。'H醒R(300MHz，CDCl3):5lO，91(s，lH)，8.48(d，1H)，7.82(dd，1H)，7,28(dd，lH)。步驟B:3-氨基-4-羥基千腈將4-羥基-3-硝基千腈(100mg，0.61mmo1),4巴/活性炭(10mg10%)，EtOH(0.67mL)和乙酸乙酯(0.33mL)的混合物在rt下氫化2h。然后過(guò)濾該混合物并且濃縮而得到3-氨基-4-羥基芐腈60mg(73%)，為固體。，H匪R(300MHz，CD3OD):56.92(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)。步驟C:2-硫代-2，3-二氫苯并鳴唑-5-腈4-羥基_3_硝基節(jié)猜73將3-氨基-4-羥基節(jié)腈(50mg，0.37mmol)和鄰乙基黃原酸鐘(65mg，0.41mmol)在吡啶(0,75mL)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱2h。在冷卻后，將該混合物傾入冰-水。然后加入濃鹽酸(0.2mL)。收集固體，用水洗滌并且干燥而得到2-硫代-2，3-二氫苯并喁唑-5-腈30mg(46%)。&匪R(400MHz，DMSO-d6):S7.80-7.62(m，3H)。步驟D:2-氯苯并p惡唑-5-腈向2-疏代-2，3-二氫苯并p惡唑-5-腈(2.56g，14.5mmol)和亞硫酰氯(14.1mL)的混合物中加入2滴DMF。將該混合物在65-70°C下加熱lh。然后將該混合物冷卻至rt并且用CH2Cl2稀釋。在減壓下除去溶劑和過(guò)量的亞硫酰氯。通過(guò)硅膠柱色i昝法純化殘余物(洗脫劑20%在石油醚中的EtOAc)而得到2-氯苯并喁唑-5-腈1.69g(65%)。!HNMR(400MHz,DMSO-d6):57.80-7.62(m，3H)。步驟E:向2-氯苯并p惡唑-5-腈(1.69g，9.5mmol)在EtOH(34mL)中的溶液中加入Et3N(4,8g，47,5mmoI)，隨后加入1-環(huán)丙基哌嚷(1.44g，11.4mmol)并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱12h。然后蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)以便除去EtOH并且加入水(120mL)。用CH2C12(3x50mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮。通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法純化殘余物(洗脫液10%在石油醚中的乙酸乙酯，加入了0.1。/oNH40H)而得到1.34g(53%)2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并喁唑-5-腈。力NMR(300MHz，CD3OD):57.58(d，1H)，7.55-7.38(m，2H)，3.80-3.65(m，4H)，2.85-2.70(m，4H)，1.82-1.68(m，1H)，0.60-0.40(m，4H)。HPLC(方法B):tr=2.10min(99.7%)。實(shí)施例36(—般操作D)2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并"惡唑-5-基j吡咯烷-l-基曱酮，三氟乙酸鹽將2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并p惡唑-5-腈(322mg，1.2mmol)在濃鹽酸(10mL)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱4h。然后濃縮該反應(yīng)混合物而得到2-(4-環(huán)丙基哌"秦-l-基)苯并噶唑-5-甲酸(340mg，99%),將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。在25。C下向2-(4-環(huán)丙基哌噪-l-基)苯并喁唑-5-甲酸(340mg，1.18mmo1),吡P各烷(102mg,1.44mmo1)和二異丙基乙胺(372mg，2.88mmo1)在THF(5mL)中的混合物中逐步加入PyBop(1.25g，2.4mmo1)。在攪拌15h后，用水稀釋該混合物并且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到141mg(35%)[2-(4-環(huán)丙基-哌溱-1-基)苯并噍唑-5-基吡咯烷-1-基甲酮，為三氟乙酸鹽。NMR(300MHz，CD3OD):57.55-7.42(m，2H)，7.30(dd，1H)，4.20-3.53(m，IOH)，3.30(t，2H),3.02-2.88(m，1H)，2.08畫(huà)1.8(m，4H),1.12-0.98(m，4H)。HPLC(方法B):tr=2.44min(95.0%)。