專利名稱：多取代的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雄激素受體靶向劑(ARTA)，它們顯示出雄激素受體之非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。該試劑定義新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的癥狀，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的癥狀；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的癥狀；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥狀；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 背景技術(shù)：
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，其通過其內(nèi)源雄激素活性介導(dǎo)男性性發(fā)育和功能的誘導(dǎo)。雄激素通常被稱為男性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質(zhì)在體內(nèi)產(chǎn)生，或者可以在實(shí)驗(yàn)室中合成的類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中起重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量、前列腺生長、精子發(fā)生以及男性毛發(fā)分布的發(fā)育和維持(Matsumoto，Endocnnol.Met.Clin.N Am.23857-75(1994))。內(nèi)源類固醇雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。睪酮是由睪丸分泌的主要類固醇，并且是在男性血漿中發(fā)現(xiàn)的主要循環(huán)雄激素。在許多外周組織中，睪酮被酶5α-還原酶轉(zhuǎn)化成DHT。因此認(rèn)為，對(duì)于大多數(shù)雄激素作用而言，DHT起著胞內(nèi)介質(zhì)的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它類固醇雄激素包括睪酮的酯，如環(huán)戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環(huán)戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素，如7-甲基去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯)(Sundaram等人，“7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen For Male Contraception，”Ann.Med，25199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在男性性發(fā)育與功能中涉及AR，所以AR很可能是實(shí)現(xiàn)男性避孕或其它形式的激素替代治療的靶。
世界范圍的人口增長和計(jì)劃生育的社會(huì)意識(shí)已經(jīng)激勵(lì)人們在避孕方面開展大量研究。在任何情況下避孕都是個(gè)難題。它充滿文化和社會(huì)烙印、宗教牽連，而最確定的是重大的健康影響。當(dāng)主題集中在男性避孕時(shí)，這些情形只會(huì)更為加劇。盡管有適宜的避孕器具，但歷史上，社會(huì)還是期望婦女擔(dān)負(fù)起避孕決定和其后果的責(zé)任。雖然出于對(duì)性傳播疾病的考慮使得男性更多地意識(shí)到需要養(yǎng)成安全和負(fù)責(zé)任的性習(xí)慣，但是婦女仍然常常承受避孕選擇的壓力。婦女有許多選擇，從暫時(shí)機(jī)械器具如海綿和隔膜到暫時(shí)化學(xué)器具如殺精子劑。婦女還具有受她們支配的更持久的選擇，如包括IUD和子宮帽在內(nèi)的物理器具，以及諸如口服避孕藥和皮下植入物的更持久的化學(xué)治療。然而，迄今為止，男子僅有的選擇包括使用避孕套和輸精管切除術(shù)?？墒?，由于減少性敏感度、中斷性自發(fā)性以及因破裂或誤用而引起妊娠的明顯可能性，所以許多男子不贊成使用避孕套。輸精管切除術(shù)也未得到贊成。如果男子有更方便的避孕方法，特別是性行為前即刻無需預(yù)備活動(dòng)的長效方法，此類方法可以顯著地增加男子對(duì)避孕承擔(dān)更多責(zé)任的可能性。
在此方面，給予男性類固醇(例如睪酮及其衍生物)已經(jīng)顯示出特別的希望，這是由于這些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的聯(lián)合性質(zhì)(Steinbefger等人，″Effect of Chronic Administration ofTestosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone，F(xiàn)ollicle Stimulating Hormone，and Luteinizing Hormone LevelsAPreliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive，F(xiàn)ertility andSterility 281320-28(1977))。長期給予高劑量睪酮完全消除精子產(chǎn)生(無精子)或使精子減少至極低水平(精子減少)。對(duì)于產(chǎn)生不育所需的精子發(fā)生抑制的程度并不確切知道。然而，世界衛(wèi)生組織的新近報(bào)告表明，每周肌內(nèi)注射睪酮庚酸酯在98％的接受治療的男子中引起無精子或嚴(yán)重的精子減少(即每毫升小于三百萬個(gè)精子)和不育(WorldHealth Organization Task Force on Methods and Regulation of MaleFertility，″Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermiaand Oligospermia in Normal Men，″Fertility and Sterility 6582l-29(1996))。
已經(jīng)開發(fā)出肌內(nèi)注射后更慢地被吸收，因此，導(dǎo)致更強(qiáng)的促雄性作用的各種睪酮酯。在這些酯中，睪酮庚酸酯應(yīng)用最為廣泛。雖然睪酮庚酸酯在建立用于男性避孕的激素藥的可行性方面有價(jià)值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌內(nèi)注射后立即出現(xiàn)的睪酮的超生理峰水平的存在(Wu，″Effects of Testosterone Enanthate in Normal MenExperience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study，″Fertility和Sterility 65626-36(1996))。
結(jié)合AR并充當(dāng)雄激素的類固醇配體(例如睪酮庚酸酯)或充當(dāng)抗雄激素的類固醇配體(例如醋酸環(huán)丙孕酮)已知多年，并在臨床上使用(Wu 1988)。盡管非甾族抗雄激素在臨床上用于激素依賴性前列腺癌，但是，尚沒有非甾族雄激素的報(bào)道。因此，對(duì)男性避孕藥的研究主要集中在甾族化合物上。
在美國人中，前列腺癌是最常發(fā)生的癌癥之一，每年診斷出數(shù)十萬新病例。不幸的是，新診斷的前列腺癌病例中有60％以上發(fā)現(xiàn)是病理上發(fā)展的，無法治愈且預(yù)后不佳。解決這一問題的一個(gè)途徑是通過篩選程序早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，從而減少發(fā)展的前列腺癌患者的數(shù)目。然而，另一方法是開發(fā)藥物來預(yù)防前列腺癌。50歲以上的男性中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會(huì)被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺腫瘤的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％?；加袧撛谇傲邢侔┑娜说臄?shù)目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素在激活潛在前列腺癌中起作用。因此，前列腺癌的治療和預(yù)防方法的開發(fā)可能對(duì)前列腺癌的防治具有最大的整體醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)意義。
骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨組織劣化，結(jié)果骨脆性增加并容易骨折。在美國，此癥狀影響大于2500萬人，并導(dǎo)致每年大約130萬例骨折，包括每年500000例脊柱骨折、250000髖骨折和240000例腕骨折。髖骨折是骨質(zhì)疏松的最嚴(yán)重后果，有5-20％的患者在一年內(nèi)死亡，超過50％的生存者無行為能力。年老者一般有最大的骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)，因此，預(yù)計(jì)此問題隨人口老齡化而顯著增加。預(yù)計(jì)世界范圍內(nèi)的骨折發(fā)病率在隨后60年內(nèi)增加三倍，且一項(xiàng)研究估計(jì)2050年全世界將有大約450萬例髖骨折。
女性骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)大于男性。女性在絕經(jīng)后5年內(nèi)骨損失明顯加速。其它增大風(fēng)險(xiǎn)的因素包括吸煙、酒精濫用、久坐的生活方式和低鈣攝入。但是，男性也經(jīng)常發(fā)生骨質(zhì)疏松。已明確確定男性骨礦密度隨年齡增加而降低。骨礦含量和密度的減少量與骨強(qiáng)度降低有關(guān)，并易骨折。性激素在非生殖組織中多效性作用的分子機(jī)理剛剛開始被認(rèn)識(shí)，但雄激素和雌激素的生理濃度在整個(gè)生命周期中對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的保持起重要作用。因此，當(dāng)雄激素或雌激素喪失發(fā)生時(shí)，其結(jié)果是骨重塑速度增加，使吸收和形成的平衡傾斜為有利于吸收，這導(dǎo)致整體骨量損失。在男性中，成熟性激素的自然減少(雄激素的直接減少和衍生自雄激素的外周芳構(gòu)化的較低雌激素水平)與骨脆弱有關(guān)。這種作用也在閹割男性中觀察到。
年老男性雄激素減少(ADAM)指雄激素產(chǎn)生的漸進(jìn)減少，常見于中年后的男性。該癥狀特征是身體和智力方面的改變，其與雄激素環(huán)境有關(guān)并可通過控制雄激素環(huán)境來糾正。ADAM的生物化學(xué)特征是不僅血清雄激素減少，而且其它激素如生長激素、褪黑激素和脫氫反雄甾酮也減少。臨床表現(xiàn)包括疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、肥胖、老年性肌肉萎縮(sarcopenia)、骨質(zhì)減少、良性前列腺增生、貧血、情緒和認(rèn)知改變和前列腺癌。
女性雄激素缺乏(ADIF)指多種與激素有關(guān)的癥狀，包括中年后女性中常見的癥狀。該癥狀的特征是性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知和情緒改變、貧血、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌。
肌肉消瘦癥指肌肉質(zhì)量漸進(jìn)損失和/或肌肉，包括控制運(yùn)動(dòng)的骨胳或隨意肌、控制心臟的心肌(心肌病)，和平滑肌的漸進(jìn)變?nèi)鹾屯嘶?。慢性肌肉消瘦癥是慢性癥狀(即持續(xù)一段長時(shí)間)，其特征是肌肉質(zhì)量的漸進(jìn)損失，肌肉的變?nèi)鹾屯嘶?。在肌肉消瘦癥期間發(fā)生的肌肉質(zhì)量損失的特征是肌蛋白分解或降解。蛋白質(zhì)降解發(fā)生的原因是異乎尋常地高的蛋白質(zhì)降解速度、異乎尋常地低的蛋白質(zhì)合成速度，或者二者的結(jié)合。蛋白質(zhì)降解，不管是由高蛋白質(zhì)降解度導(dǎo)致還是由低蛋白質(zhì)合成度導(dǎo)致，都導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少和肌肉消瘦癥。肌肉消瘦癥與慢性、神經(jīng)性、生殖性或傳染性病理、疾病、病痛或癥狀有關(guān)。這些包括肌肉營養(yǎng)不良，如杜興氏病肌肉營養(yǎng)不良和肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良；肌萎縮癥，如脊髓灰質(zhì)炎后肌萎縮癥(PPMA)；惡病質(zhì)，如心臟惡病質(zhì)、AIDS惡病質(zhì)和癌癥惡病質(zhì)、營養(yǎng)不良、麻風(fēng)、糖尿病、腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌癥、末期腎衰、肺氣腫、軟骨病、HIV感染、AIDS和心肌病。此外，其它環(huán)境和癥狀與肌肉消瘦癥有關(guān)，并可以導(dǎo)致肌肉消瘦癥。這些包括慢性下背疼痛、高齡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、外周神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學(xué)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、外周神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學(xué)損傷、燒傷、在由于病痛或損傷導(dǎo)致四肢固定、長期住院時(shí)發(fā)生的停止使用去適應(yīng)作用，以及酒精中毒。肌肉消瘦癥如果不減弱的話，可能有可怕的后果。例如，在肌肉消瘦癥期間發(fā)生的變化可能導(dǎo)致身體狀況變?nèi)?，這對(duì)個(gè)體的健康有害，導(dǎo)致對(duì)感染的敏感性增加、行為狀態(tài)不良和易損傷。
