專利名稱：雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非甾族化合物以及這些化合物的制備方法與應(yīng)用，這些化合物是雄激素受體調(diào)節(jié)劑(即興奮劑和拮抗劑)。
背景技術(shù)：
科學(xué)家將一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的遺傳調(diào)節(jié)劑中的細胞內(nèi)受體(IRs)命名為″配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。″R.M.Evans，Science，240889(1988)。甾類受體是IRs中的一小類，包括孕酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。通過這樣的因子進行的基因調(diào)節(jié)需要IR本身以及相應(yīng)的配體，該配體能夠選擇性地以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式與IR結(jié)合。
IRs的配體可以包括低分子量天然分子例如激素孕酮、雌激素和睪酮，以及合成衍生物化合物例如醋酸甲羥孕酮、己烯雌酚和19-去甲睪酮。這些配體當存在于細胞周圍的液體中時，借被動擴散通過外部細胞膜并與特異性IR蛋白結(jié)合，產(chǎn)生配體/受體配合物。然后該配合物易位到細胞核中，在那里配合物與存在于細胞DNA中的特定基因結(jié)合。一旦與DNA結(jié)合，該配合物就調(diào)節(jié)該基因編碼的蛋白的產(chǎn)生。從這一點上說，與IR結(jié)合并模擬天然配體作用的化合物是″興奮劑″，而抑制天然配體作用的化合物被稱作″拮抗劑″。
已知甾類受體的配體在女性和男性的健康中起著重要作用。例如，天然雌性配體孕酮以及合成類似物例如炔諾孕酮(18-homonorethisterone)和炔諾酮(17a-乙炔基-19-去甲睪酮)，通常與雌性激素雌激素或合成雌激素類似物結(jié)合，作為PR和ER的有效調(diào)節(jié)劑，用于分娩控制制劑中。另一方面，PR的拮抗劑可能適用于治療慢性疾病例如某些激素依賴性癌如乳腺癌、卵巢癌和子宮癌，以及用于治療非惡性疾病如子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位，這是導(dǎo)致婦女不孕癥的主要原因。類似地，已證實AR拮抗劑例如醋酸環(huán)丙孕酮和氟他胺適用于治療前列腺增生和前列腺癌。
已知甾類受體調(diào)節(jié)劑的效能經(jīng)常被其不希望的副作用沖淡，尤其在經(jīng)過長時間給藥。例如，孕酮和雌激素興奮劑例如炔諾孕酮和己烯雌酚，作為雌性生產(chǎn)控制劑，必須考慮對施用該藥物女性乳腺癌和心臟病的增加的危險。類似地，孕酮拮抗劑米非司酮(RU486)，如果用于對慢性適應(yīng)征例如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位和某些激素依賴性癌給藥，會由于其固有的作為GR拮抗劑的交叉活性，導(dǎo)致患者體內(nèi)平衡失調(diào)。因此，識別對一種或多種甾類受體具有良好的特異性、而對其他甾族或細胞內(nèi)受體具有減少的或不具有交叉活性的化合物，對于治療雄性和雌性激素應(yīng)答疾病具有重大的價值。
已有描述，一組具有稠合芳基、哌啶、吡咯烷或二氫吲哚系列環(huán)系的喹啉酮和香豆素類似物作為雄激素調(diào)節(jié)劑。參見U.S.5,696,130；國際專利申請WO 97/49709；L.G.Hamann等，J.Med.Chem.，41623-639(1998)；J.P.Edwards等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8745-750(1998)。
此外，描述了新的N-烷基或N-芳基3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪化合物的對映選擇性合成途徑。該化合物是制備喹啉酮和本發(fā)明其他稠合環(huán)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體。通常，當該稠環(huán)化合物是手性的并具有生物活性時，只有一種對映體是生物活性的，或者這些對映體具有不同的生物活性。分離和檢驗這些對映體經(jīng)常得到具有增強的選擇性、更低毒性和更大效能的化合物。因此，選擇性制備具有所需構(gòu)型的這些類型的化合物是非常有益的。參見Atarashi S.等，J.HeterocyclicChem.，28329(1991)；Xie，L.J.，Chinese Chemical Letters，6857(1995)；Mitscher，L.A.，等，J.Med.Chem.，302283(1987)。
本發(fā)明上下文中出版物和參考文獻的全部公開內(nèi)容均結(jié)合在本發(fā)明中作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的化合物、藥物組合物以及調(diào)節(jié)由甾類受體介導(dǎo)的過程的方法。尤其是，本發(fā)明涉及非甾族化合物和組合物，它們是對雄激素受體(AR)高度親合、高度專一的興奮劑、部分興奮劑(即部分活化劑和/或組織特異性活化劑)和拮抗劑。本發(fā)明還提供了制備和使用該化合物和藥物組合物的方法，以及用于其合成的關(guān)鍵中間體。
一方面，本發(fā)明描述了這些AR調(diào)節(jié)劑的中間體化合物的立體選擇合成途徑。本發(fā)明該方面涉及立體選擇地制備N-烷基化氨基醇中間體。
在本文所附并自成一部分的權(quán)利要求書中，具體地指出了使本發(fā)明具有特征的這些以及其他各種優(yōu)點和新的特性。下面的發(fā)明詳述使得可以更好地理解本發(fā)明、其優(yōu)點和通過其應(yīng)用所達到的目的，以及本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明，我們研制出了新的化合物、組合物以及作為AR調(diào)節(jié)劑的非甾族化合物的制備方法。特別是，我們已經(jīng)開發(fā)出對雄激素受體高度親合、高度專一的興奮劑、部分興奮劑(即部分活化劑和/或組織特異性活化劑)和拮抗劑，以及這些化合物和組合物的制備方法。
按照本發(fā)明以及在本文中的應(yīng)用，提供下列結(jié)構(gòu)定義以用于命名。此外，為了使結(jié)構(gòu)類似、但是取代基不同的化合物命名一致，按照下列一般準則命名本發(fā)明所述的化合物。為了確定取代基在該化合物上的位置，還提供了編碼系統(tǒng)。
術(shù)語″烷基″是指具有1至約10個碳原子、更優(yōu)選1至約6個碳原子、最優(yōu)選1至約4個碳原子、任選取代的直鏈或支鏈烴基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
術(shù)語”鏈烯基”是指具有一個或多個碳碳雙鍵并具有2至約10個碳原子、優(yōu)選2至約6個碳原子、最優(yōu)選2至約4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選的鏈烯基包括烯丙基。鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。
術(shù)語″烯丙基″是指CH2＝CH-CH2基團。
術(shù)語″炔基″是指具有一個或多個碳碳叁鍵并具有2至約10個碳原子、優(yōu)選2至約6個碳原子、最優(yōu)選2至約4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
