專利名稱：：作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarms)的2-取代的苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的2-取代的苯并咪唑衍生物、含它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委熡尚奂に厥荏w調(diào)節(jié)的紊亂和病癥中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明化合物用于治療，例如，前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、男性更年期、骨質(zhì)減少癥、骨質(zhì)疏松癥、女性性功能障礙、男性性功能障礙，作為性欲增強(qiáng)劑、作為男性避孕劑、作為男性性功能增強(qiáng)劑和/或用于在燒傷恢復(fù)中的肌肉替代。
背景技術(shù)：
：雄激素是動(dòng)物的同化甾族激素，其控制男性的肌肉和骨骼群、生殖系統(tǒng)成熟、第二性征發(fā)育和維持生育力。在女性中，在大多數(shù)靶組織中睪酮被轉(zhuǎn)化為雌激素，但是雄激素本身可在正常女性生理，例如，在腦中起作用。血清中發(fā)現(xiàn)的主要雄激素是睪酮，而此為在組織，諸如睪丸和垂體中有效的化合物。在前列腺和皮膚中，睪酮通過5a-還原酶的作用被轉(zhuǎn)化為5a-二氫睪酮(DHT)。DHT是比睪酮更具效力的雄激素，因?yàn)槠渑c雄激素受體結(jié)合更強(qiáng)。如同所有的甾族激素一樣，雄激素與靶組織中細(xì)胞內(nèi)的特異性受體，此處為雄激素受體結(jié)合。此為核受體轉(zhuǎn)錄因子家族成員。雄激素與受體的結(jié)合激活受體，并使其與連接輩巴基因的DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。從此其與協(xié)同因子蛋白和堿性轉(zhuǎn)錄因子相互作用，以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。因此，經(jīng)由其受體，雄激素引起細(xì)胞中基因表達(dá)的變化。這些變化最終對(duì)能在靶組織生理學(xué)上可見的細(xì)胞的代謝結(jié)果、分化或增殖產(chǎn)生重要的關(guān)系。10盡管雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被用于臨床一段時(shí)間，甾體化合物(Basaria,S.，Wahlstrom，J.T.,Dobs,A.S.，/C7z'"五"(iocn'wo/Meto6(2001),86，pp5108-5117;Shahidi,N.T.,T7^ra;^M"cs,(2001),23，ppl355畫1390)和非甾體化合物(Newling,D.W.，L/ra/"1996，77(6),pp776-784)均具有顯著與其藥理學(xué)上的限制因素包括男子女性型乳房、乳房觸痛和肝毒性有關(guān)的傾向。另外，在接受香豆素類抗凝治療的患者中已經(jīng)觀察到藥物-藥物間的相互作用。最后，對(duì)苯胺^:感的患者可能被非甾體抗雄激素劑的代謝物所危害。雄激素受體的非甾體激動(dòng)劑和拮抗劑用于治療多種紊亂和疾病。更具體地說，雄激素受體可用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、女性的多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體激動(dòng)劑可用于男性避孕、男性性功能增強(qiáng)以及治療癌癥、AIDS、惡病質(zhì)和其他紊亂。再有，雄激素受體激動(dòng)劑用于促進(jìn)腦復(fù)蘇(Murphy,K.D.，Suchmore,T.,Micak,R.P.，Chinkes，D.L.,Klein,G.L.，Herndon，D.N.,氧甲氫龍長(zhǎng)期給藥在嚴(yán)重?zé)齻麅和械淖饔?Effectsoflong-termoxandroloneadministrationinseverelyburnedchildren),>SWg",(2004),136(2)，pp219-224)。雖然如此，仍然需要小分子的、非甾體雄激素受體拮抗劑。作者現(xiàn)在描述一系列新的用作雄激素受體調(diào)節(jié)劑的2-取代的苯并咪唑衍生物。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R選自氫、低級(jí)烷基、-(0^2)-(02.4烯基)、-((^112)-((:2-4炔基)、氟代低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-CN、-(012)-雜芳基、-(012)-芳基、-scv(低級(jí)烷基)、-802-(苯基)、-SOH曱苯基)、-((3112)-(氟代低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-c(o)-o-(低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-o-(低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-S(OV2-(低級(jí)烷基)和-(低級(jí)烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)；112和113各自獨(dú)立選自卣素、羥基、羧基、低級(jí)烷基、面素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、-C(O)-(低級(jí)烷基)、-C(O)-(低級(jí)烷氧基)、-C(0)-NRARB、-S(OVH低級(jí)烷基)、-S02-NRARB、^(11、-(:(0)-(低級(jí)烷基)和^(1^)-(:(0)-(卣素取代的低級(jí)烷基)；其中每一RA和RB獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；W選自烯基、炔基、芳基、-((:2.4烷基)-芳基、雜芳基和-(CM烷基)-雜芳基；其中所述烯基或炔基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自卣素、羥基、羧基、氰基、硝基、NRERF、NRE-C(O)-低級(jí)烷基和苯基的取代基任選取代；其中RE和RF各自獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；且其中苯基(烯基或炔基上的取代基)被l-4個(gè)獨(dú)立選自卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級(jí)烷基)氨基和二(低級(jí)烷基)氨基的取代基任選取代；其中所述芳基或雜芳基，無論單獨(dú)或作為取代基的部分，被一個(gè)或多個(gè)下述取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立選自面素、羥基、羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯氧基、氰基、硝基、NRCRD和-(低級(jí)烷基)-NRBRC、-C(O)-(低級(jí)烷基)、-C(O)-(低級(jí)烷氧基)、-C(0)-NRcRD、-N(RC)-C(O)-(低級(jí)烷基)、-N(RC)-C(O)-(鹵素取代的低級(jí)烷基)、-8(0)()-2-(低級(jí)烷基)和-802-服0:1113;其中每一RC和RD獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；R5是OR6;其中R6選自氫、低級(jí)烷基和-C(O)-(低級(jí)烷基)；或者，R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2-吡咯烷基、2-四氫-吹喃基、2-(2，5-二氫-lH-吡咯基)、2-(2，5-二氫-呋喃基)、2-咪唑烷基、2-嚼唑烷基、2-[l,3]二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、2-哌啶基、6-(1，2,3,6-四氫-p比啶基)、2-(l,2，3,6-四氫-吡咬基)、2-四氫吡喃基、6-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃基)、2-(六氫-嘧咬基)、2-[l，3]噁嗪基和2-[l，3]二氧六環(huán)基的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-OH和-(低級(jí)烷基)-(卣素)的取代基任選取代。本發(fā)明所說明的是包含藥學(xué)上可接受的載體和本文描述的任何化合物的藥用組合物。本發(fā)明所說明的是由本文描述的任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備的藥用組合物。本發(fā)明說明的是包括將本文描述的任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合的、制備藥用組合物的方法。作為例證的本發(fā)明是治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的紊亂和病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明的實(shí)例是治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的紊亂的方法，所述紊亂選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤^、AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)、惡病質(zhì)、男性更年期(andropause)、骨質(zhì)減少癥(osteopenia)、骨質(zhì)疏松癥、女性性功能障礙、男性性功能障礙、性欲減低、用于男性避孕或用于增強(qiáng)的男性性功能或用于在燒傷恢復(fù)中的肌肉替代，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的紊亂的方法，所述紊亂選自前列腺癌、BPH、多毛癥、脫發(fā)、乳腺癌、痤瘡和男性避孕，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的紊亂的方法，所述紊亂選自厭食癥、AIDS、惡病質(zhì)、男性更年期、骨質(zhì)減少癥、骨質(zhì)疏松癥、女性性功能障礙、男性性功能障礙、性欲減低，用于增強(qiáng)男性性功能和在燒傷恢復(fù)中的肌肉替代，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的本文描述的任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是本文描述的任何化合物在制備用于在需要的病患中治療以下病癥的藥物中的應(yīng)用，所述病癥為(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生(BPH)、(c)多毛癥、(d)脫發(fā)、(e)神經(jīng)性厭食癥、(f)乳腺癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡病質(zhì)、G)男性更年期、(k)骨質(zhì)減少癥、(I)骨質(zhì)疏松癥、(m)女性性功能障礙、(n)男性性功能障礙、(o)性欲減低，用于(p)男性避孕、用于(q)增強(qiáng)的男性性功能或用于(r)在燒傷恢復(fù)中的肌肉替代。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法其中R1、R2、R3、W和RS如在本文定義。本發(fā)明化合物作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑是有用的，其用于治療由至少一種雄激素受體介導(dǎo)的紊亂，所述紊亂選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、男性更年期、骨質(zhì)減少癥、骨質(zhì)疏+〉癥、女性性功能障礙、男性性功能障礙和性欲減低或用于男性避孕、用于增強(qiáng)的男性性功能或用于在燒傷恢復(fù)中的肌肉替代。優(yōu)選地，由至少一種雄激素受體調(diào)節(jié)的紊亂選自惡病質(zhì)、男性更年期、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥和在燒傷恢復(fù)中的肌肉替代，更優(yōu)選地，由至少一種雄激素受體介導(dǎo)的紊亂選自惡病質(zhì)、男性更年期、骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及為雄激素受體拮抗劑的式(I)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及為雄激素受體激動(dòng)劑的式(I)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及表現(xiàn)具雄激素受體的組織選擇性激動(dòng)和拮抗作用的式(I)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)治療前列腺癌、良性前列腺增生、女性中的多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌和痤瘡有用的式(I)化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)男性避孕、男性性功能增強(qiáng)有用的和/或用于治療癌癥、AIDS、惡病質(zhì)和/或用于促進(jìn)在燒傷恢復(fù)中肌肉替代的式(I)化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自氫、低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-CN、-(CH2)-(Cw烯基)、-(0112)-(^2-4炔基)、氟代低級(jí)烷基、-(CH2)-雜芳基、-(012)-芳基、-(CH2H氟代低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-C(O)-O-(低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-0-(低級(jí)烷基)和-(低級(jí)烷基)-08《(:113)2(叔-丁基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自氫、低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-CN、-,)-雜芳基、-(CH2)-(C2-4烯基)、-(CH2)D1)、-(低級(jí)烷基)-C(0)0(低級(jí)烷基)和-(低級(jí)烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R'選自氫、曱基、乙基、氰基-曱基-、2-吡啶基-曱基-、烯丙基、l-丙炔-3-基、曱氧基-羰基-曱基-和叔-丁基-二曱基-曱硅烷氧基-乙基-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自氫、曱基、乙基、氰基-曱基-、2-吡啶基-甲基-、烯丙基、l-丙炔-3-基、曱氧基-羰基-曱基-和叔-丁基-二甲基-曱硅烷氧基-乙基-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自氫、乙基、氰基-曱基-、烯丙基和l-丙炔-3-基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自氫和低級(jí)烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri選自氫和曱基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W是氫。