在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床水平急切需要新的革新性方法來開發(fā)用于以下的化合物a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的癥狀，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的癥狀，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與ADIF有關(guān)的癥狀，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥狀；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br>
發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。該試劑定義新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的癥狀，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的癥狀，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的癥狀，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥狀；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中 X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的X為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的Q為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的Q為F而R2為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物I中的Q為F而R2為Cl。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中p為2-5的整數(shù)，其余取代基如以上化合物I定義。在一個(gè)在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中 R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)
或 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物V中的Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物V中的Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物V中的Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物V中的Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物V中的Q為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物V中的Q為F而R2為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物V中的Q為F而R2為Cl。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中p′為1-4的整數(shù)，其余取代基如以上化合物V定義。在一個(gè)在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM由以下結(jié)構(gòu)表示
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物為雄激素受體激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-VI之任一SARM化合物為雄激素受體拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-VI之任一SARM化合物與雄激素受體不可逆地結(jié)合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-VI之任一SARM化合物與雄激素受體可逆地結(jié)合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合，以及適宜的載體或稀釋劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，所述方法包括使雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制受試者精子發(fā)生的方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使男性受試者避孕的方法，所述方法包括給予該受試者有效抑制該受試者精子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致該受試者避孕的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供激素治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的本發(fā)明的任何選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供激素替代治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有與激素有關(guān)的癥狀的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有前列腺癌的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者前列腺癌的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防受試者前列腺癌的方法，所述方法包括給予該受試者有效預(yù)防該受試者前列腺癌的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供延緩患有前列腺癌的受試者前列腺癌發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述受試者有效延緩該受試者前列腺癌發(fā)展的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供防止患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效防止該受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有干眼病的受試者干眼癥狀的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者干眼病的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防受試者干眼癥狀的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防該受試者干眼病的量的本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法
其中 X為O、NH、S、Se、PR或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)；所述方法包括使式VII的化合物與式VIII的化合物偶聯(lián)的步驟 其中Z、Y、G、R1、T、R3和m如以上定義，而L為離去基團(tuán)， 其中Q、X、R2和n如以上定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)步驟在堿存在下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，離去基團(tuán)L為Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII的化合物如下制備i)通過將式X的環(huán)狀化合物開環(huán)而制備式IX的化合物 其中L、R1、G和T如以上定義，而T1為O或NH；和ii)使式XI的胺與式IX的化合物在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，產(chǎn)生式VII的化合物 其中Z、Y、R3和m如以上定義， 在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)在HBr存在下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
本發(fā)明的新的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物單獨(dú)或作為藥物組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的癥狀，例如與ADAM有關(guān)的癥狀，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、良性前列腺增生，以及情緒和認(rèn)知改變；c)治療與ADIF有關(guān)的癥狀，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥狀；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物提供相對(duì)于類固醇雄激素治療而言的顯著進(jìn)步，因?yàn)橐炎C明本發(fā)明的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物在體內(nèi)對(duì)雄激素受體具有非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。因此，該選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物對(duì)雄激素受體具有非甾族配體的促雄性和合成代謝活性，并將不伴隨嚴(yán)重的副作用、不方便的給藥方式或高成本，而仍具有口服生物利用度、不與其它甾族受體發(fā)生交叉反應(yīng)和長生物半衰期的優(yōu)點(diǎn)。


通過以下詳細(xì)說明并結(jié)合附圖，將更加全面地理解和評(píng)價(jià)本發(fā)明，其中圖1化合物1和2在大鼠中的促雄性和合成代謝活性。大鼠未經(jīng)治療(完整對(duì)照)、經(jīng)閹割(閹割對(duì)照)、用1.0mg/天化合物I治療，或者用1.0mg/天化合物III治療，測定體重和雄激素敏感組織(前列腺、精囊和肛提肌)的重量。
圖2化合物7在大鼠中的促雄性和合成代謝活性。在第0在將大鼠閹割，并且每天接受皮下劑量(0.05-3mg/天)的在DMSO/PEG載體中的化合物7。在最后一天將大鼠處死，并測定產(chǎn)雄(前列腺和精囊)和合成代謝(肛提肌)器官的濕重。
具體實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。該試劑定義新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的癥狀，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的癥狀，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的癥狀，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥狀；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中 X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)
或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中X為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中Q為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中Q為F而R2為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中Q為F而R2為Cl。
取代基Z、Y和R3可以在攜帶這些取代基的環(huán)(下文“A環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Y在A環(huán)的間位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Z在A環(huán)的對(duì)位，而取代基Y在A環(huán)的間位。