術(shù)語芳基是指任選取代的芳環(huán)系。術(shù)語芳基包括單環(huán)芳環(huán)、多環(huán)芳環(huán)系和多芳環(huán)系。多芳環(huán)和多環(huán)系可以含有2-4個、更優(yōu)選2-3個、最優(yōu)選2個環(huán)。
術(shù)語″雜芳基″是指具有一個或多個雜原子如氧、氮和硫的任選取代的芳環(huán)系。術(shù)語雜芳基可以包括5-或6-元雜環(huán)、多環(huán)雜芳環(huán)系和多雜芳環(huán)系，其中環(huán)系具有2-4個、更優(yōu)選2-3個、最優(yōu)選2個環(huán)。術(shù)語雜環(huán)、多環(huán)雜芳環(huán)和多雜芳環(huán)包括含有任選取代的具有一個以上上述雜原子的雜芳環(huán)(例如具有兩個氮原子的六元環(huán))的環(huán)系，包括2-4個、更優(yōu)選2-3個、最優(yōu)選2個環(huán)的多雜環(huán)系。術(shù)語雜芳基包括的環(huán)系是例如吡啶、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑和吡唑。
術(shù)語″烷氧基″是指烷基醚基，其中術(shù)語烷基如上所定義。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語″芳氧基″是指芳基醚基，其中術(shù)語芳基如上所定義。芳氧基的實例包括苯氧基、芐氧基等。
術(shù)語″環(huán)烷基″是指飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基，其中每個環(huán)部分具有約3至約8個碳原子。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語″環(huán)烷基烷基″是指被具有約3至約8個碳原子的環(huán)烷基取代的如上定義的烷基。
術(shù)語″芳基烷基″是指其中一個氫原子被如上定義的芳基置換的如上定義的烷基，例如芐基、2-苯乙基等。優(yōu)選的芳基烷基是芳基甲基。
術(shù)語烷基、鏈烯基和炔基包括任選取代的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和和/或不飽和的結(jié)構(gòu)及其組合。
術(shù)語環(huán)烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基包括任選取代的環(huán)烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基。
術(shù)語鹵代烷基、鹵代鏈烯基和鹵代炔基包括被一個或多個氟、氯、溴或碘或其組合取代的如上定義的烷基、鏈烯基和炔基結(jié)構(gòu)。
術(shù)語雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基包括其中一個或多個主鏈原子是氧、氮、硫或其組合的、任選取代的烷基、鏈烯基和炔基結(jié)構(gòu)。
″任選取代的″結(jié)構(gòu)的取代基包括例如一個或多個、優(yōu)選1-4個、更優(yōu)選1-2個下列優(yōu)選的取代基烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、F、Cl、Br、I、CN、NO3、NR10R11、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H和C(O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4雜烷基和OR9。
2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮由下列結(jié)構(gòu)表示 2H-1，4-苯并噁嗪由下列結(jié)構(gòu)表示 7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮由下列結(jié)構(gòu)表示 1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉由下列結(jié)構(gòu)表示 1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮由下列結(jié)構(gòu)表示 3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮由下列結(jié)構(gòu)表示 吡啶并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮由下列結(jié)構(gòu)表示 1H-吡咯并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮由下列結(jié)構(gòu)表示 喹喔啉-2(1H)-酮由下列結(jié)構(gòu)表示 喹喔啉由下列結(jié)構(gòu)表示 吡嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮由下列結(jié)構(gòu)表示 吡嗪并[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮由下列結(jié)構(gòu)表示 本發(fā)明化合物由具有下列結(jié)構(gòu)式的那些化合物及其可藥用鹽表示 或 或 或 或 或 其中R1表示氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R2是氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R3是氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基或C1-C6鹵代烷基，并且其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地是氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結(jié)合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)；R6和R7彼此獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結(jié)合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)；或者R6與R5結(jié)合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)；R8是氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11或S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R9是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C2-C8鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R10是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C2-C8鏈烯基、芳基烷基、SO2R12或S(O)R12，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R11是