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，112和113各自獨(dú)立選自卣素、羥基、羧基、低級(jí)烷基、面素取代的低級(jí)烷基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、-C(O)-(低級(jí)烷基)、-C(O)-(低級(jí)烷氧基)、-C(0)-NRARB、-N(RA)-C(OH低級(jí)烷基)和-N(RA)-C(OH卣素取代的低級(jí)烷基)；其中每一RA和RB獨(dú)立選自氫、甲基或乙基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，112和113各自獨(dú)立選自囟素、氰基和卣素取代的低級(jí)烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R3各自獨(dú)立選自氯代、三氟曱基和氰基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，RS和RS各自為氯代；在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，112和113各自獨(dú)立選自囟素和鹵素取代的低級(jí)烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，112和113各自獨(dú)立選自氯代和三氟甲基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，112選自氯代和三氟曱基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，113選自氯代和氰基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W是氯代;在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自烯基、炔基、芳基、-(C2-4烷基)-芳基、雜芳基和-(C24烷基)-雜芳基；其中所述烯基或炔基被l-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、NRERF、NRE-C(0)-低級(jí)烷基和苯基的取代基任選取代；其中RE和RF各自獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；且其中所述苯基被1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))獨(dú)立選自囟素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級(jí)烷基)氨基和二(低級(jí)烷基)氨基的取代基任選取代；和其中所述芳基或雜芳基，無論單獨(dú)或作為取代基的部分，被1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯氧基、氰基、硝基、NRCRD、-(低級(jí)烷基)-NRBRC、-C(O)-(低級(jí)烷基)和-C(O)-(低級(jí)烷氧基)的取代基任選取代；且其中每一Rc和RD獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，w選自烯基、炔基和芳基；其中所述芳基如本文所限定的被任選取代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自烯基和炔基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自乙烯基、(+)-乙烯基、(-)-乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2-甲基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、2-羧基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3，3-二曱基-1-丙烯-3-基、2,3-二曱基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基)、異丙烯基、丙-l，2-二烯-3-基、3-曱基畫丙-l，2畫二烯-3-基、3-乙基-丙-l，2-二烯畫3-基)、l腸丁烯腸4-基、1-丙炔_3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基、l-羥基-2-丙炔-3-基、l-苯基-l-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基和苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2-曱基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3，3-二曱基-1-丙烯-3-基、2,3-二甲基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基、異丙烯基、丙-l,2-二烯-3-基、3-甲基-丙-l,2-二烯-3-基、3-乙基-丙-l，2-二烯-3-基、1_丁烯_4-基、l-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、2陽丙塊-3-基和苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自乙烯基、(+)-乙烯基、烯丙基、Z-2-丙烯-3-基、丙-l，2-二烯-3-基、l-丙炔-3-基、(+)-1-丙炔-3-基和(-)-l-丙炔-3-基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自異丙烯基、Z-2-丙烯-3-基和(+)-乙烯基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自烯基、炔基和芳基；其中所述烯基被選自羥基、羧基和苯基的取代基任選取代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自乙烯基、(+)-乙烯基、(-)-乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2_甲基-烯丙基、2_丙烯_3_基、Z-2-丙基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、2-羧基-l-丙蹄-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3,3-二甲基-l-丙烯-3-基、2,3-二曱基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基)、異丙烯基、丙-l,2-二烯-3-基、3-甲基-丙-l,2-二烯-3-基、3-乙基-丙-l，2-二烯-3-基、l-丁烯-4-基、1-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、1-羥基-2-丙炔-3-基、l-苯基-l-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基和苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自異丙烯基、Z-2-丙烯-3-基和(+)-乙烯基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，RS是OF^;其中116選自氫、曱基、乙基、-C(O)-曱基和-C(O)-乙基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5是OH。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2-吡咯烷基、2-四氫-呋喃基、2-(2,5-二氫-lH-吡咯基)、2-(2,5-二氫-呋喃基)、2-咪唑烷基、2-噁唑烷基、2-[l,3]二氧戊環(huán)基、2-哌啶基、6-(l，2,3,6-四氫-吡啶基)、2-(l，2，3,6-四氳-吡啶基)、2-四氫吡喃基、6-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(六氫-嘧啶基)、2-[l，3]嗯嗪基和2-[l,3]二氧六環(huán)基的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選l-2個(gè)，更優(yōu)選l個(gè))獨(dú)立選自d.2烷基、-(<:1.2烷基)-011和-(d々烷基)-卣素的取代基任選取代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2,5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l,3]-二氧戊環(huán)基、2-[1,3]二氧六環(huán)基、2-咪唑基和2-嗨唑烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選l-2個(gè)，更優(yōu)選1個(gè))獨(dú)立選自曱基、乙基、羥曱基、羥乙基和-(C-L2烷基)-卣素的取代基任選取代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環(huán)基(dioxalanyl)、2-(4-羥曱基-[l,3]二氧戊環(huán)基)、2-(4-氯曱基-[l,3]二氧戊環(huán)基、2-[l，3]二氧六環(huán)基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環(huán)基、2-(4-羥曱基-[l,3]二氧戊18環(huán)基)、2-(4-氯曱基-[l,3]二氧戊環(huán)基、2-[l，3]二氧六環(huán)基、2-咪唑基和2-嗯唑烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基和2-四氫呋喃基的環(huán)結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和RS與它們連接的原子一起形成2-[l,3]二氧戊環(huán)基。本發(fā)明其它的實(shí)施方案包括那些化合物，其中的選擇用于一個(gè)或多個(gè)本文定義的變量(即R1、R2、R3、R4、R5、R勺的取代基，是獨(dú)立選擇的為選自本文所定義的完整目錄的任何單個(gè)取代基或取代基的任何亞組。本發(fā)明其它的實(shí)施方案包括選自列于下表1-2的代表性的化合物的任何單個(gè)化合物或化合物的亞組。本發(fā)明的代表性的化合物如列于下表1-2。除非另有所指，其中在所列的化合物中存在立構(gòu)中心(stereogeniccenter),所述化合物被制備為立體構(gòu)型的混合物。在存在立構(gòu)中心時(shí)，(+)-和(-)-標(biāo)識(shí)意欲指該中心的確切立體-構(gòu)型并未確定，但i走光方向已經(jīng)確定。表i:代表性的式m化合物r2<x^^N\、Cf3Ri<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>9H氯代氯代異丙烯基10H氯代氯代苯基13H氯代氯代2-曱基-烯丙基14H氯代氯代2-甲基-2-丙烯-3-基15H氯代氯代Z-2-丙烯-3-基16H氯代氯代E-2-丙烯-3-基17H氯代氯代1_羥基_2_丙炔_3_基23H氯代氯代(+)-烯丙基24H氯代氯代(-)-烯丙基25H氯代氯代3,3-二曱基-1-丙烯-3-基26H氯代氯代3-曱基小丙烯-3-基27H氯代氯代2-羧基-l-丙烯-3-基28H氯代氯代3-苯基畫l-丙烯-3誦基31H氯代氯代(+)-l-丙炔-3-基32H氯代氯代(-)-l-丙炔-3-基33H氯代氯代2-丁炔-l-基34H氯代氯代l-苯基-l-丙炔-3-基35曱基氯代氯代l-丙炔-3-基36甲基氯代氯代(+)-l-丙炔-3-基37曱基氯代氯代(-)-l-丙炔-3-基38H三氟甲基氛基烯丙基39H三氟曱基氛基l-丙炔陽3匿基40H氯代氯代1_丁烯_4-基41H三氟曱基氛基3-曱基-丙-l，2-二烯-3-基42H氯代氯代2,3-二曱基-2-丙烯-3-基43H氯代氯代(+)-乙烯基44H氯代氯代(-)-乙烯基<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表2:代表性的式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>如本文使用的，"由素"應(yīng)該指氯、溴、氟和碘。不論是單獨(dú)或作為取代基的部分使用，本文使用的術(shù)語"烷基"均包括直鏈和支鏈。例如，烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有所指，當(dāng)"低級(jí)"一詞與烷基一起使用時(shí)，指l-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。不論是單獨(dú)或作為取代基的部分使用，本文使用的術(shù)語"烯基"均包括直鏈和支鏈碳鏈，其中所述碳鏈包含至少1個(gè)，優(yōu)選l-2個(gè)，更優(yōu)選1個(gè)雙鍵。例如，烯基包括，但不限于烯丙基、l-丙烯-3-基、1-丁烯-4-基、丙-l，2-二烯-3-基等。除非另有所指，當(dāng)"低級(jí)，，一詞與烯基一起使用時(shí)，指2-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。不論是單獨(dú)或作為取代基的部分使用，本文使用的術(shù)語"炔基"均包括直鏈和支鏈碳鏈，其中所述碳鏈包含至少1個(gè)，優(yōu)選l-2個(gè)，更優(yōu)選1個(gè)三鍵。例如，炔基包括，但不限于乙烯基、l-丙炔-3-基、2-丁炔_4-基等。除非另有所指，當(dāng)"低級(jí)"一詞與炔基一起使用時(shí)，指2-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。除非另有所指，本文使用的術(shù)語"鹵素取代的烷基"或"鹵素取代的低級(jí)烷基"應(yīng)該指被至少1個(gè)選自F、Cl、Br或I的鹵原子，優(yōu)選F、Cl或Br，更優(yōu)選F或Cl,最優(yōu)選F取代的以上定義的任何烷基或低級(jí)烷基。類似地，除非另有所指，如本文使用的術(shù)語"氟代烷基"或"氟代低級(jí)烷基，，應(yīng)該指如被至少1個(gè)氟原子取代的以上定義的任何烷基或低級(jí)烷基。適宜的實(shí)例包括，但不限于-CF3、-CHrCF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。優(yōu)選地，所述氟代烷基或氟代低級(jí)烷基是-CF3。22除非另有所指，如本文使用的"烷氧基"應(yīng)該指以上描述的直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。除非另有所指，如本文使用的術(shù)語"鹵素取代的烷氧基"或"鹵素取代的低級(jí)烷氧基"應(yīng)該指被至少1個(gè)選自F、Cl、Br或I的卣原子，優(yōu)選F、Cl或Br,更優(yōu)選F或Cl,最優(yōu)選F取代的以上定義的任何烷氧基或低級(jí)烷氧基。類似地，除非另有所指，如本文使用的術(shù)語"氟代烷氧基，，或"氟代低級(jí)烷氧基，，應(yīng)該指如被至少1個(gè)氟原子取代的以上定義的任何烷氧基或低級(jí)烷氧基。適宜的實(shí)例包括，但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3,。優(yōu)選地，所述氟代烷氧基或氟代低級(jí)烷氧基是-OCF3。除非另有所指，如本文使用的"芳基"應(yīng)該指未取代的碳環(huán)芳基，諸如苯基、萘基等。除非另有所指，如本文使用的"雜芳基"應(yīng)該指含至少l個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的任何五元或六元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)；或含至少l個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含l-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的九元或十元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)。所述雜芳基可連接在環(huán)的任何雜原子或碳原子上，以便形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。適宜的雜芳基的實(shí)例包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、異嚼峻基、異p塞哇基、三唑基、，塞二唑基、吡咬基、p達(dá)。秦基、嘧咬基、吡。秦基、吡喃基、呋咱基(furazanyl)、中氮茚基、。引哚基、異吲哚啉基、p引哇基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、壹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異。塞唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘咬基、蝶咬基等。如本文使用的符號(hào)"*"應(yīng)該指存在立構(gòu)中心。當(dāng)具體的基團(tuán)被"取代"時(shí)(如，烯基、芳基、雜芳基等)，則該基團(tuán)可具有獨(dú)立選自取代基列表中的一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選l-3個(gè)取代基，最優(yōu)選l-2個(gè)取代基。提及取代基時(shí)，術(shù)語"獨(dú)立地"指當(dāng)多于1個(gè)這樣的取代基是可能的時(shí)候，這樣的取代基可彼此相同或不同。為了提供更多的選擇表述，本文給出的一定數(shù)量的表達(dá)不用術(shù)語"大約"來限定。應(yīng)該理解的是，術(shù)語術(shù)語"大約"明確使用與否，本文給出的每個(gè)數(shù)量均意指實(shí)際給出的值，并且也意指與這樣的給出的值的近似值，這些值應(yīng)基于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的合理推斷，包括近似值是由于對(duì)于這樣的給出值的實(shí)驗(yàn)和/或檢測(cè)條件的原因。除非另有所指，如本文使用的術(shù)語"氮保護(hù)基團(tuán)"將指結(jié)合于氮原子以保護(hù)所述氮原子免于參加反應(yīng)并能夠在反應(yīng)后容易去除的基團(tuán)。適宜的氮保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于式-C(O)O-R的氨基曱酸根基團(tuán)，其中R是例如曱基、乙基、叔-丁基、芐基、苯基乙基、CH2=CH-CH2-等；式-C(O)-R'的酰胺基，其中R'是例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-s02-R"的N-磺酰衍生基，其中R"是例如曱苯基、苯基、三氟曱基、2，2，5，7，8-五曱基色滿-6-基-、2，3,6-三曱基-4-甲氧基笨等。其它適宜的氮保護(hù)基團(tuán)可在教科書諸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts,有才幾合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&Sons,1991中找到。在貫穿本公開所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，首先描述指定的側(cè)鏈的末端部分，接著描述與連接點(diǎn)相鄰的官能團(tuán)。因此，例如，"苯基-(d-C6烷基)-氨基羰基-(c,-c6烷基)"取代基是指下式的基團(tuán)^一(d國(guó)C6烷基)z、n,\一/ph~本說明書中，特別是流程圖和和實(shí)施例中使用的縮寫如下AIDS=獲得性免疫缺陷綜合征AR=雄激素受體BPH=良性前列腺增生n-BuLi=正-丁基鋰DCM=二氯曱烷DHT=5a-二氬睪酮DMF=N,N-二曱基曱酰胺DMSO=二甲亞石風(fēng)Et20=乙醚EtOAc=乙酸乙酯HPLC=高壓液相層析NMR=核》茲共振PPTS=對(duì)-曱苯磺酸吡啶鏡pTsOH=對(duì)-甲苯石黃酸TBAHS或=四-正-丁基辟J臾氫銨Bu4NHS04TEMPO=2，2,6,6-四曱基-1-哌咬氧基，自由基THF=四氬呔喃除非另有所指，如本文使用的術(shù)語"雄激素調(diào)節(jié)劑"將指表現(xiàn)出組織選擇性激動(dòng)和/或拮抗活性的任何化合物。