取代基Q和R2可以在攜帶這些取代基的環(huán)(下文“B環(huán)”)的任何位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q在B環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q在B環(huán)的對(duì)位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基Q為NHCOCH3并在B環(huán)的對(duì)位。
如本文所考慮，當(dāng)整數(shù)m和n大于1時(shí)，取代基R2和R3不限于一種特定的取代基，而可以是以上列出的取代基的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物
其中p為2-5的整數(shù)，其余取代基如以上化合物I定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物，其中p為2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物，其中p為3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物，其中p為4。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物，其中p為5。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中 X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；
R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中X為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中G為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中T為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中R1為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q為F而R2為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物，其中Q為F而R2為Cl。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中p′為1-4的整數(shù)，其余取代基如以上化合物III定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物，其中p′為1。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物，其中p′為2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物，其中p′為3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物，其中p′為4。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中 R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng)
或 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物，其中Z為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物，其中Z為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物，其中Y為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物，其中Q為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物，其中Q為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物，其中Q為F而R2為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V的化合物，其中Q為F而R2為Cl。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中p′為1-4的整數(shù)，其余取代基如以上化合物V定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物，其中p′為1。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物，其中p′為2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物，其中p′為3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物，其中p′為4。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的類似物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的代謝物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的藥品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI的化合物的類似物、衍生物、代謝物、異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物的任意組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為Br。在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為NHCOCH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為NHCOCF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為NHCOR。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為芳基烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為OR。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為NHR。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為NR2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R2為SR。
在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為F。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為Cl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為I。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為NO2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為COR。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為COOH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為CONHR。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3為SnR3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的化合物 或 在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中m為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中m為2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中m為3。在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中n為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中n為2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中n為3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物為式I-VI之任一的化合物，其中n為4。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM由以下結(jié)構(gòu)表示 在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM由以下結(jié)構(gòu)表示 取代基R定義為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或羥基(OH)。
“烷基”基團(tuán)指飽和脂肪烴，包括直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1-12個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1-7個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1-6個(gè)碳。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有1-4個(gè)碳。烷基可以未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。
“鹵代烷基”指以上定義的烷基，它被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，例如F、Cl、Br或I取代。
“芳基”指具有至少一個(gè)碳環(huán)芳香基團(tuán)或雜環(huán)芳香基團(tuán)的芳香基團(tuán)，其可以未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基。芳環(huán)的非限制性實(shí)例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等。
“羥基”基團(tuán)指OH基團(tuán)。“鏈烯基”基團(tuán)指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)。鹵代基團(tuán)指F、Cl、Br或I。
“芳基烷基”基團(tuán)指與芳基連接的烷基，其中烷基和芳基如以上定義。芳基烷基的實(shí)例是芐基。
如本文考慮，本發(fā)明涉及SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物或它們的組合的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的類似物的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的衍生物的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的異構(gòu)體的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的代謝物的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的藥學(xué)可接受的鹽的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的藥品的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的水合物的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及SARM化合物的N-氧化物的應(yīng)用。
如本文定義，術(shù)語“異構(gòu)體”包括但不限于光學(xué)異構(gòu)體和類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和類似物、構(gòu)象異構(gòu)體和類似物等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括SARM化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的SARM含有至少一個(gè)手性中心。因此，用于本發(fā)明的方法的SARM可以光學(xué)活性或外消旋形式存在或分離。一些化合物還可以表現(xiàn)同質(zhì)多晶。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括任何外消旋、光學(xué)活性、多晶型物或立體異構(gòu)形式或它們的混合物，這些形式具有用于治療本文所述的與雄激素有關(guān)的癥狀的性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，SARM是純(R)-異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM是純(S)-異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM是(R)和(S)異構(gòu)體的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM是包含等量(R)和(S)異構(gòu)體的外消旋混合物。本領(lǐng)域中已知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過由光學(xué)活性原料合成，通過手性合成，或者通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)。