實(shí)施例37(—般操作N)2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)-5-(1,1-二氧代-1人6-異噻唑烷-2-基甲基)苯步驟A:2-(4-環(huán)丙基哌溱-1-基)苯并喝唑-5-甲酸步驟B:并嗜唑，三氟乙酸鹽步驟A:5-氨基甲基-[2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并嚙唑向2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并"惡唑-5-腈(500mg，1.85mmol)在MeOH-THF(12mL,5:3)中的溶液中加入NH4OH(1.5mL)和阮內(nèi)Ni(100mg)。將該混合物在rt下和H2氣環(huán)境中攪拌12h。在過(guò)濾后，濃縮該混合物而得到5-氨基甲基-[2-(4-環(huán)丙基哌噪-l-基)苯并p惡唑(500mg,99%)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。，H醒R(400MHz，CDCl3):S7.28(s，lH)，7.19(d，1H)，6.96(d，m)，3.88(s，2H)，3.75-3.62(m，4H),2.78-2.68(m，4H)，1.72-1.65(m，1H)，0.56-0.40(m，4H)。3-氯丙-1-磺酸[2-(4-環(huán)丙基哌嚷-l-基)苯并p惡唑-5-基甲基]-酰胺向5-氨基甲基-[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并P惡唑(500mg，1.84mmo1)在CH2Cl2(15mL)+的溶液中加入Et3N(929mg，9.2mmol)。將該混合物在0。C下攪拌5min且然后滴力p3-氯丙烷-l-磺酰氯(326mg，1.84mmol)。將該混合物在0。C下攪拌lh并且4吏其逐步達(dá)到rt。然后將該混合物再攪拌lh。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用CH2Cl2萃取殘余物。通過(guò)硅膠柱色譜法純化所得殘余物(洗脫液5%在甲醇中的CH2Cl2)而步驟B:得到3-氯丙-1-磺酸[2-(4-環(huán)丙基-哌*-1-基)苯并喁唑-5-基甲基酰胺(315mg，42%)。'H匪R(400MHz,CDC13):57.24(s，1H)，7.17(d，1H)，6.95(d，1H),4.55畫(huà)4.45(m，1H),4.30(d，2H),3.70畫(huà)3.52(m，6H)，3.04(t，2H)，2.75-2.65(m，4H)，2.78-2.62(m，2H)，1.70-1.52(m，1H)，0.52-0.38(m，4H)。將3-氯丙-l-磺酸[2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并喁唑-5-基甲基酰胺(315mg，0.76mmol)在EtOH(5mL)和氫氧化鉀(430mg，7.6mmol)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱lh。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)并且用CH2Ch萃取殘余物。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物并且濃縮而得到殘余物，將其通過(guò)制備型HPLC純化。該步驟得到97mg(34%)2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)-5-(l，l-二氧代-:a6-異噻唑烷-2-基甲基)苯并p惡唑，為三氟乙酸鹽。^NMR(300MHz，D20):57.36(dd，1H)，7.32(s，1H),7,17(dd，1H)，4.17(s，2H)，4.10畫(huà)3.70(m，8H)，3.27(t，2H),3.15(t，2H)，2.90畫(huà)2.75(m，1H),2.30畫(huà)2.18(m，2H)，0.98-0.88(m，4H)。HPLC(方法B):tr=2.26min(95.7%)。實(shí)施例38(—般操作E)2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-5-吡咯烷-l-基甲基苯并喁唑在-78。C下和氮?dú)猸h(huán)境中向2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)苯并喁唑-5-腈(1.5g,5.6mmol)在THF-甲苯(50mL，2:1)中的溶液中滴力口DIBAL步驟A:2-(4-環(huán)丙基哌喚-1-基)苯并"惡唑-5-甲醛(16.8mL，16.8mmol)。然后將該混合物溫至20。C且然后攪拌lh。滴加甲醇(SmL)，隨后滴加水(20mL)。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取該混合物并且干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)且濃縮。通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法純化殘余物(洗脫液2%在甲醇中的二氯甲烷)而得到l.lg(72%)2-(4-環(huán)丙基-哌溱-l-基)苯并喝唑-5-甲醛。