例如，雄激素調(diào)節(jié)劑可為在肌肉組織中表現(xiàn)出激動(dòng)活性和在前列腺組織表現(xiàn)出拮抗活性(如，用于惡病質(zhì)的治療)的化合物。而且，雄激素調(diào)節(jié)劑可為依據(jù)組織類型的不同而表現(xiàn)多種不同量的激動(dòng)或拮抗活性的化合物。如本文使用的術(shù)語"患者"指治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。如本文使用的術(shù)語"治療有效量"，指活性化合物或藥物在被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生觀察的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生25物學(xué)或醫(yī)療反應(yīng)的量，所述反應(yīng)包括緩解被治療的疾病或紊亂的癥狀。如本文使用的術(shù)語"組合物"意欲包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由特定量的多個(gè)特定成分組合而成的所有產(chǎn)卩O口o當(dāng)依據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少l個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以對(duì)映體形式存在。當(dāng)化合物具有2個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。應(yīng)該理解的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。另外，化合物的某些結(jié)晶形式可以多晶形物形式存在，并且這些也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。再有，某些化合物可與水(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)?？梢罁?jù)在流程1中概述的方法，制備其中R1是氫和W是OH的式(I)化合物。流程1因此，在Lewis酸，諸如A1C1(CH2CH3)2、A1(CH3)3、TiCU等的存在下，在有機(jī)溶劑諸如曱苯、二甲苯等中，在高于室溫左右的溫度，優(yōu)選在約80。C的溫度，更優(yōu)選在大約回流的溫度下，使適宜取代的式(X)化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XI)化合物(其中八i是低級(jí)烷基)，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。或者，可依據(jù)在以下流程2中概述的方法，制備其中Ri是氫和RS是OH的式(I)化合物。26流程2因此，在酸，諸如HC1、H2S04、HBr等的存在下、在水中；或在純的(即無其它溶劑)聚磷酸(PPA)的存在下，在高于室溫左右的溫度，優(yōu)選在大約回流的溫度下，使適宜取代的式(X)化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(xm)化合物。式(XIII)化合物與適宜的經(jīng)挑選的氧化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物。例如，在相轉(zhuǎn)移催化劑諸如TBAHS的存在下，在鹽諸如KBr的存在下，在水和有機(jī)溶劑(諸如乙酸乙S旨、DCM等)的兩相混合物中，可使式(XIII)化合物與漂白劑和TEMPO的混合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物。或者，可使式(Xin)化合物與CrCb和H2SO的混合物在溶劑諸如水、DCM等中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物。或者，還可使式(XIII)化合物與戴斯馬丁過碘烷氧化劑(Dess-Martinperiodinane)在有機(jī)溶劑諸如DCM、苯等中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物。使式(XIV)化合物與其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li的、適宜取代的式(XV)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。例如，在式(XV)化合物中，M是MgCl、MgBr、Mgl或Li,在無水有機(jī)溶劑諸如THF、乙醚等中，優(yōu)選在低于室溫左右，更優(yōu)選地在約0。C的溫度下，使式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物?；蛘?，在式(XV)化合物中，M是Br,在銦金屬的存在下，在pH約7至約4，優(yōu)選pH約3至約4的水溶液和有機(jī)溶劑諸如乙酸乙酯、DCM等的混合物中，優(yōu)選在約室溫下，使式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，在式(XIV)化合物與其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li的式(XV)化合物反應(yīng)中，優(yōu)選在反應(yīng)前將式(XIV)化合物干燥。優(yōu)選地，式(XIV)化合物與其中M是MgCl、MgBr、Mgl或Li的式(XV)化合物反應(yīng)，用于制備其中W是烷基、烯基、芳基、(C24烷基)-芳基、雜芳基或-(低級(jí)烷基)-雜芳基的式(I)化合物。優(yōu)選地，式(XIV)化合物與其中M是Br的式(XV)化合物反應(yīng)，用于制備其中w是烯基、-((:印-烯基或-((:112)-炔基的式(1)化合物?？梢罁?jù)在以下流程3中概述的方法，制備式(I)化合物，其中R4和RS與它們連接的原子一起形成含1個(gè)雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。流程3因此，在Lewis酸，諸如A1C1(CH2CH3)2、A1(CH3)3、TiCU等的存在下，在有機(jī)溶劑諸如曱苯、二曱苯等中，在高于室溫左右的溫度，優(yōu)選在約80。C的溫度，更優(yōu)選在大約回流的溫度下，使適宜取代的式(X)化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XVI)化合物(其中Ai是低級(jí)烷基)，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ib)化合物?；蛘撸梢罁?jù)在以下流程4中概述的方法，制備這樣的式(I)化合物，其中114和115與它們連接的原子一起形成含2個(gè)0雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(XV")(lc)流程4因此，在無初J威諸如K2C03、Na2C03、Cs2C03等的存在下，在有機(jī)溶劑諸如DMF、DMSO等中，使適宜取代的式(XVII)化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XVIII)化合物，其中R0選自氫、低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-OH和-(低級(jí)烷基)-(卣素)，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ic)化合物?？梢罁?jù)在以下流程5中概述的方法，制備這樣的式(I)化合物，其中114和R5與它們連接的原子一起形成含2個(gè)N雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>流程5因此，在催化劑諸如pTsOH、PPTS等的存在下，在有機(jī)溶劑諸如曱苯、二曱苯等中，在高于室溫左右的溫度，優(yōu)選在大約回流的溫度下，使適宜取代的式(XVII)化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物，與適宜取代的式(XIX)化合物，其中RG選自氫、低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-OH和-(低級(jí)烷基)-(卣素)，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Id)化合物?；蛘?，可依據(jù)在以下流程6中概述的方法，制備這樣的式(I)化合物，其中W和RS與它們連接的原子一起形成含0和N雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>流程6因此，在無積J石威諸如K2C03、Na2C03、Cs2C03等的存在下，在有機(jī)溶劑諸如DMF、DMSO等中，使適宜取代的式(XVII)化合物與其中R0選自氫、低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-OH和-(低級(jí)烷基)-(卣素)的、適宜取代的式(XX)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ie)化合物?；蛘?，本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，依據(jù)在以上流程4、5和6中概述的方法，通過用適宜取代的式(XXI)化合物，(XXI)一種已知化合物或由已知方法制備的化合物(例如，如在下文的實(shí)施例2中描述的)，取代式(XVII)化合物，制備其中114和115與它們連接的原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)的式(I)化合物。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，在水的存在下，式(xxi)化合物將與相應(yīng)的式(xvn)化合物相稱。可依據(jù)已知方法，例如烷化、?；?，在NaH等的存在下，使相應(yīng)的式(Ia)化合物與適宜取代的式RLBr化合物反應(yīng)，制備其中RS是-OR6且R6不是H的式(I)化合物?？梢罁?jù)已知方法，例如烷化、?；酋；?，^Mv相應(yīng)的式(Ia)化合物，制備其中R1不是H的式(I)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，其中本發(fā)明的反應(yīng)步驟可在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中實(shí)施，所述反應(yīng)步驟也可在適宜的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中實(shí)施。在制M據(jù)本發(fā)明的化合物的方法中，產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，可通過常規(guī)4支術(shù)諸如制備型層析法，將這些異構(gòu)體分離?？蓪⒒衔镏苽錇橥庀问剑蚩赏ㄟ^或者對(duì)映體有擇合成或者拆分制備單一的對(duì)映體。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，諸如通過與光學(xué)活性的酸，諸如(-)-二-對(duì)-曱苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)-曱苯?；?L-酒石酸成鹽而形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，隨后，通過分級(jí)結(jié)晶和游離堿再生，可將化合物，例如，拆分為其組分的對(duì)映體。還可通過形成非對(duì)映異構(gòu)體酯或酰胺，隨后用層析法分離以及去除手性輔劑，將該化合物拆分?；蛘?，可使用手性HPLC柱拆分該化合物。在制備本發(fā)明化合物的任何方法過程中，可有必要和/或需要保護(hù)在任何相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。此可通過常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)的方法，諸如那些在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),J.F.W.McOmie編著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&Sons,1991中描述的l呆護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)?？稍诜奖愕暮罄m(xù)步驟中采用本領(lǐng)域已知方法去除所述保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般，這樣的前藥將是該化合物的功能性衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此。在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語"給予"將包括用特別公開的化合物或用可能沒有特別公開、但在向患者給藥后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為特定的化合物的化合物治療所描述的多種紊亂。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)程序，在，例如，"前藥的設(shè)計(jì)，，("DesignofProdrugs"),H.Bimdgaard，Elsevier編著，1985中描述。為了應(yīng)用在藥物中，本發(fā)明化合物的鹽被認(rèn)為是無毒性的"藥學(xué)上可接受的鹽"。然而，其它的鹽可用于制備農(nóng)據(jù)本發(fā)明的化合物，或制備它們的藥學(xué)上可接受的。所述化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可，例如，通過將所述化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯曱酸、杵檬酸、酒石酸、石炭酸或磷酸的溶液混合形成。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸的部分，則其適宜的藥學(xué)上可接受的鹽可包括》威金屬鹽，如，鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如，釣鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機(jī)配體所形成的鹽，如季銨鹽。因而，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包4舌如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鉀、樟腦^黃酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺S交鹽(esylate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油基對(duì)氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘?xí)跛猁}、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、溴曱烷、曱硝酸鹽、曱硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(樸酸)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、曱苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)和戊酸鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的代表性的酸和堿包括如下酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、?；陌被?、脂肪酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、曱酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-曱苯石黃酸和十一碳烯酸；和石威，包括氨、L-精氨酸、千乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。本發(fā)明還包括含一種或多種式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。依據(jù)常規(guī)藥用化合技術(shù)，通過將一種或多種化合物與藥用載體精細(xì)混合，可制備含一種或多種本文描述的、作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥用組合物。依據(jù)所要給藥的途徑(如，口服、胃腸外)不同，可使用廣泛類型的載體。因而，對(duì)于液體口服制劑，諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，諸如粉劑、膠嚢劑和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。也可用物質(zhì)，諸如糖對(duì)固體口服制劑進(jìn)行包衣或進(jìn)行腸溶包衣，以調(diào)節(jié)主要吸收部位。對(duì)于胃腸外給藥，載體將通常由可加入增加溶解性或保存性的滅菌水或其它成分組成。也33可利用水性載體連同適當(dāng)?shù)奶砑觿┮黄穑苽淇勺⑸涞幕鞈覄┗蛉芤簞?。為了制備本發(fā)明藥用組合物，依據(jù)常規(guī)藥用化合技術(shù)，將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物與藥用載體精細(xì)混合，依據(jù)所要給藥的劑型，如，口服或胃腸外諸如肌內(nèi)給藥不同，可使用廣泛類型的載體。