本發(fā)明包括氨基取代化合物與有機(jī)和無機(jī)酸，例如檸檬酸和鹽酸的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。藥學(xué)可接受的鹽還可以通過用無機(jī)堿，例如氫氧化鈉處理酚化合物而從其制備。而且，用脂肪和芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯可以制備酚化合物的酯。
本發(fā)明還包括SARM化合物的衍生物。術(shù)語“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本發(fā)明還包括SARM化合物的水合物。術(shù)語“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明還包括SARM化合物的代謝物。術(shù)語“代謝物”意指由另一種物質(zhì)通過代謝或代謝過程產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
本發(fā)明還包括SARM化合物的藥品。術(shù)語“藥品”意指適于藥用的組合物(藥物組合物)，如本文定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法
其中 X為O、NH、S、Se、PR或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)；所述方法包括使式VII的化合物與式VIII的化合物偶聯(lián)的步驟 其中Z、Y、G、R1、T、R3和m如以上定義，而L為離去基團(tuán)， 其中Q、X、R2和n如以上定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，偶聯(lián)步驟在堿存在下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，離去基團(tuán)L為Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式VII的化合物如下制備i)通過將式X的環(huán)狀化合物開環(huán)而制備式IX的化合物
其中L、R1、G和T如以上定義，而T1為O或NH；和ii)使式XI的胺與式IX的化合物在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，產(chǎn)生式VII的化合物 其中Z、Y、R3和m如以上定義， 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，當(dāng)T1為O或NH時(shí)，化合物VIII中的T為O或NH2。因此，當(dāng)化合物I中的T為OR時(shí)，反應(yīng)將包括進(jìn)一步的通過與例如烷基鹵化物R-X反應(yīng)而將OH轉(zhuǎn)化成OR的步驟。當(dāng)化合物I中的T為NHCOR、NHCOCH3時(shí)，反應(yīng)將還包括進(jìn)一步的通過與例如相應(yīng)的酰鹵ClCOR或ClCOCH3反應(yīng)而將NH2轉(zhuǎn)化成NHCOR或NHCOCH3的步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)在HBr存在下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法還包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，上文定義的偶聯(lián)步驟在堿存在下進(jìn)行?？梢允褂萌魏问?XH部分(例如當(dāng)X是O時(shí)為酚部分)的氫去質(zhì)子化并允許偶聯(lián)的適宜的堿。堿的非限制性實(shí)例是碳酸鹽，如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)和碳酸銫(CS2CO3)；碳酸氫鹽，如堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)，堿金屬氫化物，如氫化鈉(NaH)、氫化鉀(KH)和氫化鋰(LiH)等。
離去基團(tuán)L在本文中定義為任何通?？紤]用于化學(xué)反應(yīng)的可除去的基團(tuán)，其對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。適宜的離去基團(tuán)是鹵素，例如F、Cl、Br和I；烷基磺酸酯(-OSO2R)，其中R是烷基，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯、全氟丁磺酸酯；芳基磺酸酯(-OSO2AR)，其中Ar是芳基，例如對(duì)甲苯磺酸酯、可以未被取代或者被甲基、氯、溴、硝基等取代的苯磺酸酯；NO3，NO2或硫酸酯，亞硫酸酯，磷酸酯，亞磷酸酯，羧酸酯，亞氨基酯，N2或氨基甲酸酯。
反應(yīng)方便地在適宜的惰性溶劑或稀釋劑，例如四氫呋喃，乙醚，芳胺如吡啶；脂肪和芳香烴如苯、甲苯和二甲苯；二甲亞砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)中進(jìn)行。反應(yīng)適宜地在-20～120℃的溫度范圍內(nèi)，例如在室溫或接近室溫下進(jìn)行。
本文以上定義的偶聯(lián)試劑是能夠?qū)⑹絏的羧酸/硫代羧酸轉(zhuǎn)化成其活性衍生物，從而使其能夠與相應(yīng)的胺偶聯(lián)形成酰胺/硫代酰胺鍵的試劑。例如，羧酸/硫代羧酸的適宜的活性衍生物是酰鹵/硫代酰鹵，例如酰氯/硫代酰氯，例如通過酸/硫代酸與無機(jī)酰氯，例如亞硫酰氯反應(yīng)形成的酰氯/亞硫酰氯；混合酐，例如通過酰與氯甲酸酯如氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的酐；活性酯/硫代酯，例如通過酸/硫代酸和酚、酯/硫代酯或醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯/硫代酯；?；?硫代酰基疊氮化物，例如通過酸/硫代酸和疊氮化物，如二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；?；杌?硫代?；杌?，例如通過酸和氰化物，如二乙基磷?；杌锓磻?yīng)形成的氰化物；或者酸/硫代酸和碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺的反應(yīng)產(chǎn)物。
在如上述的適宜的惰性溶劑或稀釋劑中，適宜地在堿如三乙胺存在下，在上述的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行反應(yīng)。
選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物的生物活性本文提供的化合物是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，它們用于口服睪酮替代治療，具有意外的對(duì)雄激素受體的體內(nèi)非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。而且，適宜取代的化合物有效地治療前列腺癌，并用于前列腺癌成像。SARM化合物對(duì)雄激素受體表現(xiàn)出體內(nèi)非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。
本文考慮的適宜取代的本發(fā)明的SARM化合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的癥狀，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的癥狀，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與ADIF有關(guān)的癥狀，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥狀；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 如本文所用，細(xì)胞外信號(hào)分子受體統(tǒng)稱為“細(xì)胞信號(hào)受體”。許多細(xì)胞信號(hào)受體是細(xì)胞表面上的跨膜蛋白；當(dāng)它們結(jié)合細(xì)胞外信號(hào)分子(即配體)時(shí)，它們激活以產(chǎn)生改變細(xì)胞行為的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)。相反，在某些情況下，受體在細(xì)胞內(nèi)，且信號(hào)配體必須進(jìn)入細(xì)胞來激活它們；因此這些信號(hào)分子必須足夠小和疏水，以擴(kuò)散穿過細(xì)胞的質(zhì)膜。
類固醇激素是小疏水分子的一個(gè)實(shí)例，其直接擴(kuò)散穿過靶細(xì)胞的質(zhì)膜并與細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞信號(hào)受體結(jié)合。這些受體在結(jié)構(gòu)上相關(guān)，并構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)受體超家族(或類固醇激素受體超家族)。類固醇激素受體包括孕酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)素受體。本發(fā)明特別地涉及雄激素受體。
除了配體與受體結(jié)合之外，可以將受體阻斷以阻止配體結(jié)合。當(dāng)物質(zhì)與受體結(jié)合時(shí)，物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)以球和槽的構(gòu)型適合由受體三維結(jié)構(gòu)形成的空間。球與槽適合得越好，其保持越緊密。這種現(xiàn)象稱為親合力。如果物質(zhì)的親合力大于原始的激素，它將與激素競爭并更頻繁地與結(jié)合部位結(jié)合。一旦結(jié)合，信號(hào)可以通過受體送達(dá)細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞以某種方式應(yīng)答。這稱為激活。一旦激活，則激活的受體直接調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。但是該物質(zhì)和受體可能具有某些除親合力之外的屬性，以激活細(xì)胞。物質(zhì)的原子和受體的原子之間的化學(xué)鍵可能形成。在某些情況下，這導(dǎo)致受體構(gòu)型改變，從而足以啟動(dòng)激活過程(稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及作為激動(dòng)劑化合物的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物。受體激動(dòng)劑是與受體結(jié)合并將其激活的物質(zhì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用于與甾族激素受體結(jié)合并激活之。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的激動(dòng)劑化合物是與雄激素受體結(jié)合的激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物對(duì)雄激素受體具有高親合力。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該激動(dòng)劑化合物還具有合成代謝活性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供對(duì)雄激素受體具有非甾族化合物的激動(dòng)和合成代謝活性的選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及作為拮抗劑化合物的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物。受體拮抗劑是與受體結(jié)合并使其失活的物質(zhì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物用于與類固醇激素受體結(jié)合并使其失活。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的拮抗劑化合物是與雄激素受體結(jié)合的拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物對(duì)雄激素受體具有高親合力。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物可以被歸類為部分AR激動(dòng)劑/拮抗劑。SARM在某些組織中是AR激動(dòng)劑，導(dǎo)致AR-反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄增加(例如肌肉合成代謝作用)。在其它組織中，這些化合物用作AR抑制劑，以阻止天然雄激素的激動(dòng)作用。
確定本發(fā)明的化合物是AR激動(dòng)劑還是拮抗劑的測定法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。例如，AR激動(dòng)活性可以通過采用重量測定而監(jiān)測SARM化合物保持和/或刺激含有AR的組織如前列腺和精囊的生長的能力來確定。AR拮抗活性可以通過監(jiān)測SARM化合物抑制含AR組織的生長的能力來確定。