HNMR(300MHz，CDC13):59,99(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.34(dd，lH)，3.78-3.68(m，4H)，2.78國(guó)2.69(m，4H)，1.75國(guó)1.65(m，1H)，0.58國(guó)0.40(m，4H)。向2-(舡環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并喝唑-S-甲醛0OOmg，1.化mmol)和吡咯烷(210mg，2.96mmol)在CH3OH/THF(36mL，l:3)中的溶液中加入乙酸(142mg，2.37mmo1),隨后加入NaCNBH3(137mg，2.37mmo1)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱12h。除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用水(5mL)稀釋殘余物。用CH2C12(3x10mL)萃取所得混合物并且千燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)且濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物(洗脫液2%在甲醇中的二氯曱烷)而得到193mg(40%)2-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)-5-吡咯烷-l-基甲基苯并P惡唑。!HNMR(400MHz，D20):S7.48(m，2H)，7.27(dd，1H)，4.43(s，2H)，4.12(寬m，4H),3.51(m，2H)，3.20(m，2H)，2.93(m，1H),2.17(m，2H)，1.98(m，2H)，1,05(m，4H)。實(shí)施例39(—般操作E)[2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并鳴唑-5-基甲基l二甲胺，三氟乙酸鹽向2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)苯并喁唑-5-甲醛(350mg，1.29mmol)和二甲胺鹽酸鹽(210mg，2.58mmol)在CH3OH/THF(32mL，l:3)中的溶液中加入乙酸(124mg，2.06mmo1)，隨后加入NaCNBH3(120mg，2.06mmol)。步驟B:將該混合物在回流狀態(tài)下加熱12h。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)并且用水(5mL)稀釋殘余物。用CH2C12(3xlOmL)萃取該混合物并且干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)且濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化殘余物而得到233mg(60%)[2-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)苯并喁唑-5-基曱基]二曱胺，為三氟乙酸鹽。&NMR(300MHz，D20):57.41(d，1H),7,36(s，1H)，7.18(d，1H)，4.25(s，2H)，4.20-3.25(m，8H)，2.86-2.78(m，1H),2.72(s，6H)，1.00-0.88(m，4H)。HPLC(方法B):tr=2.00min(99.0%)。實(shí)施例402-(4-環(huán)丙基哌溱-l-基)-6-(吡咯烷-l-基甲基)苯并噻唑，鹽酸鹽藥理學(xué)方法可以通過(guò)下列體外結(jié)合測(cè)定法測(cè)定所述化合物與組胺H3受體發(fā)生相互作用的能力。結(jié)合測(cè)定I將大鼠大腦皮質(zhì)在冰冷K-Hepes，5mMMgCl2pH7.1緩沖液中勻化。在2次差異離心后將最終的沉淀重新懸浮于包含lmg/ml桿菌肽的新鮮Hepes緩沖液中。將膜混懸液的等分部分0OOng/ml)在2S。C下與30pM卩"I-iodoproxifan(—種公知的組胺H3受體拮抗劑)和不同濃度的測(cè)試化合物一起孵育60min。通過(guò)用冰冷培養(yǎng)基稀釋終止孵育，隨后通過(guò)用0.5%聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時(shí)的WhatmanGF/B濾膜速濾。使用CobraII自動(dòng)Y計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾膜上保留的放射性。濾膜的放射性與測(cè)試化合物的結(jié)合親和力間接成正比。通過(guò)非線性回歸分析來(lái)分析結(jié)果。結(jié)合測(cè)定II將H3-受體激動(dòng)劑配體R-口-曱基^HI組胺(RAMHA)與分離的大鼠皮質(zhì)細(xì)胞膜在25。