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何有用的藥用介質(zhì)。因而，對(duì)于液體口服制劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，諸如，例如，粉劑、膠嚢劑、嚢片劑、膠嚢錠(gelcap)和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最有優(yōu)勢(shì)的口服劑型，其中在此情況下顯然采用固體藥用載體。如果需要，可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行糖包衣或腸溶包衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體將通常包括滅菌水，例如為了，諸如增加溶解性或?yàn)榱朔栏哪康?，甚至也可包括其它成分。也可制備可注射的混懸劑，在此情況下可使用適當(dāng)?shù)囊后w栽體、助懸劑等。本文的藥用組合物，每劑量單位，如，片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、一茶匙容量劑等，將包含一定量的需要傳遞如上描述的有效劑量的活性成分。本文的藥用組合物每劑量單位，如，片劑、膠嚢劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙容量劑等中，將包含大約0.01-500mg,并且可以大約0.05-500mg/kg/天，優(yōu)選大約0.05-10mg/kg/天，更優(yōu)選大約0.1-5.0mg/kg/天或其任何范圍的劑量給藥。然而，劑量可依患者的需求、被治療的病癥的嚴(yán)重程度和所用的化合物的不同而異?？刹捎没蛘呙刻旖o藥或者周期后給藥的應(yīng)用方式。優(yōu)選地，這些組合物以單位劑型呈現(xiàn)，所述單位劑型為諸如片劑、丸劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自我注射器裝置或栓劑；用于口腔的胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或用于吸入或噴射給藥的劑型?；蛘撸M合物可以適宜的、每周給藥一次或每月給藥一次的形式呈現(xiàn)；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適合提供儲(chǔ)庫(kù)制劑，用于肌肉注射。為了制備固體組合物，諸如片劑，將主要的活性成分與藥用載體，如常規(guī)的壓片配料諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣或樹膠以及其它的藥用稀釋劑，如水混合，形成含均勻的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物為均勻的時(shí)候，指的是活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，以致于可將組合物容易地細(xì)分為等效劑型，諸如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后，將該固體預(yù)制劑組合物細(xì)分為含0.1-約500mg本發(fā)明活性成分的、以上描述的類型的單位劑型?？蓪?duì)新的組合物的片劑或丸劑進(jìn)行包衣或其它形式的組合，以提供給予具有延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可由內(nèi)劑量成分和外劑量成分組成，后者是以包封前者的包被形式存在的。可通過腸溶層將此兩種成分隔開，腸溶層的作用是阻止在胃中崩解和允許內(nèi)成分完整通過腸道進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸，與如蟲膠、十六烷基醇和乙酸纖維素的此類材料?？蓳饺胄碌谋景l(fā)明組合物用于口服或注射給藥的液體形式，包括水溶液劑、適宜加香的糖劑、水性或油性混懸劑和加了可食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加香的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶々某。用于水性混懸劑的適宜的分散或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鹽、右旋糖苷、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。也可使用包含本文定義的任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，實(shí)施治療在本發(fā)明中描述的、由雄激素受體調(diào)節(jié)的紊亂或病癥的方法。藥用組合物可含約0.01mg至500mg，優(yōu)選約1至100mg的化合物，并且可被制成適宜于所選擇的給藥模式的任何形式。載體包括必需的和惰性藥用賦形劑，包括，但不限于粘合劑、懸浮劑、35潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適宜口服給藥的組合物包括固體形式，諸如丸劑、片劑、囊片劑、膠嚢劑(各自包括速釋、延時(shí)釋放和持續(xù)釋放的制劑)、顆粒劑和粉劑和液體形式，諸如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括滅菌溶液劑、乳劑和混懸劑。有利的是，可將本發(fā)明化合物以單個(gè)每日劑量形式給藥，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次劑量給藥。此外，可以經(jīng)鼻內(nèi)的形式經(jīng)由局部使用適宜的鼻內(nèi)工具給予本發(fā)明化合物，或經(jīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的透皮貼片給予本發(fā)明化合物。為了以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中給藥劑量當(dāng)然將是連續(xù)的而間歇性的。例如，以片劑或膠嚢劑形式的口服給藥，可將活性藥物成分與口服無毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體，諸如乙醇、丙三醇、水等混合。而且，當(dāng)想要或必需時(shí)，也可將適宜的粘合劑；潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑整合入該混合物中。適宜的粘合劑包括，不限于淀粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或p-乳糖、玉米甜味素、天然或合成樹膠諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。液體在適宜的經(jīng)調(diào)味的助懸劑或分散劑諸如合成和天然樹膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯樹膠、曱基纖維素等中形成。對(duì)于胃腸外給藥，滅菌混懸劑和溶液劑是需要的。在需要靜脈給藥時(shí)，使用一般含適宜的防腐劑的等滲制劑。也可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式，諸如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體，給予本發(fā)明化合物?？捎啥喾N磷脂，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽》威形成脂質(zhì)體。也可采用偶聯(lián)化合物分子的單克隆抗體作為單個(gè)載體傳遞本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物也可與作為可輩巴向藥偶聯(lián)。這樣的聚合體可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基曱基丙烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發(fā)明化合物可偶聯(lián)至用于實(shí)現(xiàn)控制藥物釋放的一系列生物可降解的聚合體，例如，聚乳酸、聚S己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚縮醛、聚二氳吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)的或兩親分子嵌段共聚物?？梢匀魏吻笆鼋M合物和依據(jù)本領(lǐng)域確定的給藥方案，在任何需要治療由雄激素受體調(diào)節(jié)的紊亂或病癥的時(shí)候，給予本發(fā)明化合物。本產(chǎn)品的每日劑量可在很大范圍內(nèi)變化，從每成人每天O.Ol至500mg。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選提供片劑形式的組合物，所述片劑含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5,0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，為待治療的患者進(jìn)行癥狀的劑量調(diào)整。一般在每天約0.01mg/kg至約500mg/kg體重的劑量水平提供藥物的有效量。優(yōu)選地，該范圍在從每天約0.5至約10.0mg/kg體重，最優(yōu)選地，從每天約0.1至約5.0mg/kg體重。按照給藥方案，可以每天給予本化合物1-4次。給藥的最佳劑量可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員易于確定并且將依具體使用的化合物、給藥模式、制劑的強(qiáng)度、給藥方式以及疾病狀況的進(jìn)展不同而異。另外，與具體被治療的患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)，將會(huì)產(chǎn)生調(diào)整劑量的需求。提出以下的實(shí)施例是為了幫助對(duì)本發(fā)明的理解，其并不意欲和不應(yīng)該被解釋為對(duì)隨后所附權(quán)利要求書的本發(fā)明以任何方式的限制。在以下的實(shí)施例中，列出某些合成產(chǎn)物已被分離作為殘余物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，術(shù)語"殘余物"不限于其中已被分離的該產(chǎn)物的物理狀態(tài)，并且可包括，例如，固體、油、泡沫、膠、糖漿等。實(shí)施例1l-(5,6-二氯-:Uy-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙醇向裝配熱電偶控制器、高架機(jī)械攪拌器、冷凝器和氮?dú)馊肟?出口轉(zhuǎn)換器的l-L4-頸燒瓶中，裝填4，5-二氯-l,2-苯二胺(71.3g,0.403mol)、三氟乳酸(87.0g，0.604mol)和4NHC1(340mL)。于回流(100。C)下將該反應(yīng)混合物加熱18h。將得到的溶液冷卻至室溫，然后用EtOAc(1L)和H20(1L)稀釋。用NaHC03(500g)緩慢處理該溶液直到pH8-9。停止泡騰后，分離各相，并用EtOAc(3xlL)反萃取水層。用H20(1L)和鹽水(1L)洗滌合并的有機(jī)相；經(jīng)MgS04干燥，過濾和蒸發(fā)至干，得到粗的殘余物。將該粗的殘余物經(jīng)快速層析法、用Si02(2kg)和10%EtOAc/CH2C12(2L)和20%EtOAc/CH2C12(32L)純化，并于60°C真空干燥該產(chǎn)物18h，得到呈褐色的固體樣標(biāo)題化合物。實(shí)施例2l"5,6-二氯-l好-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮向裝配熱電偶控制器、高架機(jī)械攪拌器、加液漏斗和氮?dú)馊肟?出口轉(zhuǎn)換器的一3-L4-頸燒瓶中，裝填于THF(900mL)中的l-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙醇(91.0g,0.32mol)、4-曱氧基-TEMPO(14.3g，0.077mol)和KBr(4g,0.0336mol)。在邊冷卻至隱10。C時(shí)，將該棕色均勻溶液才覺4半15min。冷卻后，在1/2h時(shí)間內(nèi)逐滴力口入NaOCl(670ml)。用EtOAc(1.5L)和H20(1.5L)稀釋該反應(yīng)混合物。停止泡騰后，分離各相，并用EtOAc(2L)反萃取水層。用鹽水(2L)洗滌合并的有機(jī)層；經(jīng)Na2S04干燥，過濾和蒸發(fā)至干，得到粗的殘余物。該粗的殘余物經(jīng)快速層析法、用Si02(lkg)和40。/。EtOAc/己烷(24L)純化，并于50。C真空干燥該產(chǎn)物18h,得到黃色固體樣1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑_2-基)-2，2,2-三氟-乙酮。實(shí)施例32-(5,6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-戊-4-烯-2-醇(#1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>將1-(5，6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.41g;4.99mmol)、溴丙烯(0.85mL;10.05mmol)和錮(1.15g;10.05mmol)懸浮于THF(50mL)和0.01MHC1(150mL)中并劇烈攪拌超過18小時(shí)。分離各層并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水層。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2S04干燥。將得到的粗的棕色油經(jīng)柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到棕褐色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):57.79(s，2H),55.59(m,1H),S5.17(d，J=17.1Hz,1H)，S5.07(d,J=11Hz,1H),53.13(dd，J-6.8,14.3Hz，1H),82.88(dd,J=7.2,14.3Hz,1H)MS對(duì)C12H9C12F3N20的計(jì)算值325.11MS測(cè)量值325，327(M+H);323，325(M-l)。2-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-U，1-三氟-戊-4-烯-2-醇的(+)-對(duì)映體(#23)和2-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基>1,1,1-三氟-戊-4烯-2-醇的(-)-對(duì)映體(#24)將一部分依據(jù)前述方法制備的產(chǎn)物溶解于20%異丙醇/己烷中，并經(jīng)層析法、采用ChiralPakAD5x50cm柱(70mL/min流速，流動(dòng)相10%異丙醇/己烷)分離，(+)-對(duì)映體(#23)首先洗脫出來，隨后是(-)-對(duì)映體(#24)。此兩個(gè)分離的化合物的&NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與以上分離的化合物#1的相同。實(shí)施例42-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-戊-3,4-二烯-2-醇悄3)和2-(5,6-二氯-l」g-苯并咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-戊-4-炔-2-醇(弁2)將l-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(1.42g;5.03mmol)、溴丙炔(80%于曱苯中；1.10mL;15.4mmol)和銦(1.56g;13,6mmol)懸浮于THF(50mL)和.01MHCl(150mL)中并劇烈攪拌超過18小時(shí)。分離各層且水層用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2S04干燥。得到的粗的棕色油是2-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-1,1，1-三氟-戊-3,4-二烯-2-醇和2-(5，6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-l，l，l-三氟-戊-4-炔-2-醇的混合物，經(jīng)柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化。分離出淡黃色固體樣2-(5,6-二氯-7/f-苯并咪唑-2-基VU,1-三氟-戊-3.4-二烯-2-醇。1HNMR(300MHz,CD3CN):S7.82(s，2H),85.93(t，J=6.7Hz'1H)，85.16(d,J-6.6Hz,1H)MS對(duì)CuH7Cl2F3N20的計(jì)算值323.10MS測(cè)量值323,325(M+H);321，323(M-l)。分離出橙黃色固體樣2-〖5,6-二氯-^/-苯并咪唑-2-基>1丄1-三氟-戊-4-炔-2-醇。1HNMR(400MHz，CD3CN):S7.82(s，2H),S3.35(dd，J=2.6,16.8Hz,1H),83.11(dd,J=2.6,17.0Hz,1H)，85.59(m,1H)，52.18(s，1H)MS對(duì)d2H7Cl2F3N20的計(jì)算值323.10MDS測(cè)量值323,325(M+H);321，323(M畫l)。