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C2-C8鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R12是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C2-C8鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R13是氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基是任選被取代的；R13與R4結(jié)合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)；R14和R15彼此獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者RA是F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R16是氫、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8雜烷基、COR17、CO2R17或CONR17R17，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R17是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4雜烷基，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；m是0、1或2；n是1或2；V是O、S或CR14R15；W是O、S(O)m、NR13、NC(Y)R11或NSO2R11X和Z彼此獨立地是O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12或NS(O)R12；Y是O或S；R4，R5，R6，R7和R13中的任何兩個結(jié)合在一起可以形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)。
優(yōu)選的R1基團包括氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C1-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、烯丙基、C1-C8芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R1基團包括H、F、Cl、OR9、NR10R11、S(O)mR9和C1-C2烷基。特別優(yōu)選的R1基團包括H、F和Cl。
優(yōu)選的R2基團包括氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基。烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R2基團包括H、F、Cl、甲基、乙基、CF3、CF2H、CF2Cl、CFH2和OR9。特別優(yōu)選的R2基團包括H、Cl、甲基、乙基、CF3、CF2H、CF2Cl。
優(yōu)選的R3基團包括氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6鹵代烷基。烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的。更優(yōu)選的R3基團包括氫、F、Cl、OR9、NR10R11、和S(O)mR9。
優(yōu)選的R4基團包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、炔基、鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基是任選被取代的。更優(yōu)選的R4基團包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4炔基和C2-C4鏈烯基。特別優(yōu)選的R4基團包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基，并且其中R4和R13結(jié)合在一起形式5-或6-元環(huán)。
還優(yōu)選的是，其中R4和R13結(jié)合在一起形成任選被1-2個取代基取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)的化合物。取代基的實例包括例如氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基、OR9和NR10R11。烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基是任選被取代的。
還優(yōu)選的是，其中R4和R13結(jié)合在一起形成任選被1-2個取代基取代的5-至7-元環(huán)的化合物。取代基的實例包括F、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基和OR9。烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的。
優(yōu)選的R5基團包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、炔基、鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基是任選被取代的。更優(yōu)選的R5基團包括氫、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基。
還優(yōu)選的是，其中R4和R5結(jié)合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)的化合物。
優(yōu)選的R6基團包括氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、烯丙基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、環(huán)烷基、烯丙基、雜烷基、鹵代烷基、炔基、鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基是任選被取代的。更優(yōu)選的R6基團包括氫、CH3和CH2CH3。
還優(yōu)選的是，其中R6和R5結(jié)合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)的化合物。
優(yōu)選的R7基團包括氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、炔基、鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基是任選被取代的。更優(yōu)選的R7基團包括氫、CH3和CH2CH3。
還優(yōu)選的是，其中R6和R7結(jié)合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)的化合物。
優(yōu)選的R8基團包括氫、F、Cl、Cl、I、NO2、OR9、S(O)mR9、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基和NR10R11。烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的。更優(yōu)選的R8基團包括氫和F。