C下一起孵育1小時(shí)，隨后通過(guò)WhatmanGF/B濾膜過(guò)濾。使用p-計(jì)數(shù)器測(cè)定濾膜上保留的放射性。將雄性Wistar大鼠(iso-:zoog)斷頭并且快速剖離大腦皮質(zhì)并且即刻冷凍在干冰中。將組織保存在-80°C下直到進(jìn)行膜制備為止。在膜制備過(guò)程中始終將組織保存在冰上。使用Ultra-Turrax勻化器將大鼠大腦皮質(zhì)在10個(gè)體積的(w/w)水冷Hepes緩沖液(20mMHepes，5mMMgCl2pH7.1(KOH)+lmg/ml桿菌肽)中勻化30秒。以140g在10min內(nèi)離心勻化物。將上清液轉(zhuǎn)入新試管并且以23OOOg離心30min。將沉淀重新懸浮于5-10mlHepes緩沖液中，勻化并且以23000g離10min。將這種短離心步驟重復(fù)2次。在最終離心后，將沉淀重新懸浮于2-4mlHepes緩沖液中并且測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。使用Hepes緩沖液將膜稀釋至蛋白質(zhì)濃度為5mg/ml，等分并且儲(chǔ)存在-80。C下至使用為止。在試管中混合50^1測(cè)試化合物，100nl膜(200ng/ml)，300jilHepes緩沖液和50^1R-a-甲基fH組胺(lnM)。將測(cè)試混合物溶于DMSO并且用1120進(jìn)一步稀釋至所需濃度。在Hepes緩沖液+111^/1111桿菌肽中稀釋放射性配體和膜。將該混合物在25。C下孵育60min。通過(guò)添加5ml水冷0.9。/。NaCl終止孵育，隨后通過(guò)用0.5%聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時(shí)的WhatmanGF/B濾膜速濾。用2x5ml水冷NaCl洗滌濾膜。向各濾膜上加入3ml閃爍混合物并且使用PackardTri-CarbP-計(jì)數(shù)器測(cè)定保留的放射性。通過(guò)使用windows程序GraphPadPrism,GraphPad軟件，USA對(duì)結(jié)合曲線(最少6個(gè)點(diǎn))進(jìn)行非線性回歸分析計(jì)算IC5()值。結(jié)合測(cè)定III通過(guò)PCR克隆人H3受體并且亞克隆入pcDNA3表達(dá)栽體。通過(guò)將H3-表達(dá)載體轉(zhuǎn)染入HEK293細(xì)胞并且使用G418選擇H3克隆生成穩(wěn)定表達(dá)H3受體的細(xì)胞。將人H3-HEK293克隆在含有g(shù)lutamax，10%胎牛血清，1%青霉素/鏈霉抗生物素和lmg/mlG418的DMEM(GIBCO-BRL)中和37。C和5。/oC02下培養(yǎng)。在收集后，用PBS沖洗融合細(xì)胞并且與Versene(蛋白酶，GIBCO-BRL)孵育約5min。用PBS和DMEM沖洗細(xì)胞并且在試管中收集細(xì)胞混懸液并且以1500rpm在HeraeusSepatechMegafuge1.0中離心5-10min。將沉淀重新懸浮于10-20volHepes緩沖液[20mMHepes，5mMMgCl2，pH7.1(KOH)]中并且使用Ultra-Turrax勻化器勻化10-20秒。以23OOOg將勻化物離心30min。將沉淀重新懸浮于5-10mlHepes緩沖液中，使用Ultra-Turrax勻化5-10秒并且以23000g離心10min。在該離心步驟后，將膜沉淀重新懸浮于2-4mlHepes緩沖液中，使用注射器或特氟隆勻化器勻化并且測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。在Hepes緩沖液中將膜稀釋至蛋白質(zhì)濃度為l-5mg/ml，等分并且保持在-80。C下直到使用為止。將膜混懸液的等分部分在25°C下與30pM[125I-iodoproxifan(—種公知的對(duì)組胺H3受體具有高度親和力的化合物)和不同濃度的測(cè)試化合物一起孵育60min。通過(guò)用冰冷培養(yǎng)基稀釋終止孵育，隨后通過(guò)用0.5%聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時(shí)的WhatmanGF/B濾膜速濾。使用CobraII自動(dòng)Y計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾膜上保留的放射性。濾膜的放射性與測(cè)試化合物的結(jié)合親和力間接成正比。通過(guò)非線性回歸分析來(lái)分析結(jié)果。當(dāng)測(cè)試時(shí)，本發(fā)明式(I)的化合物一般表現(xiàn)出對(duì)組胺H3受體的高度結(jié)合親和力。優(yōu)選本發(fā)明的化合物具有如通過(guò)所述測(cè)定法中的一種或多種測(cè)定的低于IOjiM，更優(yōu)選低于ljiM且更優(yōu)選低于500nM,諸如低于100nM的ICs。值。