2-(5,6-二氯-^/-苯并咪唑-2-基)-1，U-三氟-戊-3.4-二烯-2-醇的(+)-對(duì)映體(#31)和2-(5，6-二氯-///-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-戊-3.4-二烯-2-醇的(-)-對(duì)映體(#32)將一部分依據(jù)前述方法制備分離的化合物#2產(chǎn)物溶解于20%乙醇/庚烷中，并經(jīng)層析法、采用ChiralPakAD5x50cm柱(70mL/min流速，流動(dòng)相20%乙醇/庚烷)分離，(+)-對(duì)映體(#31)首先洗脫出來，隨后是(-)-對(duì)映體(#32)。此兩個(gè)分離的化合物的iHNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與以上分離的化合物#2的相同。實(shí)施例52-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-丁-3-烯-2-醇(弁4)于-78。C,向于THF(10mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(326mg)中逐滴加入乙烯基溴化鎂(l.OM的2.42mL，于THF中)。然后于0。C攪拌得到的混合物2hr。用H20和1NHC1猝滅得到的混合物，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2Sa干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法，用Biotage40s+柱和用10%-40%￡10八"己烷洗脫純化，得到黃色膠。將該黃色膠溶解于最小量的CH2C12中并用己烷研磨，得到淡黃色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300斷，da-DMSO):S13.03(brs,1H),7.99(s'1H),7.76(s,1H)，7.69(s，1H)，6.54(dd,1H，J=10.8,17.2Hz),5.71(d，1H，J-17.2Hz)，5.59(d'IH，J-10.8Hz)MS《M-1)=309.實(shí)施例62-(5,6-二氯-l好-苯并咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-3-曱基-戊-3,4-二烯-2-醇將l-(5，6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.61g;2.2mmol)、1-溴代-2-丁炔(1.7mL;18.8mmol)和銦(2.49g;21.7mmol)懸浮于THF(10mL)和.045MHC1(20mL)中并劇烈攪拌過夜。用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2S04干燥。得到的粗的原料經(jīng)柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。醒R(400固z，CDC13):S7.76(s，2H)，35.08(m,2H),S1.88(s<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>)MS對(duì)d3H9Cl2F3N20的計(jì)算值337.12MS測(cè)量值337，339(M+H);335，337(M-l)。制備化合物#33(也稱為2-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-1，1,1-三氟-己-4-炔-2-S事)，作為以上描述的反應(yīng)的次要的副-產(chǎn)物并分離為殘余物。3-(5,6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3-羥基-丁腈(#7)于-78。C，向無水乙腈(0.4mL)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的2.9mL,于己烷中)。將得到的混合物于-78。C下攪拌45min。然后向該溶液中加入于THF(5mL)的1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2國(guó)基)-2，2，2-三氟-乙酮(930mg)溶液。將得到的混合物于-78。C下攪拌1hr。用NH4Cl(aq)猝滅反應(yīng)物并用EtOAc萃取得到的混合物。合并的實(shí)施例7萃取液用鹽水洗滌并經(jīng)Na2S04干燥。得到的粗的原料經(jīng)柱層析法(Si02;0-15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,d5-DMSO):S13.31(br,1H)，8.48(s，1H)，8.04(s,1H)，7.73(s,1H)，3.59(ABq，2H,JAB=16.9Hz，AvAB-59Hz).實(shí)施例82"5，6-二氯-lF-苯并咪唑-2-基M,l,l-三氟-戊-3-炔-2-醇W8)于-78。C，向于THF(10mL)中的1-(5,6-二氯-1//"苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(535mg)中逐滴加入1-丙炔基溴化鎂(0.5M的8mL,于THF中)。然后將得到的混合物于0。C攪拌3hr。用H20和1NHC1猝滅反應(yīng)物，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法，用Biotage40s+柱和用10%-40。/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解于最小量的CH2C12中并用己烷研磨，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):513.10(brs,1H)，8.48(s,1H),8.01(s，1H),7.69(s，1H),1.97(s，3H).MS(M-1)=321.1實(shí)施例92-(5,6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-3-曱基-丁-3-烯-2-醇(#9)于刁8。C，向于THF(5mL)中的1-(5，6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(793mg)中逐滴加入異丙烯基溴化鎂(0.5M的113mL，于THF中)。然后將得到的混合物于0°C攪拌5hr。用H20和1NHC1猝滅反應(yīng)物，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法，用Biotage40s+柱和用10%-40。/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色膠。將該橙色膠溶解于最小量的CH2C12中并用己烷研磨，得到桃色固體樣標(biāo)題化合物。JHNMR(400MHz，d4-MeOD):S7.75(br，2H),5,42(s，1H),5.31(s,1H)，1.81(s，3H),未觀察到NH和OH質(zhì)子。實(shí)施例101-(5.6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙醇(#10)于-78。C,向于THF(5mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(595mg)中逐滴加入苯基溴化鎂(lM的4.6mL,于THF中)。將得到的混合物于0。C攪拌4hr。用H20和1NHC1猝滅反應(yīng)物，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解于最小量的CH2C12中并用己烷研磨，得到棕褐色固體樣標(biāo)題化合物。MS對(duì)C!5H9Cl2F3N20的計(jì)算值360.00，實(shí)測(cè)值361(M+l)。實(shí)施例112-(5,6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-4-曱基-戊-4-錄-2-醇(#13)于室溫，向于THF(4mL)和H20(12mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(609mg)中加入3-溴代-2-曱基-丙烯(0.31mL)，隨后加入銦粉(279mg，-100目)。然后將得到的混合物于室溫?cái)嚢?8hr。通過Celite⑧墊過濾得到的混合物，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色膠。將該橙色膠溶解于最小量的CH2Cl2中并用己烷研磨，得到橙色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,dHVIeOD):87.78(br,1H),7,69(br,1H),4.73(s，1H),4.69(s，1H)，2.98(ABq,2H,JAB=14.3Hz,Avab=120.4Hz),1.54(s,3H),未觀察到NH和OH質(zhì)子。實(shí)施例12245.6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-4-曱基-戊-3-烯-2-醇(#14)于0。C，向于THF(5mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2，2,2-三氟-乙酮(565mg)中加入由1-溴代-2-曱基-丙烯(0.51mL)、一小片碘片和于THF(5mL)中的鎂粉(146mg)新鮮制備的格利雅試劑(Grignardreagent)。然后將得到的混合物于室溫?cái)嚢?hr。用NH4C1(sat.aq)猝滅反應(yīng)物，通過Cdite⑧墊過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解于最小量的CH2Cl2中并用己烷研磨，得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。^畫R(400MHz,d4-MeOD):57.73(br,2H),5,91(s，1H)，1.84(s，3H)，1.46(s,3H)，未觀察到NH和OH質(zhì)子。MS(M+l)=339.02-(5,6-二氯-1/7-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟->^^;-戊-3-烯-2-醇(#15)于0。C，向于THF(5mL)中的1-(5，6-二氯-1/^-苯并咪唑-2陽基)-2,2,2-三氟-乙酮(510mg)中加入由順式-1-溴代-1-丙烯(1.07mL)、一小片硪片和于THF(5mL)中的鎂粉(306mg)新鮮制備的格利雅試劑。然后將得到的混合物于室溫?cái)嚢?hr。用NH4C1(sat.aq)猝滅反應(yīng)物，通過Celite⑧墊過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40°/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解于最小量的CH2Cl2中并用己烷研磨，得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。'H畫R(400MHz，d4-MeOD):57.77(br，1H)，7.72(br，1H)，6.07-6.12(m,1H)，6.01-6.05(m，1H),1.52(dd，3H,/=1.2，6.9Hz),未觀察到NH和OH質(zhì)子。MS(M+l)=325.12-(5,6-二氯-17/-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-義^-戊-3-烯-2-醇(#16)實(shí)施例13實(shí)施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>于0°C，向于THF(5mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2，2,2-三氟-乙酮(636mg)中加入由反式-l-溴代-l-丙烯(1.35mL)、一小片碘片和于THF(5mL)中的鎂粉(382mg)新鮮制備的格利雅試劑。然后將得到的混合物于室溫?cái)嚢?hr。用NH4C1(sat.aq)猝滅反應(yīng)物，通過Celite⑧墊過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解于最小量的CH2Cl2中并用己烷研磨，得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。iH畫R(400MHz,d4-MeOD):S7.79(br,1H),7.71(br，1H)，6.13(s，1H),6.11-6.13(m,1H)，1.82(明顯的d,3H,/=4.9Hz)，未觀察到NH和OH質(zhì)子MS(M+l)=325.1。實(shí)施例15445,6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-5,5,5-三氟-戊-2-炔-1,4-二醇(#17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>于0。C,向于THF(40mL)中的1-(5，6-二氯-17/-苯并咪唑-2-基)-2,2,2_三氟-乙酮(3.2g)中加入由在THF(20mL)中的四氫吡喃々-丙炔基氧基(1.6mL)和n-BuLi(2.5M的4.5mL,于己烷中)(于-78。C攪拌2h)新鮮制備的鋰試劑。然后將得到的混合物于室溫?cái)嚢?hr。用NH4Cl(sat.aq)猝滅反應(yīng)物，通過Celite⑧墊過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40m+柱和用5%-30%EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色固體。向于曱醇(25mL)中的THP醚(2.28g，見以上方法)溶液中加入對(duì)-曱笨晴酸一水合物(2.05g),并將得到的混合物于室溫?cái)嚢?h。然后用Na2C03(aq)猝滅該反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取并經(jīng)Na2S04干燥，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用5%-35%EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):S13.16(br,1H)，8.66(br,1H)，8.01(s,1H),7,69(s,1H)，5.46(t'1H，J=6.1Hz)，4.23(d，2H,J-6.0Hz)MS(M+1)=339.2-(5,6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-3.3-二曱基-戊-4-烯-2-醇將1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.31g;1.09mmol)、3，3-二曱基烯丙基溴(卯％;1.40mL;10.8mmol)和銦(1,26g;11.0mmol)懸浮于THF(10mL)和.02MHC1(15mL)中，并劇烈攪拌超過18小時(shí)。然后用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥，得到粗油。將該粗油經(jīng)柱層析法(Si02;20%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到灰白色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):57.88(s'2H),6.18(dd,1H，J=1.3,10.9Hz),5,14(m，2H),1.19(s，3H)，1.17(s,3H)實(shí)施例16(#25)MS對(duì)C,4HuCl2F3N20的計(jì)算值353.17MS測(cè)量Y直353，355(M+H);351，353(M-l)。實(shí)施例172-(5,6-二氯-1〃-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-3-曱基-戊-4-烯-2-醇(#26)將1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(0.31g;1.09mmol)、巴豆基溴(1.2mL;11.8mmol)和銦(1.26g;11.0mmol)懸浮于THF(10mL)和0.02MHCl(15mL)中，并劇烈攪拌超過18小時(shí)。然后用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2S04干燥，得到粗油。該粗油經(jīng)柱層析法(SiO2;200/。乙酸乙酯/己烷)純化，得到作為2:1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物的淺白色固體樣標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz,CD3CN):S7.88(s，2H),(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)S5.92和55.78(m，1H),(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)55.26和S4.99(d,J=17.1Hz,1H)，(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)S5.17和S4.92(d,7=10.3Hz，1H),(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)S3.26和S3.18(m,1H),(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)S1.16和5.86(d，/=6.9Hz，3H)MS對(duì)C13HUC12F3N20的計(jì)算值339.14MS測(cè)量值339,341(M+H);337，339(M-l)2-『2-(5,6-二氯-l好-苯并咪唑-2-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基l-丙烯酸實(shí)施例18(#27)將l-(5，6-二氯-l/Z-苯并咪唑-2-基)-2，2,2-三氟-乙酮(0.30g;1.05mmol)、2畫(溴曱基)丙烯酸(1.80g;10.9mmol)和銦(1.23g;10.7mmol)懸浮于THF(10mL)和0.02MHC1(15mL)中，并劇烈攪拌超過18小時(shí)。