本發(fā)明的化合物可逆或不可逆地與雄激素受體結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，雄激素受體是哺乳動(dòng)物的雄激素受體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雄激素受體是人的雄激素受體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的SARM化合物可逆地與哺乳動(dòng)物，例如人的雄激素受體結(jié)合?；衔锱c受體可逆結(jié)合意指化合物在結(jié)合后可以從受體上分離。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，SARM化合物與哺乳動(dòng)物，例如人的雄激素受體不可逆地結(jié)合。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以含有允許將雄激素受體烷基化(即共價(jià)鍵形成)的官能團(tuán)(例如親合力標(biāo)記物)。因此，在這種情況下，該化合物是與受體不可逆結(jié)合的烷化劑，因而不能被類固醇，如內(nèi)源性配體DHT和睪酮取代?！巴榛瘎痹诒疚闹卸x為將細(xì)胞組分，如DNA、RNA或酶烷基化(形成共價(jià)鍵)的試劑。它是一種高活性的化學(xué)物質(zhì)，其將烷基引入生物活性分子，從而阻止它們正確的功能。烷基化部分是與細(xì)胞組分中的親核部分相互作用的親電子基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供了通過使受體與SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合在有效地導(dǎo)致選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的條件下接觸而使本發(fā)明的SARM化合物與雄激素受體結(jié)合的方法。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體的結(jié)合能使本發(fā)明的化合物用作男性避孕藥和用于許多激素治療。激動(dòng)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并將其激活。拮抗劑化合物與雄激素受體結(jié)合并使其失活。激動(dòng)劑或拮抗劑化合物的結(jié)合是可逆或不可逆的。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了通過使受試者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并抑制精子發(fā)生的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸而抑制受試者精子發(fā)生的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了使男性受試者避孕的方法，所述方法包括給予該受試者有效抑制該受試者精子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致該受試者避孕的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了患者(即患有雄激素依賴性癥狀的患者)的激素治療方法，所述方法包括使患者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性癥狀的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了患者(即患有雄激素依賴性癥狀的患者)的激素替代治療方法，所述方法包括使患者的雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性癥狀的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了治療患有與激素有關(guān)的癥狀的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者有效地使SARM化合物與雄激素受體結(jié)合并改變雄激素依賴性癥狀的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合。
可以根據(jù)本發(fā)明治療的雄激素依賴性癥狀包括與衰老有關(guān)的癥狀，如性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、紅細(xì)胞生成、骨質(zhì)疏松和任何其它后來確定的依賴于低雄激素(例如睪酮)水平的癥狀。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了治療患有前列腺癌的受試者的方法，所述方法包括給予該受試者有效治療該受試者前列腺癌的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了預(yù)防受試者前列腺癌的方法，所述方法包括給予該受試者有效預(yù)防該受試者前列腺癌的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了延緩患有前列腺癌的受試者前列腺癌發(fā)展的方法，所述方法包括給予該受試者有效延緩該受試者前列腺癌發(fā)展的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了防止患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予該受試者有效防止該受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了治療患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予該受試者有效治療該受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的本發(fā)明的SARM化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
而且，雄激素受體的刺激促進(jìn)淚液產(chǎn)生，因此本發(fā)明的SARM化合物可以用于治療干眼癥狀。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了治療患有干眼病的受試者干眼癥狀的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者干眼病的量的本發(fā)明的式I-IV的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了預(yù)防受試者干眼癥狀的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防該受試者干眼病的量的本發(fā)明的式I-IV的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
如本文定義，“接觸”意指在試管、燒瓶、組織培養(yǎng)物、芯片、陣列、平板、微板、毛細(xì)管等中將本發(fā)明的SARM化合物引入含有酶的樣品中，并在足以允許SARM與酶結(jié)合的溫度和時(shí)間下溫育。用于使樣品與SARM或其它特定的結(jié)合組分接觸的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，并可以根據(jù)要進(jìn)行的測定方案的類型來選擇。溫育方法也是標(biāo)準(zhǔn)的，且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“接觸”意指將本發(fā)明的SARM化合物引入接受治療的受試者中，并使該SARM化合物與雄激素受體在體內(nèi)接觸。
如本文所用，術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和疾病緩解性治療。如本文中所用，術(shù)語“減少”和“抑制”共同含義理解為減輕或減少。如本文所用，術(shù)語“發(fā)展”意指范圍或嚴(yán)重程度增加、前進(jìn)、生長或變差。如本文所用，術(shù)語“復(fù)發(fā)”意指疾病在緩解后重現(xiàn)。
如本文所用，術(shù)語“給予”指使受試者與本發(fā)明的SARM化合物接觸。如本文所用，給予可以在體外，即在試管中完成，或在體內(nèi)，即在活生物體如人的細(xì)胞或組織中完成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括給予受試者本發(fā)明的化合物。
如本文所用，術(shù)語“性欲”意指性欲望。
如本文所用，術(shù)語“勃起”意指能夠勃起。勃起組織是能夠大幅擴(kuò)大并通過其所含的大量血管的膨脹而變硬的組織。
“性腺機(jī)能減退”是由異常的性腺功能活性降低導(dǎo)致或以其為特征的癥狀，生長和性發(fā)育延遲?！肮琴|(zhì)減少”指骨鈣化或密度降低。這是包括所有可見這種癥狀的骨骼系統(tǒng)的術(shù)語。
“骨質(zhì)疏松”指由于鈣和骨蛋白喪失而導(dǎo)致的骨變細(xì)和骨量減小。骨質(zhì)疏松使人易于骨折，并且骨折經(jīng)常治愈緩慢或者難以治愈。未加抑制的骨質(zhì)疏松可能導(dǎo)致姿勢改變、身體異常和靈活性降低。
“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的非惡性增大，并且是在任何內(nèi)部器官中所見的最常見的非惡性增生性異常，并且是成年男性病態(tài)的主要原因。年齡超過50歲的男性的BPH發(fā)病率超過75％，到90年代發(fā)病率達(dá)到88％。BPH通常導(dǎo)致橫穿前列腺的尿道部分(前列腺尿道)的緩慢擠壓。這導(dǎo)致患者經(jīng)常急切地排尿，因?yàn)榘螂着趴詹煌耆图鼻信拍?。尿流的阻塞還可能導(dǎo)致一般缺乏排尿控制，包括希望時(shí)開始排尿的困難和阻止尿流的困難，因?yàn)椴荒軓陌螂字信趴漳蛞?，該癥狀稱為溢出性尿失禁，它可能導(dǎo)致尿路梗阻和排尿失敗。
“認(rèn)知”指認(rèn)識(shí)的過程，特別是知道、認(rèn)知、思考、學(xué)習(xí)和判斷的過程。認(rèn)知與心理學(xué)、語言學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、數(shù)學(xué)、行為學(xué)和哲學(xué)有關(guān)。術(shù)語“情緒”指脾氣或精神狀態(tài)。本文考慮的改變意指認(rèn)知和/或情緒的任何積極或消極變化。
術(shù)語“抑郁”指涉及身體、心情和思想的疾病，它影響人的吃飯、睡眠的方式以及自我感覺和對(duì)于物體思考的方式。抑郁的征候和癥狀包括喪失活動(dòng)興趣、喪失食欲或吃得過多、喪失表情、空虛、感覺絕望、悲觀、罪惡或無助、社會(huì)退縮、疲勞、睡眠失調(diào)、注意力集中困難、記憶困難或決定困難、坐立不安、易怒、頭痛、消化疾病或慢性疼痛。
術(shù)語“脫發(fā)”在醫(yī)學(xué)上稱為禿頭癥，指非常常見形式的男性模式的禿頂。禿頂一般開始于頭皮上的片禿，有時(shí)發(fā)展成完全禿頂，甚至喪失體毛。脫發(fā)影響男性和女性。
“貧血”指紅細(xì)胞數(shù)小于正常值或血液中血紅蛋白數(shù)小于正常值的癥狀。因此血液的負(fù)氧能力降低?；钾氀娜丝赡芨杏X容易勞累和疲勞，面目蒼白，產(chǎn)生心悸和通常變得呼吸短促。貧血由四個(gè)基本因素導(dǎo)致a)出血(流血)；b)溶血(紅細(xì)胞的過多破壞)；c)紅細(xì)胞產(chǎn)生不足；和d)無足夠的正常血紅蛋白。存在許多形式的貧血，包括發(fā)育不全貧血、苯中毒、范可尼綜合征貧血、新生兒溶血性疾病、遺傳性球形紅細(xì)胞性貧血、鐵缺乏性貧血、骨硬化癥、惡性貧血、鐮刀形紅細(xì)胞病、地中海貧血、脊髓發(fā)育異常綜合征和多種骨髓疾病。如本文考慮，本發(fā)明的SARM化合物用于預(yù)防和/或治療任一種或多種上述貧血形式。
“肥胖”指大大超過正常體重的狀態(tài)。通常，如果一個(gè)人比其理想體重高出20％，則認(rèn)為他肥胖。國家健康研究所(NIH)已將肥胖準(zhǔn)確定義為身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為30或更大。肥胖經(jīng)常是多因素的，基于遺傳和行為因素。由肥胖導(dǎo)致的超重明顯導(dǎo)致健康問題。它增加產(chǎn)生包括以下的多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)II型(成人發(fā)作)糖尿?。桓哐獕?；中風(fēng)(腦血管意外或CVA)；心臟病發(fā)作(心肌梗塞或MI)；心衰(充血性心衰)；癌癥(某些形式如前列腺癌和結(jié)腸與直腸癌)；膽石癥和膽囊疾病(膽囊炎)；痛風(fēng)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；膝、髖和下背的骨關(guān)節(jié)炎(變性關(guān)節(jié)炎)；睡眠呼吸暫停(在睡眠期間不能正常呼吸，血氧減少)；和匹克威克綜合征(肥胖、面紅、換氣不足和睡意)。如本文考慮，術(shù)語“肥胖”包括任何一種上述與肥胖有關(guān)的癥狀和疾病。因此，本發(fā)明的SARM化合物用于預(yù)防和/或治療肥胖和任一種或多種上述與肥胖有關(guān)的癥狀和疾病。