功能性測(cè)定I通過(guò)使用來(lái)自表達(dá)人H3受體的HEK293細(xì)胞的膜進(jìn)行體外功能性測(cè)定來(lái)測(cè)定所述化合物作為激動(dòng)劑，反向激動(dòng)劑和/或拮抗劑與組胺H3受體發(fā)生相互作用的能力。通過(guò)PCR克隆H3受體并且亞克隆入pcDNA3表達(dá)栽體。通過(guò)將H3-表達(dá)載體轉(zhuǎn)染入HEK293細(xì)胞并且使用G418選擇H3克隆生成穩(wěn)定表達(dá)H3受體的細(xì)胞。將人H3-HEK293克隆在含有g(shù)hitamax,10。/。胎牛血清，1%青霉素/鏈霉抗生物素和lmg/mlG418的DMEM中和37。C和5%C02下培養(yǎng)。用磷酸緩沖鹽水(PBS)將表達(dá)H3受體的細(xì)胞洗滌一次并且使用versene(GIBCO-BRL)收集。加入PBS并且以188g將細(xì)胞離心5min。將細(xì)胞沉淀重新懸浮于刺激緩沖液中至濃度為1x106個(gè)細(xì)胞/011。使用FlashPlatecAMP測(cè)定法(NENTmLifeScienceProducts)測(cè)定cAMP蓄積。該測(cè)定法一般如制造商所述進(jìn)行。簡(jiǎn)言之，將50jU細(xì)胞混懸液加入到還包含刺激cAMP產(chǎn)生的25^140jiM異丙腎上腺素和合)的Flashplate的各孔中?？梢允箿y(cè)定按照"激動(dòng)劑-模式，，進(jìn)行，其中向細(xì)胞中加入各自獨(dú)立的遞增濃度的測(cè)試化合物并且測(cè)定cAMP。如果cAMP增加，那么所述化合物為反向激動(dòng)劑；如果cAMP不改變，那么它為中性拮抗劑，而如杲cAMP下降，那么它為激動(dòng)劑。該測(cè)定還可以按照"拮抗劑模式"進(jìn)行，其中與遞增濃度的已知H3激動(dòng)劑(例如RAMHA)—起加入遞增濃度的測(cè)試化合物。如果測(cè)試化合物為拮抗劑，那么其增加的濃度導(dǎo)致H3-激動(dòng)劑劑量響應(yīng)曲線上向右移動(dòng)。各孔中最終的體積為100nl。將測(cè)試化合物溶于DMSO并且用1120稀釋。將該混合物振搖5min并且使其在室溫下穩(wěn)定25min。使用100nl"檢測(cè)混合物"/孔終止反應(yīng)。然后用塑料密封平板，振搖30min,使其穩(wěn)定過(guò)夜并且最終用CobraII自動(dòng)ytopcounter計(jì)數(shù)豸文射性。通過(guò)使用GraphPadPrism對(duì)劑量響應(yīng)曲線(最少6個(gè)點(diǎn))進(jìn)行非線性回歸分析計(jì)算ECso值。通過(guò)Schild圖分析計(jì)算Kb值。功能性測(cè)定II通過(guò)稱作["S]GTPyS測(cè)定的功能性測(cè)定所迷化合物作為激動(dòng)劑，反向激動(dòng)劑和/或拮抗劑與組胺H3受體發(fā)生相互作用的能力。該測(cè)定法通過(guò)催化在口-亞單位上用鳥(niǎo)苷5，-三磷酸(GTP)交換鳥(niǎo)苷5，-二磷酸(GDP)測(cè)定G蛋白活化。GTP-結(jié)合的G蛋白分離成兩個(gè)亞單位GGTP和G卩y，由此調(diào)節(jié)胞內(nèi)酶和離子通道。GTP被G口-亞單位(GTPases)快速水解并且G蛋白失活且準(zhǔn)備進(jìn)行新的GTP交換循環(huán)。為了研究因G蛋白上烏嘌呤核苷酸交換增加導(dǎo)致的配體誘導(dǎo)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)活化功能，測(cè)定[35Sj-鳥(niǎo)苷-5，-0-(3-硫)三磷酸[35SGTPyS，即未水解的GTP類似物的結(jié)合。可以通過(guò)將包含G蛋白偶聯(lián)受體H3的細(xì)胞膜與GDP和["S]GTPyS—起孵育監(jiān)測(cè)該過(guò)程。細(xì)胞膜獲自穩(wěn)定表達(dá)人H3受體的CHO細(xì)胞。用PBS將細(xì)胞洗滌2次，用PBS+lmMEDTA，pH7.4收集并且以1000rpm離心5min。4吏用UUra-Turrax勻化器將細(xì)胞沉淀在10ml水冷Hepes緩沖液(20mMHepes，10mMEDTApH7.4(NaOH))中勻化30秒并且以20.000rpm離心15min。在該離心步驟后，將膜沉淀重新懸浮于10ml水冷Hepes緩沖液(20mMHepes，O.lmMEDTApH7.4(NaOH))中并且如上所述勻化。將該操作步驟重復(fù)2次，但除外最終的勻化步驟，測(cè)定蛋白質(zhì)濃度并且將膜稀釋至蛋白質(zhì)濃度為2mg/ml，等分并且保存在-80。C下至使用為止。為了研究反向激動(dòng)劑/拮抗劑的存在和功效，加入H3-受體激動(dòng)劑配體R-a-甲基組胺(RAMHA)。測(cè)定測(cè)試化合物抵抗RAMHA作用的能力。當(dāng)研究激動(dòng)劑的作用時(shí)，不向測(cè)定培養(yǎng)基中加入RAMHA。