然后用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)Na2S04干燥，得到粗的原料。該粗的原料經(jīng)柱層析法(Si02;50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>1HNMR(400MHz,CD3CN):57.78(s,2H),6.16(s，1H),5.69(s,1H)，3.75(d,J=10.4Hz'1H)，3.67(d,J=10.3Hz,1H)MS對(duì)CnH9Cl2F3N203的計(jì)算值369.12MS測(cè)量值369,371(M+H);367,369(M-l)。實(shí)施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>2-(5.6-二氯-1樂苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-3-苯基-戊-4-烯-2-醇(#28)將1-(5，6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.30§;1.04mmol)、肉桂基溴(1.6mL;10.5mmol)和銦(1.22g;10.7mmol)懸浮于THF(10mL)和0,02MHCl(15mL)中，并劇烈攪拌超過18小時(shí)。然后用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌，并經(jīng)Na2S04干燥，得到粗油。該粗油經(jīng)柱層析法(SiO2;20。/。乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):S濕3(brs,1H)，7.77(s，1H),7.55(s，1H)'7.14(m，2H),7.06(m,3H)，6.47(dd，J-則，18.7Hz,1H),5.32(m，2H)，5.24(dd,J=1.5,10.2Hz，1H),4.35(d,J=9,9Hz,1H)MS對(duì)d8HnCl2F3N20的計(jì)算值401.21MS測(cè)量值401，403(M+H);399，401(M畫l)。實(shí)施例202-(5,6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-1，1,1-三氟-5-苯基-戊-4-烯-2-醇(#34)將2-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-1,1，1-三氟-戊-4-炔-2-醇(0.27g;.83mmol)、碘苯(0.14mL;1.3mmol)、雙(三笨基膦)合二氯化鈀(31.7mg;.045mmol)、碘化亞銅(17.8mg;.093mmol)和三乙胺(0.25mL;1.8mmol)懸浮于THF(5mL)中，并將得到的混合物劇烈攪拌過夜。然后真空濃縮該反應(yīng)混合物，并將得到的粗的棕色油經(jīng)柱層析法(Si02;50%乙醚/CH2Cb)純化，得到橙黃色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3CN):87.90(s，1H)，7.75(s,1H)，7.29(m,3H),7.21(m,2H)，3.54(d，J=17.1Hz,1H),3.33(d,J-17.1H乙，1H)MS對(duì)d8HuCl2F3N20的計(jì)算值399.19MS測(cè)量值399，401(M+H);397，399(M畫l)。實(shí)施例212-fl-羥基-l-三氟曱基-丁-3-烯基V6-三氟甲基-1好-苯并咪唑-5-腈(#38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將2-(2,2，2-三氟-乙?；?-6-三氟曱基-1//-苯并咪唑-5-腈(0.31g;.95匪ol)、烯丙基溴(0.82mL;9.5讓ol)和銦(1.09g;9.5mmol)懸浮于THF(12mL)和0.03MHCl(10mL)中，并劇烈攪拌過夜。然后用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2S04干燥，得到粗的原料。該粗的原料經(jīng)柱層析法(SiO2;20。/o乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):S8.25(s,1H),8.12(s,1H)'5.58(m,1H)，5.17(m,1H),5.07(m,1H)，3.17(dd,J=7.1,14.3Hz1H)，2.93(dd,J=7.2，14.3Hz,1H)MS對(duì)CwH9F6N30的計(jì)算值349.23MS測(cè)量值350(M+H);348(M-1)。實(shí)施例222-(l-羥基-l-三氟甲基-丁-3-炔基)-6-三氟甲基-1仏苯并咪唑-5-腈(#39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將2-(2,2，2-三氟-乙酰基)-6-三氟曱基-1//-苯并咪唑-5-腈(0.31g;.94mmo1)、溴丙炔(于曱苯中，80%;1.1mL;12.3mmol)和銦(1.08g;9.5mmol)懸浮于THF(12mL)和0.03MHC1(10mL)中，并劇烈攪拌過夜。然后用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2S04干燥，得到粗的原料。該粗的原料經(jīng)柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):58.29(s,1H),S8.15(s，1H),3.39(dd，J-2.6,17.1Hz,1H),3.15(dd,J=2,7，17.1Hz,1H),2.20(t，J=2.7Hz，1H)MS對(duì)C14H7F6N30的計(jì)算值347.22MS測(cè)量值348(M+H);346(M-1)實(shí)施例232-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基)-l,l,l-三氟-己-5-烯-2-醇(#40)于-78。C,向于THF(3mL)中的1-(5，6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(595mg)中逐滴加入3-丁烯基溴化鎂(0.5M的7.8mL,于THF中)。然后將得到的混合物于0。C攪拌4hr。用H20和1NHC1猝滅反應(yīng)物，用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-400/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解于最小量的Et20中并用己烷研磨，得到棕褐色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,d『DMSO):812.95(brs,1H)，7.94(s，1H),7.73(s，1H),7.41(s，1H),5.53-5.81(m,1H〉,楊-5.00(m，2H),2.36-2.44(m，1H),1.99-2.23(m，2H),1.62-1.72(m，1H)MS(M+1)=339.0實(shí)施例242-(l-羥基-2-甲基-l-三氟曱基-丁-2,3-二烯基V6-三氟曱基-l好-苯并咪唑-5-腈(#41)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>將2-(2，2,2-三氟-乙酰基)-6-三氟曱基-1//-苯并咪唑-5-腈(0.31g;.94mmol)、1-溴代-2-丁炔(0.85mL;9.4mmol)和銦(1.09g;9.5mmol)懸浮于THF(12mL)和0.03MHC1(10mL)中，并劇烈攪拌過夜。然后用水(60mL)和乙酸乙酯(40mL)稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，且水層用乙S吏乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)Na2S04干燥，得到粗的原料。該粗的原料經(jīng)柱層析法(SiO2;20。/。乙酸乙西旨/己烷)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):38.27(s,1H〉，8.13(s,1H)，5.00(dd,J-3.1,6.2Hz，1H)，1.71(s，3H)MS對(duì)dsH9F6N30的計(jì)算值361.24MS測(cè)量《直362(M+H);360(M畫l)實(shí)施例252-6,6-二氯-L^-苯并咪唑-2-基Vl,l,l-三氟-3,4-二曱基-戊-3-烯-2-醇于0。C,向于THF(5mL)中的1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2，2,2-三氟-乙酮(577mg)中加入由厶溴代J-曱基J-丁烯(1,73mL)、一小片碟片和鎂粉(347mg)于THF(5mL)中新鮮制備的格利雅試劑。將得到的混合物于室溫?cái)嚢?hr。用NH4CI(sat.aq)猝滅反應(yīng)物，通過Celite⑧過濾，用EtOAc漂洗，分離各層，水層用EtOAc萃取，經(jīng)Na2S04干燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用10。/。-40。/。EtOAc/己烷洗脫純化，得到黃色固體。將該黃色固體溶解于最小量的CH2C12中并用己烷研磨，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。!H應(yīng)R(400MHz，d4-MeOD):57.78(s,1H),7,66(s，1H),1.97(s，3H),1.77(s,3H)，1.34(s，3H)，未觀察到NH和OH質(zhì)子。(#42)MS(M+l)=353.0實(shí)施例26(+)-2-(5,6-二氯-1^-苯并咪唑-2-基)-1,1，1-三氟-丁-3-烯-2-醇(#43)和(-)-2-(5,6-二氯-1〃-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-丁-3-烯-2-醇(#44)然后，經(jīng)由HPLC，在ChiralpakAD(5x50cm)上，用庚烷中的7%異丙醇作洗脫劑(70mL/min),將2畫(5,6-二氯-1//"-苯并咪唑-2畫基)-1,1,1-三氟-丁-3-烯-2-醇產(chǎn)物(285mg)分離成(+)和(-)對(duì)映體。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):S13.03(brs'1H)，7.99(s，1H)，7,76(s,1H),7.69(s'1H)，6,54(dd，1H,J=10.8，17.2Hz),5.71(d，1H,J=17.2Hz)，5.59(d，1H，J=10.8Hz)MS(M-1)=309.(+)-2-〖5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-1丄1-三氟-丁-3-烯-2-醇(#43)[a]CHCl3=+105(c=0.5g/100mL)(-V2-(5.6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-U,1-三氟-丁-3-烯-2-醇(#44)[a]CHCl3=-108(c=0.5g/100mL)實(shí)施例272-羥基-2-三氟曱基-丁-3-烯酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>于-78。C，向3,3,3-三氟丙酮酸乙酯(14.2g)于THF(200mL)的溶液中經(jīng)由加液漏斗逐滴加入乙烯基溴化鎂(lM的84mL,于THF中)。然后用2h將得到的混合物溫?zé)嶂潦覝?。通過將混合物澆在水上猝滅反應(yīng)。然后向得到的混合物中加入2NHC1，該混合物用EtOAc萃取并經(jīng)Na2S04干燥。濃縮后，將得到的粗物質(zhì)通過硅膠塞過濾，并用50。/。Et20/己烷漂洗。濃縮得到的混合物，得到金色油樣標(biāo)題化合物。于0。C,向2-羥基-2-三氟曱基-丁-3-烯酸乙酯(3.6g)于THF(100mL)的溶液中加入氬化鈉(于油中，60。/。的l.lg)，隨后加入溴丙烯(2.3mL)和四丁基碘化銨(1.35g)。然后將得到的混合物加熱至回流計(jì)5h。用NH4Cl(aq)小心猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取并經(jīng)Na2S04干燥。濃縮后，將得到的粗物質(zhì)通過珪膠塞過濾，并用20。/。CH2Cl2/己烷漂洗，然后濃縮，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。于室溫，向2-烯丙基氧基-2-三氟甲基-丁-3-烯酸乙酯(2.15g，見上面)于CH2C12(100mL)的溶液中加入第二代Grubbs催化劑(Aldrich)(67mg)。將得到的混合物于室溫下攪拌18h。然后將該反應(yīng)混合物通過Celite⑧和硅膠塞過濾，用EtOAc漂洗，然后濃縮，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。5,6-二氯-2-(2-三氟曱基-2,5-二氫-呋喃-2-基)-1」仔-苯并咪唑(#45)實(shí)施例282-烯丙基氧基-2-三氟甲基-丁-3-烯酸乙都實(shí)施例292-三氟甲基-2,5-二氫-呋喃-2-羧酸乙酯實(shí)施例30于0°C,向于曱苯(10mL)中的4，5-二氯-l,2-二胺(1.56g)中加入純的二乙基氯化鋁(0.55mL),并將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌lhr。于0。C，向得到的紫色漿狀物中加入2-三氟曱基-2,5-二氫-呋喃-2-羧酸乙酯(464mg)。將得到的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱至110。C計(jì)20小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)用6NHC1猝滅，用EtOAc稀釋和用6NHC1洗滌。有機(jī)萃取液經(jīng)Na2S04千燥，過濾和濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)快速層析法、用Biotage40s+柱和用10%-40%EtOAc/己烷洗脫純化，得到橙色膠。將該橙色膠溶解于最小量的CH2C12中并用己烷研磨，得到白色粉末樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):S13.14(s,1H),7.98(br,1H),7.72(br,1H)，6.62(d'1H，J=6,2Hz)，6.26(d,1H,J=6.1Hz)，4鄰(s，2H)MS(M+1)=323.0實(shí)施例315,6-二氯-2一2-三氟甲基-四氫-呋喃-2-基)-1仏苯并咪唑(#46)向于曱醇(5mL)中的5，6-二氯-2-(2-三氟曱基-2,5-二氫-呋喃-2-基)-1//-苯并咪唑(95mg)加入披銠的氧化鋁(32mg)。于經(jīng)氣球提供的H2氣氛下將得到的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物通過Celite⑧墊過濾，用漂洗Et20和濃縮，得到棕褐色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):613.12(br,1H)，7.92(br,1H)'7.74(br,1H),4.09^4.14(m,2H),2.75-2.84(m,1H),2.54-2.61(m，1H),2.07-2.13(m，.1H)，1.89-1.99(m,1H)實(shí)施例322-(5,6-二氯-1〃-苯并咪唑-2-基)-3-乙基-l，l,l-三氟-戊-3,4-二烯-2-將1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(2§)、1-溴代-2-戊炔(l.lml)和銦(983mg)懸浮于THF(15mL)和H20(45mL)中，并劇烈攪拌過夜。然后用水和乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，且水層用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌并經(jīng)Na2S04干燥，得到粗的原料。該粗的原料經(jīng)柱層析法(Si02;5-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到桃色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):S12.95(br,1H),7.98(br，1H),7.80(s，1H),7.70(br,1H),5,12(m,2H)，1.96-2.09(m,1H),1.66-1.79(m'1H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>實(shí)施例335,6-二氯-2-(2-三氟曱基41,31二氧戊環(huán)-2-基)-1好-苯并咪唑(#47)將1-(5，6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.14g;4.02mmol)、2-氯乙醇(0.83mL;12.4mmol)和碳酸鉀(1.68g;12.2mmol)3于DMF(18mL)中。將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8hrs,然后用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(2x50mL)洗滌。萃取液經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮得到淺棕色固體，并將該淺棕色固體經(jīng)柱層析法(Si02;30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到棕褐色固體樣標(biāo)題化合物。&畫R(400MHz,CD3CN):S7.83(s，2H),54,29(m，4H)MS對(duì)CuH7Cl2F3N202的計(jì)算值327.09MS測(cè)量j直327,329(M+l);325，327(M-H)。