優(yōu)選的R9基團包括氫、C(Y)R12、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8鏈炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R9基團包括氫、C(Y)R12和C1-C6烷基。特別優(yōu)選的R9基團包括CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3O和C(O)CH3。
優(yōu)選的R10基團包括氫、C(Y)R12、C(Y)OR12、SO2R12、S(O)R12、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R10基團包括氫、C1-C6烷基、C(Y)R12、C(Y)OR12、SO2R12。
優(yōu)選的R11基團包括氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R11基團包括氫和C1-C4烷基。
優(yōu)選的R12基團包括氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、烯丙基、芳基烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、烯丙基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R12基團包括氫和C1-C4烷基。
優(yōu)選的R13基團包括氫、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基。烷基、雜烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R13基團包括C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C4雜烷基和C1-C4鹵代烷基。特別優(yōu)選的R13基團包括CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2(CH3)、CH2(環(huán)丙基)、CH2CClF2、CH2CHF2和CH2CF3。
優(yōu)選的R14基團包括氫、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R14基團包括氫和C1-C4烷基。
優(yōu)選的R15基團包括氫、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基、芳基烷基和雜芳基。烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R15基團包括氫和C1-C4烷基。
優(yōu)選的R16基團包括氫、C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、COR17、CO2R17、CONR17R17、芳基和雜芳基。烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的。更優(yōu)選的R16基團包括氫和C1-C4烷基。
優(yōu)選的RA基團包括氫、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17和SO2R17。烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的。更優(yōu)選的RA基團包括氫、F、Cl、CN和OR16。
優(yōu)選的n是1或2。更優(yōu)選的n是1。
優(yōu)選的m是1或2。更優(yōu)選的m是1。
優(yōu)選的V基團包括O和S。更優(yōu)選的V是O。
優(yōu)選的W基團包括O、S(O)m、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11。更優(yōu)選的W基團包括NR13、NC(Y)R11和NSO2R11。特別優(yōu)選的W基團包括NR13。
優(yōu)選的X基團包括O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12。更優(yōu)選的X基團包括O、S(O)m和NR11。特別優(yōu)選的X基團包括O和S(O)m。最優(yōu)選的X是O。
優(yōu)選的Y是O。
優(yōu)選的Z基團包括O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12。更優(yōu)選的Z基團包括O、S(O)m和NR11。最優(yōu)選的Z是NH。
一方面，優(yōu)選式I化合物。
另一方面，優(yōu)選式II化合物。
再一方面，優(yōu)選式III化合物。
又一方面，優(yōu)選式IV化合物。
在一個優(yōu)選的方面，R3和R8各自為氫；X和Y彼此獨立地為O或S；W是NR13；并且Z是NR11。
在另一個優(yōu)選的方面，R3和R8各自為氫；X和Y各自為O，W是NR13；并且Z是NR11。
在另一個優(yōu)選的方面，R3和R8各自為氫；R2是CF3，X和Y各自為O，W是NR13；并且Z是NR11。
在又一個優(yōu)選的方面，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和RA各自為氫，R2是CF3，R13是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；并且m是1或2。
在又一個優(yōu)選的方面，R1、R3、R6、R7、R8、R11和RA各自為氫，R2是CF3，R4、R5和R13各自是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；并且m是1或2。
在又一個優(yōu)選的方面，R1、R3、R4、R5、R8、R11和RA各自為氫，R2是CF3，R6、R7和R13各自是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；并且m是1或2。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中含有有效量的如上所示的式I-VI雄激素受體調(diào)節(jié)化合物，其中R1至R17、RA、V、W、X、Y、Z、m和n均具有與上述相同的定義。
在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)由雄激素受體介導(dǎo)的過程的方法，該方法包括給患者施用有效量的如上所示的式I-VI化合物，其中R1至R17、RA、V、W、X、Y、Z、m和n均具有與上述相同的定義。
任何本發(fā)明的化合物均可以以可藥用鹽的形式合成，以將其摻入各種藥物組合物中。本文所用術(shù)語可藥用鹽包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、煙酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、苯乙酸鹽、硬脂酸鹽、吡啶鹽、銨鹽、哌嗪鹽、二乙胺鹽、煙酰胺鹽、甲酸鹽、脲鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋰鹽、肉桂酸鹽、甲氨基鹽、甲磺酸鹽、苦味酸鹽、酒石酸鹽、三乙氨基鹽、二甲氨基鹽和三(羥甲基)氨基甲烷鹽。其他可藥用鹽是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的。