用測(cè)定緩沖液(20mMHEPES，120mMNaCl，10mMMgCl2pH7.4(NaOH))將測(cè)試化合物稀釋成不同濃度，隨后添加l(T8nMRAMHA(僅就檢驗(yàn)反向激動(dòng)劑/拮抗劑的情況而言)，3jiMGDP，2.5fig膜，0.5mgSPA珠和O.lnM[35S]GTPyS并且在室溫下通過(guò)緩慢振搖孵育2小時(shí)。將平板以1500rpm離心10min并且使用Top-計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。通過(guò)非線性回歸分析結(jié)果并且測(cè)定ICs。值。RAMHA和其它H3激動(dòng)劑刺激["SGTPyS與表達(dá)H3受體的膜結(jié)合。在拮抗劑/反向激動(dòng)劑試驗(yàn)中，將遞增量的測(cè)試化合物抑制增加的卩5s1GTPyS結(jié)合達(dá)1(T8MRAMHA的能力測(cè)定為放射性信號(hào)的減少。對(duì)拮抗劑測(cè)定的ICso值為該化合物將1(T8MRAMHA的作用抑制達(dá)50%的能力。在激動(dòng)劑試驗(yàn)中，將遞增量的測(cè)試化合物能力測(cè)定為放射性信號(hào)的增加。對(duì)激動(dòng)劑測(cè)定的ECs。值為該化合物將所述信號(hào)增加達(dá)通過(guò)10-5MRAMHA獲得的最大信號(hào)的50%的能力。優(yōu)選本發(fā)明的拮抗劑和激動(dòng)劑具有的ICso/ECs()值(如通過(guò)上述測(cè)定法中的一種或多種測(cè)定的)低于10fiM,更優(yōu)選低于lnM且更優(yōu)選低于500nM，諸如低于100nM。開(kāi)放籠方案-飼喂大鼠模型使用體內(nèi)開(kāi)放籠方案-伺喂大鼠模型測(cè)定本發(fā)明化合物減體重的能力。約1%-2個(gè)月齡且體重約為200-250g的Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠購(gòu)自M0llegSrdBreedingandResearchCentreA/S(丹麥)。在到達(dá)時(shí)使它們適應(yīng)新環(huán)境幾天，此后放入各自開(kāi)放的塑料籠中。使它們習(xí)慣于其家籠中存在的食物(Altromin顆粒化的大鼠食物)每天僅7小時(shí)(07.30-14.30,l周7天)?？呻S意取水。一旦在7-9天后食物消耗穩(wěn)定，就將動(dòng)物備用。每只動(dòng)物僅使用一次以避免治療之間的后遺作用。在試驗(yàn)階段中，在該期限開(kāi)始前30min通過(guò)腹膜內(nèi)或口服給予測(cè)試化合物。對(duì)一組動(dòng)物給予不同劑量的測(cè)試化合物并且對(duì)照組動(dòng)物接受媒介物。在給藥后1,2和3天時(shí)檢測(cè)食物和水的攝取量?？梢钥焖贆z測(cè)到任何副作用(表現(xiàn)為翻滾，多毛等)，因?yàn)閷?dòng)物保持在透明塑料籠中能夠連續(xù)監(jiān)測(cè)。藥理學(xué)結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物及其任意的非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變體形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述任意的非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變體形式包括它們的混合物其中R1為氫，C1-6-烷基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，C3-8-環(huán)烷基，C5-8-環(huán)烯基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，二(C3-8-環(huán)烷基)-C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-烯基，C3-8-環(huán)烷基-C2-6-炔基，C5-8-環(huán)烯基-C1-6-烷基，C5-8-環(huán)烯基-C2-6-烯基或C5-8-環(huán)烯基-C2-6-炔基；R2為氫或C1-6-烷基；或R1和R2與連接它們的原子可以構(gòu)成雜環(huán)基；m為0(零)，1或2；X為-O-或-S-；R3和R4獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，氰基，C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基，鹵代-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，鹵代-C1-6-烷氧基，C1-6-烷基磺?；?，C1-6-烷基亞磺?