5，6-二氯-2-(2-三氟曱基-〖1,31二氧雜環(huán)己烷-2-基)-1^/-苯并咪唑伊51)將1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(2.13g;7.51mmol)、2-氯乙醇(1.90mL;22.7mmol)和碳酸鉀(3.13g;22.6mmol)溶解于DMF(14mL)中。將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8hrs，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(80mL)和鹽水(2x80mL)洗滌。萃取液經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮得到淺棕色固體，并將該淺棕色固體經(jīng)柱層析法(Si02;20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淡黃色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CD3CN):87.84(s,2H),S4.14(m，2H)，S3.95(m,2H)，S2,16(m,2H)MS對(duì)CuH9Cl2F3N202的計(jì)算值341.11MS測(cè)量值341,343(M+l);339，341(M畫H)。實(shí)施例355,6-二氯-2-(2-三氟曱基-咪唑啉-2-基)-1仔-苯并咪唑(#60)將1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(1.02g;3.61mmol)、乙二胺(0.74mL;11.04mmol)和對(duì)-甲苯磺酸一水合物(0.12實(shí)施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>g;.603mmol)懸浮于曱苯(80mL)中，然后用迪安-斯脫克分水器(Dean-Starktrap)加熱至回流3hrs。3hrs后，將乙二胺(0.74mL;11.04mmol)加入至該反應(yīng)混合物中并用迪安-斯脫克分水器將該反應(yīng)混合物回流18hrs。使反應(yīng)冷卻至室溫和真空濃縮，得到粗的棕色殘余物。將粗的棕色殘余物溶解于乙酸乙酯(60mL)中，用水(3x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。經(jīng)過濾去除干燥劑，濾液經(jīng)真空濃縮得到粗的棕色油，其經(jīng)柱層析法(Si02,50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺橙色固體樣標(biāo)題化合物。&畫R(400MHz,CD3CN):S7.80(s,2H),S3.32(brs,2H),S3.06(m，2H)MS對(duì)Q!HgCl2F3N4的計(jì)算值325.12MS測(cè)量值325,327(M+l)，323，325(M-H)。實(shí)施例365,6-二氯-1-吡啶-2-基曱基-2-(2-三氟甲基41.31二氣雜環(huán)己烯-2-基)-1仏苯并p米唑(W48)將5,6-二氯-2-(2-三氟曱基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基)-1//-苯并咪唑(0.37g;1.1mmol)溶解于DMF(6mL)中，用礦物油9.14g;3.5mmol)中的60。/。NaH處理，并于氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。隨后，將2-(溴代甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.44g;1.7mmol)加至該反應(yīng)混合物中并于室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25mL)和乙醚(25mL)稀釋，用水(30mL)和鹽水(3x30mL)洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。濃縮的粗物質(zhì)經(jīng)柱層析法(Si02;50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。60，HNMR(400MHz,CD3CN):S8.42(d'J=4.5Hz,1H),87.96(s,1H),S7.70(d,J-1.6Hz,1H)，57.67(s,1H),S7.24(m,1H)，S7.05(d，J=7.9Hz,1H)，S5.67(s，2H),S4.19(t，J=7.0Hz，2H),53鄰(m，2H〉MS對(duì)C17H12C12F3N302的計(jì)算值418.20MS測(cè)量值418,420(M+H)。實(shí)施例376-三氟甲基-2-(2-三氟曱基-l,31二氡戊環(huán)-2-基M」g-苯并咪唑-5-腈60將2-(2，2，2-三氟-乙?；?-6-三氟曱基-liZ-苯并咪唑-5-腈(0.50g;1.5mmol)溶解于DMF(4mL)中，然后用2-氯代乙醇(0.35mL;5.2mmol)和碳酸鉀(0.73g;5.3mmol)處理。于室溫將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(40mL)和乙醚(40mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(3x30mL)洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。過濾，濃縮該反應(yīng)混合物，得到淺棕色固體，其經(jīng)柱層析法(Si02;100。/。乙酸乙S旨)純化，得到淡黃色固體樣標(biāo)題化合物。!HNMR(400MHz，CD3CN):S8.31(s,lH),S8.17(s,1H),54.36(m,2H)，S4.30(m,1H)MS對(duì)CnH7F6N302的計(jì)算值351.20MS測(cè)量值352(M+l),350(M-H)。實(shí)施例38對(duì)5，6-二氯-2-(2-三氟曱基-1,31二氧戊環(huán)-2-基)-1」仔-苯并咪唑烷化的通用方法向NaH(1.25mmol)于無水DMF(5mL)的混懸液中加入5，6-二氯-2-(2-三氟曱基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-1//-苯并咪唑(1.011111101)于無水DMF(5mL)的溶液。于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物30min后，經(jīng)由注射器逐滴加入適宜取代的親電子試劑(I-IOeq)。將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后在快速攪拌下將其傾倒在水(125mL)中。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，并經(jīng)快速層析法(Si02,dcm)純化，得到產(chǎn)物。依照以上描述的通用方法，制備以下本發(fā)明化合物。在每一化合物名稱和結(jié)構(gòu)后列出在反應(yīng)中使用的適宜取代的親電子試劑。5,6-二氯-1-曱基-2-(2-三氟曱基-1,31二氧戊環(huán)-2-基)-1仏苯并咪唑(#52)親電子試劑曱基碘Ms(m/z):341(MH+)實(shí)施例40l-『2-f叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-乙基l-5,6-二氯-2-f2-三氟曱基-1,31二氣戊環(huán)-2-基)-1〃-苯并咪唑(#58)親電子試劑(2-溴代-乙氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷。Ms(m/z):485(MH+)實(shí)施例45,6-二氯-2-(2-三氟甲基41,31二氧戊環(huán)-2-基)-苯并咪唑-1-基卜乙腈(#52)實(shí)施例3962<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>親電子試劑溴乙腈Ms(m/z):366(MH+)實(shí)施例45,6-二氯-2-(2-三氟甲基-1,31二氣戊環(huán)-2-基)-苯并咪唑-1-基卜乙酸曱酯(#57)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>親電子試劑-碘乙酸曱酯Ms(m/z):399(MH+)實(shí)施例435,6-二氯-l-乙基-2-0-三氟曱基-〖l,31二氣戊環(huán)-2-基Vli7-苯并咪唑(W56)親電子試劑乙基碘Ms(m/z):355(MH+)-烯丙基-5,6-二氯-2-(2-三j實(shí)施例44,甲基-l,31二氧戊環(huán)-2-基VLW-苯并咪唑(#55)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>親電子試劑烯丙基溴Ms(m/z):367(MH+)實(shí)施例455,6-二氯-1-丙-2炔基-2-(2-三氟曱基-l,31二氧戊環(huán)-2-基)-l好-苯并咪唑悄54)親電子試劑溴丙炔Ms(m/z):365(MH+)實(shí)施例465.6-二氯-2"2-三氟甲基-崍唑烷-2-基)-li7-苯并咪唑悄61)將1-(5，6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(59411^)、2-溴乙基胺-氫溴酸鹽(860mg)和碳酸鉀(871mg)溶解于DMF(5mL)中。將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8hrs，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(2x20mL)洗滌。萃取液經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮并經(jīng)柱層析法(Si02;40%乙酸乙@旨/己烷)純化，得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,d6DMSO):S13.19(s,1H),8.01(br,1H〉,7.72(br,1H),8.01(br，1H)，4.50-4.54(m,1H)'4.174.21(m，1H)，3.75-3,81(m，1H),3.39-3.41(m,1H),3.03-3.08(m,1H)MS對(duì)CnHsCl2F3N30的計(jì)算值325.00,測(cè)量值為326(M+l)。實(shí)施例47-(5，6-二氯-1好-苯并咪唑-2-基)-2-三氟曱基-1,31二氧戊環(huán)-4-基1-甲g將1-(5，6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(503mg)、3-氯代-1,2-丙-二醇(393mg)和碳酸鉀(491mg)溶解于DMF(5mL)中。將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8hrs,然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(2x20mL)洗滌。萃取液經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮并經(jīng)柱層析法(SiO2;40。/。乙酸乙酯/己烷)純化，用CH2Cl2/己烷洗滌固體后，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。iH畫R(300MHz,d6DMSO):S13.06(br,1H)，7.92(br,2H),5.13(br，1H),4.59-4.66(m,1H),4.46(明顯的t,1H,/=7.7Hz)，4,10(明顯的t,1H,/=7.3Hz),3.52-3.63(m,2H)MS對(duì)d2H9Cl2F3N203的計(jì)算值355.99測(cè)量值357(M+l)。實(shí)施例485,6-二氯-2-(4-氯甲基-2-三氟曱基-1,31二氧戊環(huán)-2-基)-1^-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將1-(5,6-二氯-1//-苯并咪唑-2-基)-2,2，2-三氟-乙酮(611mg)、1,3-二氯-2-丙醇(557mg)和碳酸鉀(597mg)溶解于DMF(5mL)中。將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8hrs,然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(2x20mL)洗滌。萃取液經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮并經(jīng)柱層析法(SiO2;40。/。乙酸乙酯/己烷)純化，用CH2Cl2/己烷洗滌固體后，得到淺白色固體樣標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,d6DMSO):513.40(br，1H0,8.05(br，1H)，4.72-4.78(m，1H)，4.41-4.46(m,1H)，4.09-4.14(m,1H)，3-97(dd,1H，J=11.8,4.4Hz),3.86(dd,1H，J=11.0,6.2Hz)MS對(duì)C12H8C13F3N2)2的計(jì)算值373.96測(cè)量值為375CM+l)2-(5,6-二氯-1-曱基-1」仔-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-戊-4-炔-2-醇(#35)向以上實(shí)施例4中制備的化合物#2(323mg，1mmol)于無水DMF的溶液中加入氫化鈉(60mg,1.5mmol,60%于礦物油中)。將得到的混合物于室溫?cái)嚢?0mins，冷卻至0。C和用碘甲烷(63^L，1mmol)處理。攪拌4小時(shí)后，TLC指示已消耗了起始原料。加入水，并將該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用15%LiCl、然后用鹽水洗滌。干燥(MgS04)后，真空去除溶劑，得到固體樣標(biāo)題化合物。MS(m/z):338(M+H)2-(5,6-二氯-1-曱基-1//-苯并咪唑-2-基V1,U-三氟-戊-4-炔-2-醇的(+)-對(duì)映體(#36)和2-(5,6-二氯-1-曱基-1//-苯并咪唑-2-基)-1,1,1-三氟-戊_4-炔-2-醇的(-)-對(duì)映體(#37)依據(jù)以上描述的方法，以如在以上實(shí)施例4中制備的(+)-對(duì)映體，化合物#31起始，類似地制備化合物#36。實(shí)施例49依據(jù)以上實(shí)施例49中描述的方法，以如在以上實(shí)施例4中制備的(-)-對(duì)映體，化合物#32起始，類似地制備化合物#37。實(shí)施例50腹側(cè)前列腺和膽提肌重量在體分析未發(fā)育完全的大鼠用試驗(yàn)化合物(通常經(jīng)口給予，40mg/kg，0.3mL的體積，于30%環(huán)糊精或0.5%曱基纖維素溶媒中)和丙酸睪酮(頸背部皮下注射給予，2mg/kg，O.lmL的體積，于芝麻油中)，每天一次處理未發(fā)育完全的(約50g)去勢(shì)雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)五天。第六天，用二氧化碳窒息對(duì)大鼠實(shí)施無痛致死。切取腹側(cè)前列腺和肛提肌，并測(cè)定它們的濕重。通過睪酮增加組織重量的百分抑制確定試驗(yàn)化合物活性，將溶媒處理的對(duì)照組設(shè)為0%，而將單用睪酮處理的對(duì)照組設(shè)為100%。發(fā)育成熟的大鼠依據(jù)以上描述的方法，對(duì)發(fā)育成熟的(150-至200-g)去勢(shì)雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)進(jìn)行類似的實(shí)驗(yàn)。對(duì)大鼠給藥2周，用0.4mg/kg丙酸睪酮作為陽性對(duì)照。依據(jù)以上描述的方法，對(duì)本發(fā)明代表性的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果列于下表3。對(duì)于前列腺的作用，一即拮抗劑一，如果在2mg/天劑量下，無重量變化的前列腺重量^40mg或。/。抑制前列腺重量，體重變化240%,則試驗(yàn)化合物在下表中列為"有活性的"。對(duì)于提肛肌的作用，一即激動(dòng)劑一，如果在2mg/天劑量下，無重量變化的提肛肌重量^40mg或％刺激提肛肌重量，體重變化^40%,則試驗(yàn)化合物在下表中列為"有活性的"。注意，當(dāng)列于表3中的某些化合物可或不可顯示對(duì)前列腺和/或肛提肌重量產(chǎn)生影響時(shí)，它們列于該表為"無活性的"，因?yàn)樗鼈冞_(dá)不到以上定義的特定標(biāo)準(zhǔn)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>實(shí)施例51作為口服組合物的特定的實(shí)施方案，將如在以上實(shí)施例26中描述的那樣制備的50mg的化合物#43與充分細(xì)粉碎的乳糖配制，提供總量為580-5卯mg以填充0號(hào)硬膠嚢。本發(fā)明的原理，但是應(yīng)該明白的是，本發(fā)明的實(shí)踐包括所有通常的變化、改編和/或修正，這些均納入以下的權(quán)利要求書及其等價(jià)物的范圍權(quán)利要求1.