本發(fā)明的AR興奮劑、部分興奮劑和拮抗劑化合物(包括具有組織選擇性AR調(diào)節(jié)劑活性的化合物)將證實適用于治療痤瘡(拮抗劑)、男性禿發(fā)(拮抗劑)、男性激素替代治療(興奮劑)、消耗病(興奮劑)、多毛癥(拮抗劑)、血細胞生成刺激(興奮劑)、性腺機能減退(興奮劑)、前列腺增生(拮抗劑)、骨質(zhì)疏松(興奮劑)、男性避孕(興奮劑)、陽萎(興奮劑)、性機能障礙(興奮劑)、癌惡病質(zhì)(興奮劑)、各種激素依賴性癌包括但不限于前列腺癌(拮抗劑)和乳腺癌以及作為同化劑(興奮劑)。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)該理解，根據(jù)特定部分興奮劑的AR調(diào)節(jié)劑特性，如果需要興奮劑活性或者拮抗劑活性，則可以使用部分興奮劑。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)該理解，盡管本發(fā)明化合物通常用作選擇性興奮劑、部分興奮劑或拮抗劑，但它們還可以是例如優(yōu)選具有混合甾類受體特性的化合物。例如在女性避孕中使用PR興奮劑(即孕激素)經(jīng)常導(dǎo)致增加水潴留和痤瘡?fù)话l(fā)的不希望的作用。在這種情況下，主要為PR興奮劑、但是也具有某些AR和MR調(diào)節(jié)活性的化合物被證實是適用的。尤其是，混合MR作用適用于控制體內(nèi)水平衡，而AR作用將有助于控制痤瘡?fù)话l(fā)。
此外，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物、包括含有這些化合物的藥物組合物和制劑可用于多種聯(lián)合治療，以治療上述疾病和病癥。因此，本發(fā)明化合物可以與其他激素和其他治療聯(lián)合使用。其他激素和其他治療包括但不限于化療劑如細胞抑制劑和細胞毒性劑，免疫學(xué)調(diào)節(jié)劑例如干擾素、白介素、生長激素和其他細胞因子，激素療法，外科手術(shù)和放療。
典型的本發(fā)明AR調(diào)節(jié)劑化合物(即興奮劑和拮抗劑)包括 化合物101 化合物1061，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟 8-氟-1，2，3，6-四氫-1-甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物102 化合物1071，2，3，6-四氫-1，6-二甲基-9- 8-氯-1，2，3，6-四氫-1-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 (2，2.，2-三氟乙基)-9-(三氟[3，2-g]喹啉-7-酮 甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物103 化合物1081-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟 9-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氫-甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹 1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-啉-7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物104 化合物1091-乙基-1，2，3，6-四氫-6-甲基- 1，2，3，6-四氫-6-甲基-1-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲[3，2-g]喹啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物105 化合物109A1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙 7-氯-2，3-二氫-1-(2，2，2-三基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪 氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-并[3，2-g]喹啉-7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 化合物1101，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-硫酮 化合物111 化合物1161，2，3，6-四氫-1-丙基-9-(三氟 (+)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-甲基)-7 H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲啉-7-酮基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物112 化合物1171，2，3，6-四氫-1-異丁基-9-(三 (±)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁喹啉-7-酮 嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物113 化合物1181，2，3，6-四氫-1-異丁基-6-甲基(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1--9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲[3，2-g]喹啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物114 化合物119(±)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1- (±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 甲基-9-(三氟甲基)-7H-基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7--7-酮 酮 化合物115 化合物120(-)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1- 1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉7-酮-7-酮 化合物121 化合物1261-環(huán)丙基甲基-1，2，3，6-四氫-9-(±)-反-1，2，3，6-四氫-2，3-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-[3，2-g]喹啉-7-酮 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物122 化合物1271，2，3，6-四氫-1-(吡啶基甲基)- (±)-順-1，2，3，6-四氫-2，3-二9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-[3，2-g]喹啉-7-酮 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物123 化合物128(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1- (±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氫(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 