；?Y-(CH2)s-(C＝O)r-NR7R8的基團(tuán)，式R9-(CH2)t-(C＝O)r-N(R10)-(CH2)u-的基團(tuán)，雜環(huán)基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C1-6-烷氧基，雜環(huán)基羰基，C1-6-烷基羰基，C1-6-烷氧基羰基，C1-6-烷基羧基，氰基-C1-6-烷基，羥基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C1-6-烷基羰基氨基，C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基，芳基羰基氨基，芳基羰基氨基-C1-6-烷基，雜芳基羰基氨基或雜芳基羰基氨基-C1-6-烷基；R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，氰基，C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基，鹵代-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，鹵代-C1-6-烷氧基，C1-6-烷基磺?；珻1-6-烷基亞磺?；?，式-Y-(CH2)s-(C＝O)r-NR7R8的基團(tuán)，式R9-(CH2)t-(C＝O)r-N(R10)-(CH2)u-的基團(tuán)，雜環(huán)基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C1-6-烷氧基，雜環(huán)基羰基，C1-6-烷基羰基，C1-6-烷氧基羰基，C1-6-烷基羧基，氰基-C1-6-烷基，羥基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C1-6-烷基羰基氨基，C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基，芳基羰基氨基，芳基羰基氨基-C1-6-烷基，雜芳基羰基氨基或雜芳基羰基氨基-C1-6-烷基；或R5和R6獨(dú)立地選自芳基或雜芳基，它們可以各自被鹵素，羥基，羧基，氰基，C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷基磺酰基，C1-6-烷基羰基，C1-6-烷基羰基氨基，C1-6-烷氧基羰基，C1-6-烷基羧基，鹵代-C1-6-烷基，鹵代-C1-6-烷氧基，羥基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，芳基，芳基羰基氨基，芳基羰基氨基-C1-6-烷基，雜芳基，雜芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基-C1-6-烷基或式-Y-(CH2)s-(C＝O)r-NR7R8或R9-(CH2)t-(C＝O)r-N(R10)-(CH2)u-的基團(tuán)取代；r為0(零)或1；s為0(零)，1，2或3；t為0(零)，1，2或3；u為0(零)，1，2或3；Y表示鍵或式-O-，-S-或＞NR10的結(jié)構(gòu)部分；其中R10為氫或C1-6-烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫，C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基；或R7和R8可以與連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基；且R9為C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中所述的C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基，芳基和雜芳基各自可以任選地被鹵素，羥基，氰基，C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基，鹵代-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，鹵代-C1-6-烷氧基，C1-6-烷基磺?；珻1-6-烷基亞磺?；珻1-6-烷基羰基，C1-6-烷氧基羰基，C1-6-烷基羧基，氰基-C1-6-烷基，羥基-C1-6-烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基取代；條件是R3，R4，R5和R6不能同時(shí)表示氫。2.上述權(quán)利要求的化合物，其中X為-S-(疏)。3.權(quán)利要求1或2的化合物，它不為2-(4-甲基哌溱-l-基)苯并塞唑-7-醇；2-(哌嗪-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌嗪-l-基)-5-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基哌溱-l-基)-5-曱基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌噪-1-基)-5-曱基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-曱基哌溱-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基哌嗪-l-基)-5-氯苯并噻唑二鹽酸鹽；2-(哌嗪-l-基)-6-氯苯并噻唑；2-(哌溱-l-基)-6-(鄰氯節(jié)基氨基)苯并噻唑鹽酸鹽；2-(4-曱基哌溱_1_基)_6-甲氧基苯并噻唑和2-(4-曱基哌嗪-l-基)-6-羥基苯并噻唑。