一種式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、低級(jí)烷基、-(CH2)-(C-2-4烯基)、-(CH2)-(C2-4炔基)、氟代低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-CN、-(CH2)-雜芳基、-(CH2)-芳基、-SO2-(低級(jí)烷基)、-SO2-(苯基)、-SO2-(甲苯基)、-(CH2)-(氟代低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-C(O)-O-(低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-O-(低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)和-(低級(jí)烷基)-O-Si(CH3)2(叔-丁基)；R2和R3各自獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、-C(O)-(低級(jí)烷基)、-C(O)-(低級(jí)烷氧基)、-C(O)-NRARB、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)、-SO2-NRARB、-N(RA)-C(O)-(低級(jí)烷基)和-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級(jí)烷基)；其中每一RA和RB獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；R4選自烯基、炔基、芳基、-(C2-4烷基)-芳基、雜芳基和-(C2-4烷基)-雜芳基；其中所述烯基或炔基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、NRERF、NRE-C(O)-低級(jí)烷基和苯基的取代基任選取代；其中RE和RF各自獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；且其中苯基被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級(jí)烷基)氨基和二(低級(jí)烷基)氨基的取代基任選取代；其中所述芳基或雜芳基，無論單獨(dú)或作為取代基的部分，被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯氧基、氰基、硝基、NRCRD和-(低級(jí)烷基)-NRBRC、-C(O)-(低級(jí)烷基)、-C(O)-(低級(jí)烷氧基)、-C(O)-NRCRD、-N(RC)-C(O)-(低級(jí)烷基)、-N(RC)-C(O)-(鹵素取代的低級(jí)烷基)、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)和-SO2-NRCRD；其中每一RC和RD獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；R5是OR6；其中R6選自氫、低級(jí)烷基和-C(O)-(低級(jí)烷基)；或者，R4和R5與它們連接的原子一起形成選自2-吡咯烷基、2-四氫-呋喃基、2-(2，5-二氫-1H-吡咯基)、2-(2，5-二氫-呋喃基)、2-咪唑烷基、2-噁唑烷基、2-[1，3]二氧戊環(huán)基、2-哌啶基、6-(1，2，3，6-四氫-吡啶基)、2-(1，2，3，6-四氫-吡啶基)、2-四氫吡喃基、6-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(3，6-二氫-2H-吡喃基)、2-(六氫-嘧啶基)、2-[1，3]噁嗪基和2-[1，3]二氧六環(huán)基的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-OH和-(低級(jí)烷基)-(鹵素)的取代基任選取代。2.在權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri選自氫、低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-CN、-(CH2)-(C2—4烯基)、-(CH2)-(C24炔基)、氟^/f氐級(jí)步克基、-(0112)隱雜芳基、-(CH2)隱芳基、-((^2)-(氟代低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-C(O)-O-(低級(jí)烷基)、-(低級(jí)烷基)-0-(低級(jí)烷基)和-(低級(jí)烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)；112和113各自獨(dú)立選自卣素、羥基、、低級(jí)烷基、卣素取代的低級(jí)烷基、氰基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、畫C(O)-(低級(jí)烷基)、-C(O)-(低級(jí)烷氧基)、-C(0)-NRARB、-N(RA)-C(O)-(低級(jí)烷基)和-N(RA)-C(O)-(卣素取代的低級(jí)烷基)；其中每一RA和RB獨(dú)立選自氫、甲基或乙基；W選自烯基、炔基、芳基、-((02-4烷基)-芳基、雜芳基和-((32-4烷基)-雜芳基；其中所述烯基或炔基被一個(gè)選自卣素、羥基、羧基、氰基、硝基、NRERF、NRE-C(O)-低級(jí)烷基和苯基的取代基任選取代；其中RE和RF各自獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；且其中所述苯基被1-2個(gè)獨(dú)立選自卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級(jí)烷基)氨基和二(低級(jí)烷基)氨基的取代基任選取代；其中所述芳基或雜芳基，無論單獨(dú)或作為取代基的部分被1-2個(gè)選自由素、羥基、羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟代低級(jí)烷基、氟代低級(jí)烷氧基、苯氧基、氰基、硝基、NRCRD、-(低級(jí)烷基)-NRBRC、-C(O)-(低級(jí)烷基)和-C(O)-(低級(jí)烷氧基)的取代基任選取代；且其中每一Rc和RD獨(dú)立選自氫或低級(jí)烷基；R5是OR6;其中R6選自氫、曱基、乙基、-C(O)-曱基和-C(O)-乙基；或者，114和115與它們連接的原子一起形成選自2-吡咯烷基、2-四氬-呋喃基、2-(2,5-二氫-lH-吡咯基)、2-(2，5-二氫-呋喃基)、2-咪唑烷基、2-噁唑烷基、2-[l，3]二氧戊環(huán)基、2-哌啶基、6-(l,2，3,6-四氬-p比咬基)、2隱(l，2，3，6-四氫陽p比咬基)、2-四氫吡喃基、6-(3,6-二氫-2H-吡喃基)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃基)、2-(六氫-嘧啶基)、2-[l，3]噁嗪基和2-[1，3]二氧六環(huán)基的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自Cw烷基、-((^_2烷基)-011和-(Cw烷基)-卣素的取代基任選取代。3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-CN、-(012)-雜芳基、-(CH2)-(C2-4烯基)、-((:}12)-((:24炔基)、-(低級(jí)烷基)-C(O)O-(低級(jí)烷基)和-(低級(jí)烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)；R2和R3各自獨(dú)立選自卣素、氰基和卣素取代的低級(jí)烷基；R"選自烯基、炔基和芳基；其中所述烯基被選自羥基、羧基和苯基的取代基任選取代；R5是OH;或者，R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環(huán)基、2-[l，3]二氧六環(huán)基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被l-2個(gè)獨(dú)立選自曱基、乙基、羥曱基、羥乙基和-(Cw烷基)-卣素的取代基任選取代。4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、曱基、乙基、to-曱基-、2-吡咬基-曱基-、烯丙基、1-丙炔-3-基、曱氧基-羰基-曱基-和叔-丁基-二曱基-曱硅烷氧基-乙基-;W選自氯代和三氟曱基；R3選自氯代和氰基；R4選自乙烯基、(+)-乙烯基、(-)-乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2-曱基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、2-羧基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3，3-二曱基-l-丙烯-3-基、2，3-二曱基-2-丙烯-3-基、2-曱基-2-丙烯-3-基)、異丙烯基、丙-l,2-二烯-3-基、3-甲基-丙-l,2-二烯-3-基、3-乙基-丙-1，2-二烯-3-基)、l-丁烯-4-基、l-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-1-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基、l-羥基-2-丙炔-3-基、l-苯基-l-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基和笨基；R5是OH;或者，114和115與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環(huán)基、2-(4-羥曱基-[l,3]二氧戊環(huán)基)、2-(4-氯曱基-[l，3]二氧戊環(huán)基、2-[l,3]二氧六環(huán)基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)。5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、乙基、氰基-甲基-、烯丙基和l-丙炔-3-基；112選自氯代和三氟曱基；113選自氯代和氰基；W選自乙烯基、烯丙基、(+)-烯丙基、(-)-烯丙基、2-曱基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3,3-二曱基-1-丙烯-3-基、2，3-二曱基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基、異丙烯基、丙-l，2-二烯-3-基、3-曱基-丙-l,2-二烯-3-基、3-乙基-丙-l，2-二烯-3-基、l-丁烯-4-基、l-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基和苯基；R5是OH;或者，P^和RS與它們連接的原子一起形成選自2-四氫呋喃基、2-[l，3]-二氧戊環(huán)基、2-(4-羥甲基-[l，3]二氧戊環(huán)基)、2-(4-氯曱基-[1，3]二氧戊環(huán)基、2-[l，3]二氧六環(huán)基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)。6.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫和曱基；112選自氯代和三氟曱基；Rs選自氯代和氰基；W選自乙烯基、(+)-乙烯基、烯丙基、Z-2-丙烯-3-基、丙-l,2-二烯-3-基、l-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基和(-)-l-丙炔-3-基；R5是OH;或者，R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2，5-二氫-呋喃基和2-四氫呋喃基的環(huán)結(jié)構(gòu)。7.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'是氫；R2和R3各自為氯代；RA選自異丙烯基、Z-2-丙烯-3-基和(+)-乙烯基；R5是OH;或者，R"和RS與它們連接的原子一起形成2-[1,3]二氧戊環(huán)基。8.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫和4氏級(jí)烷基；R2和R3各自獨(dú)立選自卣素、卣素取代的低級(jí)烷基和氰基；W選自烯基、炔基和芳基；其中所述烯基被選自羥基、羧基和苯基的取代基任選取代；R5是OH。9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫和曱基；112選自氯代和三氟曱基；W選自氯代和氰基；R4選自乙烯基、(+)-乙烯基、(-)-乙烯基、烯丙基、(+>烯丙基、(-)-烯丙基、2-曱基-烯丙基、2-丙烯-3-基、Z-2-丙烯-3-基、E-2-丙烯-3-基、3-曱基-l-丙烯-3-基、2-羧基-l-丙烯-3-基、3-苯基-l-丙烯-3-基、3，3-二曱基-l-丙烯-3-基、2，3-二甲基-2-丙烯-3-基、2-甲基-2-丙烯-3-基)、異丙烯基、丙-l，2-二烯-3-基、3-曱基-丙-l,2-二烯-3-基、3畫乙基-丙-1，2-二烯-3-基、l-丁烯-4-基、l-丙炔-3-基、2-丙炔-3-基、(+)-l-丙炔-3-基、(-)-l-丙炔-3-基、l-羥基-2-丙炔-3-基、l-苯基-l-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基和苯基；R5是OH。10.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是氫；W和R各自為氯代；R"選自異丙烯基、Z-2-丙烯-3-基和(+)-乙烯基；R5是OH。11.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、低級(jí)烷基、-(低級(jí)烷基)-CN、-((:112)-雜芳基、-(CH2)-(C2-4烯基)、-(0^2)-((:2-4炔基)、-(低級(jí)烷基)-c(o)o-(低級(jí)烷基)和-(低級(jí)烷基)-0-Si(CH3)2(叔-丁基)；R2和R3各自獨(dú)立選自卣素和卣素取代的低級(jí)烷基；R"和RS與它們連接的原子一起形成選自2,5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l,3]-二氧戊環(huán)基、2-[l，3]二氧六環(huán)基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)被1-2個(gè)獨(dú)立選自羥曱基、羥乙基和-(Cw烷基)-鹵素的取代基任選取代。12.權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R/選自氫、曱基、乙基、絲-曱基-、2-吡。錄-曱基-、烯丙基、1-丙炔_3_基、曱氧基-羰基-曱基-和叔-丁基-二曱基-曱硅烷氧基-乙基-;le選自氯代和三氟曱基；W是氯代；114和115與它們連接的原子一起形成選自2,5-二氫-呋喃基、2-四氫呋喃基、2-[l,3]-二氧戊環(huán)基、2-(4-羥曱基-[l,3]二氧戊環(huán)基)、2-(4-氯甲基-[l,3]二氧戊環(huán)基、2-[l，3]二氧六環(huán)基、2-咪唑基和2-噁唑烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)。13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是氫；R2和RS各自為氯代；R"和RS與它們連接的原子一起形成2-[l，3]二氧戊環(huán)基。14.一種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。15.—種藥用組合物，其通過將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備。16.—種制備藥用組合物的方法，它包括使權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。17.—種治療由雄激素受體介導(dǎo)的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。18.—種治療由雄激素受體介導(dǎo)的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求14的藥用組合物。19.權(quán)利要求17的方法，其中所述由雄激素受體介導(dǎo)的紊亂選自惡病質(zhì)、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥和男性更年期。20.—種治療以下病癥的方法，所述病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、脫發(fā)、神經(jīng)性厭食癥、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、男性更年期、骨質(zhì)減少癥、骨質(zhì)疏松癥、女性性功能障礙、男性性功能障礙、性欲減低，用于男性避孕、男性性功能和在燒傷恢復(fù)中的肌肉替代，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。21.本文所述的任何化合物在制備用于在需要的病患中治療以下病癥的藥物中的應(yīng)用，所述病癥為(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生(BPH)、(c)多毛癥、(d)脫發(fā)、(e)神經(jīng)性厭食癥、(f)乳腺癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡病質(zhì)、j)男性更年期、(k)骨質(zhì)減少癥、(I)骨質(zhì)疏松癥、(m)女性性功能障礙、(n)男性性功能障礙、(o)性欲減低，用于(p)男性避孕、用于(q)增強(qiáng)男性性功能或用于(r)在燒傷恢復(fù)中的肌肉替代。全文摘要本發(fā)明涉及新的2-取代的苯并咪唑衍生物、含它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委熡尚奂に厥荏w調(diào)節(jié)的紊亂和病癥中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D413/04GK101410381SQ200780010684公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年1月23日優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日發(fā)明者J·C·蘭特,R·A·吳,V·C·小阿爾福德,隋治華申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司