基)-9-(三氟甲基)-7H--7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物124 化合物129(+)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1- (±)-順-3-乙基-1，2，3，6-四氫(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 基)-9-(三氟甲基)-7H--7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物125 化合物130(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1- (±)-1，2，3，6-四氫-2-(羥甲(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并-7-酮 [3，2-g]喹啉-7-酮 化合物131 化合物136(±)-1，2，3，6-四氫-2-(乙酰氧基(±)-1，2，3，6-四氫-2-(丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9- 甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪[3，2-g]喹啉-7-酮 并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物132 化合物137(±)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲1，2-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三 基)-9-(三氟甲基)-3H-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g] [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，喹啉-7-酮 7-二酮 化合物133 化合物138(+)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲 (±)-1，2，3，6-四氫-2-羥基-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三甲基-1-(2，2，2-三氟乙基-9-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g] (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并喹啉-7-酮 [3，2-g]喹啉-7-酮 化合物134 化合物139(-)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲 1，2-二氫-3-甲基-1-(2，2，2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g] [1，4]噁嗪并[3，2-g]-喹啉-喹啉-7-酮 2，7-二酮 化合物135 化合物140(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6- 1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9- 乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-[3，2-g]喹啉-7-酮 7-酮 化合物141化合物146(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9- (±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁[3，2-g]喹啉-7-酮嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物142化合物146A1-環(huán)丙基甲基-1，2，3，6-四氫-2- (±)-1，2，3，6-四氫-(2，2，2-三甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物143化合物146B(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9- (+)-1，2，3，6-四氫-(2，2，2-三(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-[3，2-g]喹啉-7-酮7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物144 化合物146C1-環(huán)丙基甲基-2-乙基-1，2，3，6- (-)-1，2，3，6-四氫-(2，2，2-三四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁 氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物144A 化合物1471，2，3，6-四氫-1-異丙基-9-(三 (±)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-2-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g] 甲基-9-(三氟甲基)-7H-喹啉-7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物145(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物148 化合物154(2 R)-(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基 1，3，4，6-四氫-1，3，3-三甲基--1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟 9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹喹啉-2，7-二酮啉-7-酮 化合物149 化合物155(2 R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-1，2，3，4-四氫-1，3，3-三甲基-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉喹啉-7(6H)-酮-7-酮 化合物150 化合物156(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丁基- 9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉7-酮化合物151 化合物157(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丙基- 1-甲基-9-(三氟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-三氟甲 1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 并[3，2-g]喹啉-7-酮-7-酮 化合物152 化合物158(±)-1，2，3，4，4a，5-六氫-11-(三 1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟氟甲基)-吡啶并[1′，2′4，5] 甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉- [1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-9(8H)-酮酮 化合物153(R)-2，3，3a，4-四氫-10-(三氟甲基)吡咯并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮反應(yīng)方案I 本發(fā)明化合物，包括各類雜環(huán)氮化合物及其衍生物，可以由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員按照常規(guī)化學(xué)合成方法獲得，例如將所公開的雜環(huán)氮化合物修飾或者通過全合成途徑獲得。