4.權(quán)利要求1或2的化合物，其為上述說(shuō)明書(shū)，諸如各實(shí)施例中分別提及的各化合物中的任意一種，尤其是在實(shí)施例1的部分前分別在實(shí)施例1-40中的任意一種，優(yōu)選實(shí)施例1-19中的任意一種，或上述分別提及的各母體化合物中的任意一種，尤其是序號(hào)1)-39)，優(yōu)選上述序號(hào)l)-19)中分別提及的那些，尤其是2-(4-環(huán)丙基哌嗪-l-基)-6-(吡咯烷-l-基甲基)苯并噻唑及其鹽。5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中符號(hào)各自如上述各實(shí)施方案a)-ff)的任意種中所述。6.上述產(chǎn)品權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，用作藥物。7.上述權(quán)利要求的化合物，它不為2-(哌噪-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌。秦-l-基)-5-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基哌，秦-1-基)-5-甲基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌嗪-l-基)-5-曱基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-曱基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基哌嗪-l-基)-5-氯苯并漆唑二鹽酸鹽；2-(哌溱-l-基)-6-氯苯并噻唑和2-(哌嗪-l-基)-6-(鄰氯芐基氨基)苯并噻唑鹽酸鹽。8.上述產(chǎn)品權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物在制備治療上述疾病中的任意種的藥物組合物中的用途。9.上述權(quán)利要求所述的用途，其中所述的化合物不為2-(哌溱-1-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌嗪-l-基)-5-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-曱基哌嗪-1-基)-5-甲基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌溱-1-基)-5-甲基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基旅嗪-l-基)-5-氯苯并噻唑二鹽酸鹽；2-(哌嗪-l-基)-6-氯苯并噻唑和2-(哌嗪-1-基)-6-(鄰氯節(jié)基氨基)苯并噻唑鹽酸鹽。10.治療上述疾病中的任意種的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者給予治療有效量的上述產(chǎn)品權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，優(yōu)選化合物不為2-(哌溱-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌嗪-l-基)-5-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基哌嗪-l-基)-5-曱基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(哌嗪-1-基)-5-甲基苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-甲基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噻唑富馬酸鹽；2-(4-曱基哌嗪-l-基)-5-氯苯并噻唑二鹽酸鹽；2-(哌漆-1-基)-6-氯苯并噻唑和2-(哌嗪-l-基)-6-(鄰氯芐基氨基)苯并噻唑鹽酸鹽。11.本文所述的新特征或特征組合。全文摘要某些新穎的苯并噻唑類和苯并噁唑類，例如2-(哌嗪-1-基)苯并噻唑類和2-(哌嗪-1-基)苯并噁唑類，其任選在哌嗪環(huán)上的3和/或4位上被取代，具有組胺H3拮抗活性，這些化合物可以用于藥物組合物。文檔編號(hào)C07D417/04GK101410385SQ200780010971公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年3月22日優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日發(fā)明者F·Z·德?tīng)柾郀柕?I·T·克里斯藤森,J·M·蘭德貝克,K·E·安德森,R·霍爾維戈申請(qǐng)人:高點(diǎn)制藥有限責(zé)任公司