在美國，“前列腺癌”是最常發(fā)生于男性的癌癥之一，每年診斷出數(shù)十萬新病例。新診斷的前列腺癌病例中有60％以上發(fā)現(xiàn)是病理上發(fā)展的，無法治愈且預(yù)后不佳。50歲以上的男性中有1/3患有潛在形式的前列腺癌，其可能會(huì)被激活成威脅生命的臨床前列腺癌形式。在50年代到90年代間，潛在前列腺腫瘤的發(fā)生頻率每十年都顯著增加，50年代為5.3-14％，而90年代為40-80％?；加袧撛谇傲邢侔┑娜说臄?shù)目在所有文化、人種群和種族間相同，然而臨床攻擊性癌癥的發(fā)生頻率顯著不同。這表明環(huán)境因素在激活潛在前列腺癌中可能起作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將SARM化合物作為唯一活性成分給藥。但是，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還考慮激素治療方法，用于治療前列腺癌，延緩前列腺癌發(fā)展，和防止和/或治療前列腺癌復(fù)發(fā)，所述方法包括將SARM化合物與一種或多種治療試劑聯(lián)合給藥。這些試劑包括但不限于LHRH類似物、可逆的抗雄激素、抗雌激素、抗癌藥、5-α還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、孕激素、通過其它核激素受體起作用的試劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制劑、阿樸嗎啡、雙膦酸鹽和一種或多種附加的SARM。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與LHRH類似物聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與可逆的抗雄激素聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與抗雌激素聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與抗癌藥聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與5-α還原酶抑制劑聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與芳香酶抑制劑聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與孕激素聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與通過其它核激素受體起作用的試劑聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與孕酮聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雌激素聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與PDE5抑制劑聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與阿樸嗎啡聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雙膦酸鹽聯(lián)合給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與一種或多種附加的SARM聯(lián)合給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合物和藥物組合物，其包含本發(fā)明的式I-VI的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物、N-氧化物或它們的任意組合，以及適宜的載體或稀釋劑。
如本文所用，“藥物組合物”意指治療有效量的SARM和適宜的稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、助劑和/或載體。如本文所用，“治療有效量”指對(duì)于確定的癥狀和給藥方法而言提供治療效果的量。這種組合物是液體或凍干或干燥的配方，包含各種緩沖內(nèi)容物(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH和離子強(qiáng)度的稀釋劑，添加劑如用于防止表面吸附的白蛋白或明膠，洗滌劑(例如Tween 20、Tween80、Pluronic F68、膽酸鹽)，增溶劑(例如甘油、聚乙烯甘油)，抗氧化劑(例如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉)，防腐劑(例如硫柳汞、芐醇、對(duì)羥基苯甲酸酯)，膨脹物質(zhì)或張力改性劑(例如乳糖、甘露醇)，聚合物如聚乙二醇與蛋白共價(jià)結(jié)合，與金屬離子配位，或者引入或引至聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等的顆粒制劑中或其上，或者脂質(zhì)、微乳劑、膠囊、單層或多層囊泡、紅細(xì)胞宿主或球粒體)上。這些組合物將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速度和體內(nèi)清除速度。受控或持續(xù)釋放組合物包括在親脂性儲(chǔ)具(例如脂肪酸、蠟、油)中的配方。
本發(fā)明還包括涂有聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)的顆粒組合物。本發(fā)明的組合物的其它實(shí)施方案摻入顆粒形成保護(hù)涂層，蛋白酶抑制劑或用于各種給藥途徑，包括非胃腸、肺、鼻和口的滲透增強(qiáng)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物非胃腸、癌旁側(cè)(paracancerally)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、陰道內(nèi)、顱內(nèi)和腫瘤內(nèi)給藥。
此外，如本文所用，“藥學(xué)可接受的載體”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括但不限于0.01-0.1M，優(yōu)選0.05M的磷酸鹽緩沖液或0.8％鹽水。另外，這種藥學(xué)可接受的載體可以是含水溶液或非水溶液、懸浮液和乳液。非水溶劑的實(shí)例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油，以及可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。含水載體包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。
非胃腸賦形劑包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖(Ringer’sdextrose)、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林格氏(lactated Ringer’s)和固定油。靜脈內(nèi)賦形劑包括液體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑如基于林格氏葡萄糖的那些等。也可以存在防腐劑和其它添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、整理劑(collating agent)、惰性氣體等。
控釋或緩釋組合物包括在親脂性貯存單元(例如脂肪酸、蠟、油)中的配方。本發(fā)明還包括涂有聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)的顆粒組合物和偶聯(lián)于針對(duì)組織特異性受體、配體或抗原的抗體的化合物，或偶聯(lián)于組織特異性受體的配體的化合物。
本發(fā)明的組合物的其它實(shí)施方案摻入顆粒形式、保護(hù)涂層、蛋白酶抑制劑或用于各種給藥途徑，包括非胃腸、肺、鼻和口的滲透增強(qiáng)劑。
已知通過水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共價(jià)連接而修飾的化合物靜脈內(nèi)注射后在血液中的半衰期顯著高于相應(yīng)的未經(jīng)修飾的化合物(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；以及Katre等人，1987)。這樣的修飾也可以增加化合物在水溶液中的溶解性，消除聚集，增強(qiáng)化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，并大大降低化合物的免疫原性和反應(yīng)性。結(jié)果，通過以比未經(jīng)修飾的化合物低的劑量或比其低的給藥頻率給予這種聚合物-化合物加合物，可以實(shí)現(xiàn)期望的體內(nèi)生物活性。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物可以通過控釋系統(tǒng)遞送。例如，可以通過靜脈輸注、可植入的滲透泵、經(jīng)皮藥貼、脂質(zhì)體或其它給藥方式給予藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用泵(參見Langer，上述)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用高分子材料。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將控釋系統(tǒng)置于治療靶，即腦的附近，因此只需全身劑量的一部份(參見，例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，上述，vol.2，pp.115-138(1984))。其它控釋系統(tǒng)在Langer的綜述中得到討論(Science 2491527-1533(1990))。
該藥物制劑可以只包含SARM試劑，或者可以進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的載體，它可以是固體或液體形式，如片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、乳劑、凝膠劑、乳膏或栓劑，包括直腸栓劑和尿道栓劑。藥學(xué)可接受的載體包括樹膠、淀粉、糖、纖維素物質(zhì)以及它們的混合物。含有SARM試劑的藥物制劑可以通過例如丸劑的皮下植入給予受試者；在一個(gè)實(shí)施方案中，丸劑提供SARM試劑一段時(shí)間內(nèi)的控釋。該制劑還可以通過液體制劑的靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射給予，通過液體或固體制劑的口服給予，或者通過局部施用給予。也可以通過直腸栓劑或尿道栓劑的使用實(shí)現(xiàn)給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過己知的溶解、混合、造?；驂浩椒▉碇苽?。為了口服給藥，將SARM試劑或它們的生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等與常規(guī)用于此目的的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成適于給藥的形式，如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。合適的惰性賦形劑的實(shí)例是常規(guī)的片劑基質(zhì)，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉，與粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠結(jié)合，與崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸結(jié)合，或者與潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂結(jié)合。
合適的油賦形劑或溶劑的實(shí)例為植物油或動(dòng)物油，如向日葵油或魚肝油。制劑可以以干或濕顆粒作用。為了非胃腸給藥(皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射)，將SARM試劑或它們的生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等轉(zhuǎn)化成溶液、懸浮液或乳液，如果需要，與常規(guī)用于和適于此目的的物質(zhì)，例如增溶劑或其它輔劑一起轉(zhuǎn)化。實(shí)例為加入或不加入表面活性劑和其它藥學(xué)可接受的助劑的無菌液體如水和油。示例性的油是石油、動(dòng)物源、植物源或合成的油，例如花生油、豆油或礦物油。通常，水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液，以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，尤其對(duì)于注射溶液而言。
含有活性成分的藥物組合物的制備在本領(lǐng)域中已知。通常，將這種組合物制成給至鼻咽的多肽氣霧劑，或者制成可注射的溶液或懸浮液。然而，也可以制備適于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式。還可以將制劑乳化?；钚灾委煶煞滞ǔＥc藥學(xué)可接受的并且與活性成分相容的賦形劑混合。合適的賦形劑為，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等或它們的組合。
另外，組合物可以含有少量輔助物質(zhì)，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑，它們增強(qiáng)活性成分的有效性。
可以將活性成分配方成中性的藥學(xué)可接受的鹽形式的組合物。藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽(由多肽或抗體分子的自由氨基形成)，它們由無機(jī)酸如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。從自由羧基形成的鹽也可以由無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等衍生而來。