幾種合成本發(fā)明化合物的一般反應(yīng)方案的步驟順序如下所示。在每個反應(yīng)方案中，R基團(例如R1、R2等)與實施例中指出的特定取代型式一致。然而，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)該理解，在這些反應(yīng)方案中，在式I-VI化合物的所示位置上所公開的其他官能團也包括在這些結(jié)構(gòu)上類似位置的可能取代基。
反應(yīng)方案I描述了7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(例如結(jié)構(gòu)6和7)的合成。反應(yīng)方案I從使用例如氯乙酰氯，將鹵代乙酰鹵環(huán)合到2-氨基-5-硝基酚(結(jié)構(gòu)1)上開始，得到內(nèi)酰胺(結(jié)構(gòu)2)。參見D.R.Shridhar等，Org.Prep.Proc.Int.，14195(1982)。然后使用例如硼烷二甲硫?qū)Ⅴ０愤€原成相應(yīng)的胺(結(jié)構(gòu)3)。參見Y.Matsumoto等，Chem.Pharm.Bull.，44103-114(1996)。在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下在羧酸如三氟乙酸中，用醛或其相應(yīng)的水合物或半縮醛例如三氟乙醛水合物處理化合物例如結(jié)構(gòu)3，得到化合物例如結(jié)構(gòu)4。用還原劑例如鋅或氯化鈣將硝基衍生物還原成相應(yīng)的苯胺，得到結(jié)構(gòu)5。在升高的溫度下，用β-酮基酯或相應(yīng)的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸酯處理苯胺，然后用酸例如硫酸處理，得到主要產(chǎn)物(結(jié)構(gòu)6)。上述苯胺的環(huán)化是已知的，例如Knorr環(huán)化。參見G.Jones，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.；Rees，C.W.，eds.Pergamon，New York，1984.Vol.2，chap.2.08，pp 421-426，所公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。又，通過例如用氫化鈉處理、然后用碘甲烷處理，將喹啉酮氮烷基化，得到結(jié)構(gòu)7的化合物?；蛘?，可以通過用脫水劑例如磷酰氯進行處理，將結(jié)構(gòu)6的喹啉酮化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的喹啉，得到結(jié)構(gòu)7A化合物。
或者，通過用例如Lawesson試劑[2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜庚烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物]進行處理，可以將結(jié)構(gòu)6的喹啉酮化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代-化合物，得到7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-硫酮(例如結(jié)構(gòu)8)。參見J.Voss，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，Paquette，L.A.，Ed.John Wiley and Sons，New York，1995；Vol.1，pp530-533，所公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考?；蛘撸ㄟ^例如用制備Chiralpak AD柱進行手性HPLC，用己烷∶異丙醇洗脫，可以將結(jié)構(gòu)6的化合物(或者結(jié)構(gòu)6的手性合成前體)分離成相應(yīng)的(+)-6和(-)-6對映體。反應(yīng)方案II 在反應(yīng)方案II中示出了7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(例如結(jié)構(gòu)10和11)的另一種合成方法。反應(yīng)方案II的方法從7-氨基-3，4-二氫-4-對甲氧基芐基-2H-1，4-苯并噁嗪的Knorr環(huán)化開始，并用酸例如硫酸處理β-酮基酯，得到結(jié)構(gòu)10的化合物。在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，通過用醛或其相應(yīng)的水合物例如環(huán)丙烷甲醛進行處理，可以將喹啉酮氮烷基化，得到相應(yīng)喹啉酮化合物的烷基化衍生物(例如結(jié)構(gòu)11)。反應(yīng)方案III 在反應(yīng)方案III中示出了喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)16和18)的另一種合成途徑。該反應(yīng)從在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下、在酸例如三氟乙酸中，用醛或其相應(yīng)的水合物例如三氟乙醛水合物使2-甲氧基-4-硝基苯胺還原胺化開始，得到相應(yīng)的N-烷基化胺。用還原劑例如鋅或氯化鈣將硝基衍生物還原成相應(yīng)的苯胺，得到結(jié)構(gòu)13的化合物。通過與β-酮基酯或相應(yīng)的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸酯一起加熱，然后用酸例如硫酸處理，使苯胺Knorr環(huán)化，得到結(jié)構(gòu)14的產(chǎn)物。用由堿例如氟化銫介導(dǎo)的例如異丙基碘保護吡啶酮環(huán)，得到相應(yīng)的亞氨基醚。參見T.Sato，等，Synlett 1995，845-846。通過用例如苯硫酚鈉進行處理，使苯甲醚脫甲基，得到結(jié)構(gòu)15的化合物。參見C.Hansson等，Synthesis 1975，191。用α-溴酯例如溴乙酸乙酯和堿例如碳酸鉀處理氨基酚衍生物15，得到喹啉酮化合物(結(jié)構(gòu)16)。用亞烷基化試劑例如Tebbe試劑處理喹啉酮化合物例如結(jié)構(gòu)16，然后在酸例如乙酸中、用例如氰基硼氫化鈉還原，得到喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)17)。參見S.H.Pine等，J.Org.Chem.1985，50，1212，酰胺的亞甲基化作用。采用兩種方法之一進行脫保護。用無機酸例如鹽酸處理亞氨基醚(結(jié)構(gòu)17)，得到7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(結(jié)構(gòu)18)?；蛘?，可以使用路易斯酸例如三氯化硼進行該轉(zhuǎn)化，得到結(jié)構(gòu)18。參見T.Sala等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1979，2593。通過例如用制備Chiralpak AD柱進行手性HPLC，并用己烷∶異丙醇洗脫，可以將結(jié)構(gòu)18的喹啉酮化合物(或者任何18的手性合成前體)分離成相應(yīng)的(+)-18和(-)-18對映體。