為了局部給予身體表面，使用例如乳膏、凝膠、滴劑等，以含有或不含藥物載體的在生理學(xué)可接受的稀釋劑中的溶液、懸浮液或乳液制備并施用SARM試劑或它們的生理學(xué)可接受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將活性化合物在賦形劑，尤其是脂質(zhì)體中給藥(參見Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等人，inLiposomes in the Therapyof Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同前，pp.317-327；參見同前)。
為作醫(yī)用，SARM的鹽可以是藥學(xué)可接受的鹽。但是，其它鹽可用于制備本發(fā)明的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的適宜的藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，例如它們可以通過混合本發(fā)明的化合物的溶液與藥學(xué)可接受的酸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液而形成。
提供以下實(shí)施例以更充分地例示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。但是，它們不應(yīng)被理解為是對(duì)本發(fā)明寬保護(hù)范圍的限制。
實(shí)驗(yàn)詳述部分實(shí)施例1-結(jié)合親合力如He等人，Eur.J.Med Chem.(2002)，619-634和Mukherjee等人，Xenobiotica(1996)，26，117-122所述測定結(jié)合親合力。

實(shí)驗(yàn)方法動(dòng)物.未成熟的雄性Sprague-Dawley大鼠，重90-100g，購自Harlan Biosciences(Indianapolis，IN)。將動(dòng)物保持在12小時(shí)明-暗周期中，隨意獲取食物和水。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案得到Industitutional LaboratoryAnimal Care and Use Committee的審閱和批準(zhǔn)。
研究設(shè)計(jì).將大鼠隨機(jī)分配到治療組。開始藥物治療前一天，將動(dòng)物從籠中單個(gè)取出，稱重，并用腹膜內(nèi)氯胺酮/賽拉嗪(87/13mg/kg；約1mL/kg)麻醉。當(dāng)適度麻醉時(shí)(即對(duì)于掐捏腳趾無反應(yīng))，在動(dòng)物耳部做標(biāo)記以便于識(shí)別。然后，將動(dòng)物放在無菌墊上，用聚烯吡酮碘和70％乙醇洗凈它們的腹部和陰囊。沿中線切開陰囊，除去睪丸，在手術(shù)除去各睪丸前，用無菌縫合線結(jié)扎睪丸上組織。用無菌不銹鋼創(chuàng)緣夾閉合手術(shù)傷口部位，用聚烯吡酮碘清潔該部位。使動(dòng)物在無菌臺(tái)上蘇醒(直至能夠站立)，然后放回它們的籠中。
二十四小時(shí)后，用氯胺酮/賽拉嗪將動(dòng)物再麻醉，將一個(gè)或多個(gè)Alzet滲透泵(2002型)皮下置人肩胛區(qū)。在這種情況下，肩胛區(qū)經(jīng)剃毛和清潔(聚烯吡酮碘和乙醇)，使用無菌解剖刀產(chǎn)生小切口(1cm)。插入滲透泵，用無菌不銹鋼創(chuàng)緣夾閉合傷口。使動(dòng)物蘇醒并回到它們的籠中。滲透泵含有溶解在聚乙二醇300(PEG300)中的適宜治療劑。在植入前一天，用適宜的溶液充滿滲透泵。每日監(jiān)測動(dòng)物對(duì)藥物治療的急性毒性征象(例如嗜睡、皮毛粗糙)。
藥物治療14天后，用氯胺酮/賽拉嗪麻醉大鼠。然后，在麻醉下通過放血處死動(dòng)物。經(jīng)腹主動(dòng)脈穿刺采集血樣，供全血細(xì)胞分析之用。將部分血置于單獨(dú)的管中，在12000g下離心1分鐘，取出血漿層并冷凍于-20℃。取出前列腺腹葉、精囊、肛提肌、肝、腎、脾、肺和心臟，剔除周圍組織，稱重，并放入含有10％中性緩沖福爾馬林的小瓶中。將保存的組織送至GTx，Inc.進(jìn)行組織病理學(xué)分析。
為了數(shù)據(jù)分析，將所有器官的重量歸一化為體重，并通過單因素ANOVA分析任何統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。將前列腺和精囊的重量用作評(píng)價(jià)促雄性活性的指標(biāo)，而將肛提肌重量用于評(píng)價(jià)合成代謝活性。
結(jié)果化合物1和2給藥14天后，檢測閹割大鼠模型中化合物1和2的促雄性和合成代謝活性。將完整對(duì)照(未閹割，未治療)和閹割對(duì)照(閹割，未治療)用作對(duì)照組。
如表1和圖1所示，在閹割大鼠中，由于內(nèi)源雄激素產(chǎn)生的消除，前列腺、精囊和肛提肌的重量顯著降低。1mg/d化合物1和2治療導(dǎo)致前列腺、精囊和肛提肌重量增加?；衔?和2在增加前列腺與精囊重量方面表現(xiàn)出較低的效力和固有活性，但在增加肛提肌重量方面表現(xiàn)出較高的效力和固有活性。具體來說，化合物1能夠?qū)㈤幐顒?dòng)物的肛提肌重量保持在與完整動(dòng)物相同的水平。因此，化合物1是有效的非甾族合成代謝試劑。這相對(duì)于先前的化合物是顯著的改進(jìn)，因?yàn)檫@種化合物選擇性地刺激肌肉生長和其它合成代謝作用，同時(shí)對(duì)前列腺和精囊的作用較小。這可能與關(guān)注前列腺癌的發(fā)展和進(jìn)展的老年男性特別相關(guān)。
表1

*通過滲透泵用化合物1，1mg/天治療的對(duì)照組。
化合物7給藥14天后，檢測了閹割大鼠模型中化合物7的促雄性和合成代謝活性。將完整對(duì)照(未閹割，未治療)和閹割對(duì)照(閹割，未治療)用作對(duì)照組。大鼠在第0天閹割并接受每日皮下劑量(0.05-3mg/天)的在DMSO/PEG賦形劑中的化合物7。在最后一天處死大鼠，并測定產(chǎn)雄(前列腺和精囊)和合成代謝(肛提肌)器官的重量。
如圖2所示，用遞增劑量的化合物7治療導(dǎo)致前列腺、精囊和肛提肌重量以劑量依賴性方式增加。化合物7在增加前列腺和精囊重量方面表現(xiàn)出較低的效力和固有活性，但在增加肛提肌重量方面表現(xiàn)出較高的效力和固有活性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明不受以上具體顯示和描述的內(nèi)容的限制。相反，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求定義。
權(quán)利要求
1.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
2.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物或其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或它們的任意組合 其中X為鍵、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中G為O。
4.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中T為OH。
5.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中R1為CH3。
6.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中X為O。
7.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為NO2。
8.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為CN。
9.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Y為CF3。
10.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為NHCOCH3。
11.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為F。
12.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為F而R2為Cl。
13.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，由以下結(jié)構(gòu)表示
14.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，由式II的結(jié)構(gòu)表示 其中p為2-5的整數(shù)。
15.權(quán)利要求14的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中p為5。
16.權(quán)利要求14的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，由以下結(jié)構(gòu)表示
17.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物為雄激素受體拮抗劑。
18.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物為雄激素受體激動(dòng)劑。
19.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物與雄激素受體不可逆地結(jié)合。
20.權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物與雄激素受體可逆地結(jié)合。
21.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合，以及適宜的載體或稀釋劑。
22.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或鹽。
23.使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，所述方法包括使雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
24.抑制受試者精子發(fā)生的方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
25.使男性受試者避孕的方法，所述方法包括給予所述受試者有效抑制所述受試者精子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致所述受試者避孕的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
26.激素治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
27.激素替代治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
28.治療患有與激素有關(guān)的癥狀的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
29.治療患有前列腺癌的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療所述受試者前列腺癌的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
30.預(yù)防受試者前列腺癌的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防所述受試者前列腺癌的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
31.延緩患有前列腺癌的受試者前列腺癌發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述受試者有效延緩所述受試者前列腺癌發(fā)展的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
32.防止患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效防止所述受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
33.治療患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療所述受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
34.治療患有干眼病的受試者干眼癥狀的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者干眼病的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
35.預(yù)防受試者干眼癥狀的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防該受試者干眼病的量的權(quán)利要求1的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
36.式V的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物 其中R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
37.式V的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物或其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、N-氧化物、水合物或它們的任意組合 其中R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)。
38.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為NO2。
39.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Z為CN。
40.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Y為CF3。
41.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為NHCOCH3。
42.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為F。
43.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為F而R2為Cl。
44.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，由式VI的結(jié)構(gòu)表示 其中p′為1-4的整數(shù)。
45.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中Q為F而p′為4。
46.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物為雄激素受體拮抗劑。
47.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物為雄激素受體激動(dòng)劑。
48.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物與雄激素受體不可逆地結(jié)合。
49.權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物，其中所述化合物與雄激素受體可逆地結(jié)合。
50.一種組合物，其包含權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合，以及適宜的載體或稀釋劑。
51.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或鹽。
52.使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的方法，所述方法包括使雄激素受體與有效地使選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物與雄激素受體結(jié)合的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
53.抑制受試者精子發(fā)生的方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效抑制精子產(chǎn)生的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸。
54.使男性受試者避孕的方法，所述方法包括給予所述受試者有效抑制所述受試者精子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致所述受試者避孕的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
55.激素治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
56.激素替代治療方法，所述方法包括使受試者的雄激素受體與有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合接觸的步驟。
57.治療患有與激素有關(guān)的癥狀的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效導(dǎo)致雄激素依賴性癥狀改變的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
58.治療患有前列腺癌的受試者的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療所述受試者前列腺癌的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
59.預(yù)防受試者前列腺癌的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防所述受試者前列腺癌的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
60.延緩患有前列腺癌的受試者前列腺癌發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述受試者有效延緩所述受試者前列腺癌發(fā)展的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
61.防止患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效防止所述受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
62.治療患有前列腺癌的受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療所述受試者前列腺癌復(fù)發(fā)的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
63.治療患有干眼病的受試者干眼癥狀的方法，所述方法包括給予所述受試者有效治療該受試者干眼病的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
64.預(yù)防受試者干眼癥狀的方法，所述方法包括給予所述受試者有效預(yù)防該受試者干眼病的量的權(quán)利要求36的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、水合物或N-氧化物或它們的任意組合的步驟。
65.式I的結(jié)構(gòu)表示的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物的制備方法 其中X為O、NH、S、Se、PR或NR；G為O或S；T為OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R為烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、鹵素、鏈烯基或OH；R1為CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3為F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3與其連接的苯環(huán)一起形成以下結(jié)構(gòu)表示的稠環(huán)系統(tǒng) 或 Z為NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y為CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q為H、烷基、鹵素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q與其連接的苯環(huán)一起是結(jié)構(gòu)A、B或C表示的稠環(huán)系統(tǒng) n為1-4的整數(shù)；且m為1-3的整數(shù)；所述方法包括使式VII的化合物與式VIII的化合物偶聯(lián)的步驟 其中Z、Y、G、R1、T、R3和m如以上定義，而L為離去基團(tuán)， 其中Q、X、R2和n如以上定義。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中G為O。
67.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中T為OH。
68.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中R1為CH3。
69.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中X為O。
70.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中Z為NO2。
71.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中Z為CN。
72.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中Y為CF3。
73.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中Q為NHCOCH3。
74.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中Q為F。
75.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中Q為F而R2為Cl3。
76.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物由式II的結(jié)構(gòu)表示 其中p為2-5的整數(shù)。
77.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物由式III的結(jié)構(gòu)表示
78.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物由式IV的結(jié)構(gòu)表示 其中p′為1-4的整數(shù)。
79.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物由式V的結(jié)構(gòu)表示
80.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述選擇性雄激素調(diào)節(jié)劑化合物由式VI的結(jié)構(gòu)表示 其中p′為1-4的整數(shù)。
81.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述偶聯(lián)步驟在堿存在下進(jìn)行。
82.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中離去基團(tuán)L為Br。
83.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中式VII的化合物如下制備i)通過將式X的環(huán)狀化合物開環(huán)而制備式IX的化合物 其中L、R1、G和T如以上定義，而T1為O或NH；和ii)使式XI的胺與式IX的化合物在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，產(chǎn)生式VII的化合物 其中Z、Y、R3和m如以上定義，
84.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，所述方法還包括將所述選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)化合物轉(zhuǎn)化成其類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、N-氧化物、水合物或它們的任意組合的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供雄激素受體靶向劑(ARTA)。該試劑定義新一亞類化合物，它們是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。已發(fā)現(xiàn)幾種SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的促雄性和合成代謝活性。已發(fā)現(xiàn)其它SARM化合物對(duì)雄激素受體具有意外的非甾族配體的抗雄激素活性。SARM化合物單獨(dú)或作為組合物用于a)男性避孕；b)治療多種與激素有關(guān)的癥狀，例如與年老男性雄激素減少(ADAM)有關(guān)的癥狀，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)疏松、脫發(fā)、貧血、肥胖、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與女性雄激素減少(ADIF)有關(guān)的癥狀，如性功能障礙、性欲降低、性腺機(jī)能減退、老年性肌肉萎縮、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、情緒和認(rèn)知改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖、子宮內(nèi)膜異位癥、乳癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預(yù)防和/或治療干眼癥狀；f)口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發(fā)病率，阻止前列腺癌或?qū)е虑傲邢侔┫恕?br> 文檔編號(hào)C07C237/20GK1700923SQ03809606
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2003年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月28日
發(fā)明者詹姆斯·T.·多爾頓, 杜安·D.·米勒, 米切爾·S.·斯坦納, 卡倫·A.·韋韋爾卡, 黃東晉, 陳紀(jì)云 申請(qǐng)人:田納西大學(xué)研究基金會(huì)