反應(yīng)方案IV
在反應(yīng)方案IV中示出了將喹啉酮化合物(例如結(jié)構(gòu)16)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基烷基喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)19)，然后進一步將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥烷基、酰氧基烷基和烷氧基烷基喹啉酮衍生物(例如分別是結(jié)構(gòu)20、21和23)的方法。反應(yīng)方案IV的方法從喹啉酮化合物(例如結(jié)構(gòu)16)的Tebbe烯化開始，然后使所得烯胺硼氫化，得到羥基烷基喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)19)。參見C.T.Goralski等人，TetrahedronLett.1994，35，3251，烯胺的硼氫化反應(yīng)。用酸例如鹽酸水解亞氨基醚，得到羥基喹啉酮化物(例如，結(jié)構(gòu)20)。
或者，可以使用酸例如鹽酸在乙酸中，將亞氨基醚水解成羥基烷基喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)19)，得到酰氧基烷基喹啉酮化合物(結(jié)構(gòu)21)。
或者，可以通過用堿例如氫化鈉和烷基化試劑例如碘甲烷處理，將羥基喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)19)O-烷基化，得到烷氧基烷基喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)22)。用酸例如鹽酸在乙酸中將結(jié)構(gòu)22的亞氨基醚水解，得到烷氧基烷基喹啉化合物(結(jié)構(gòu)23)。通過例如用制備ChiralpakAD柱進行手性HPLC，并用己烷∶異丙醇洗脫，可以將化合物例如結(jié)構(gòu)20、21或23分離成其相應(yīng)的(+)-20和(-)-20、(+)-21和(-)-21或(+)-23和(-)-23對映體。
反應(yīng)方案V 按照反應(yīng)方案V的方法，可以將喹啉酮化合物(例如結(jié)構(gòu)16)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的喹啉-二酮(例如結(jié)構(gòu)24)、羥基喹啉酮(例如結(jié)構(gòu)25)和喹啉-硫酮(例如結(jié)構(gòu)26和27)。反應(yīng)方案V的方法從用無機酸例如鹽酸處理使結(jié)構(gòu)16的亞氨基醚脫保護開始，得到結(jié)構(gòu)24的喹啉-二酮化合物?；蛘?，該轉(zhuǎn)化可以用路易斯酸例如三氯化硼進行，得到喹啉-二酮化合物(例如結(jié)構(gòu)24)。參見T.Sala等，上文。通過加入有機金屬試劑例如甲基鋰，可以將喹啉-二酮化合物(例如結(jié)構(gòu)24)轉(zhuǎn)化為羥基喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)25)，得到羥基喹啉化合物(結(jié)構(gòu)25)。
通過用例如Lawesson試劑[2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜庚烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物]進行處理，可以任選地將喹啉化合物(例如結(jié)構(gòu)16)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代-化合物(例如結(jié)構(gòu)25)。用路易斯酸例如三氯化硼使亞氨基醚水解，得到喹啉-硫酮化合物(例如結(jié)構(gòu)26)。
反應(yīng)方案VI 在反應(yīng)方案VI中示出了喹啉酮化合物例如結(jié)構(gòu)30的合成。反應(yīng)方案VI的方法始于堿例如碳酸鉀介導(dǎo)的、用鹵代酮例如氯丙酮使鄰氨基酚例如6-氨基-7-羥基喹啉O-烷基化，然后用還原劑例如氰基硼氫化鈉在酸如乙酸中處理，得到結(jié)構(gòu)29的喹啉化合物。用酸例如鹽酸在乙酸中將結(jié)構(gòu)29的亞氨基醚水解，得到結(jié)構(gòu)30的喹啉酮化合物。通過用醛或其相應(yīng)的水合物例如環(huán)丙烷甲醛、用還原劑例如氰基硼氫化鈉在酸如乙酸中處理喹啉酮化合物(例如結(jié)構(gòu)30)，使喹啉酮氮烷基化，得到結(jié)構(gòu)31化合物。反應(yīng)方案VIA 反應(yīng)方案VIA中示出了喹啉酮化合物例如結(jié)構(gòu)31D的另一合成途徑。反應(yīng)方案VIA的方法始于堿例如氟化銫介導(dǎo)的、用例如6-氨基-7-甲氧基-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮、用烷基鹵例如異丙基碘使6-氨基-喹啉酮烷基化，得到結(jié)構(gòu)31B化合物。通過用例如苯硫酚鈉進行處理，使甲基醚脫甲基，得到結(jié)構(gòu)31C化合物。通過堿例如碳酸鉀介導(dǎo)的、用連位二鹵化物例如1，2-二溴乙烷處理，可以進行噁嗪環(huán)的增環(huán)反應(yīng)，得到相應(yīng)的1，4-噁嗪，通過在升高的溫度下、用酸例如鹽酸在乙酸中處理，又可以將所得1，4-噁嗪轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)31D化合物。
反應(yīng)方案VII
按照反應(yīng)方案VII中概述的合成途徑，由苯并噁嗪(例如結(jié)構(gòu)34)制備喹啉酮(例如結(jié)構(gòu)35)。反應(yīng)方案VII始于堿例如碳酸鉀介導(dǎo)的、用例如2-溴丁酮使鹵代酮烷基化到2-氨基-5-硝基酚(結(jié)構(gòu)1)上，然后用還原劑例如氰基硼氫化鈉在酸例如乙酸中處理，得到苯并噁嗪化合物(例如結(jié)構(gòu)32)。通過在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下在酸如三氟乙酸中，用醛、其相應(yīng)的水合物或半縮醛例如用三氟乙醛水合物處理苯并噁嗪化合物(例如結(jié)構(gòu)32)，使苯并噁嗪在苯并噁嗪氮上烷基化。該方法得到了烷基化的苯并噁嗪化合物(例如結(jié)構(gòu)33)。通過催化氫化或者用還原劑例如鋅或氯化鈣處理，將烷基化的苯并噁嗪化合物的硝基衍生物(結(jié)構(gòu)33)還原成相應(yīng)的苯胺，得到苯并噁嗪化合物(例如結(jié)構(gòu)34)。通過與α-酮基酯或相應(yīng)的水合物例如與4，4，4-三氟乙酰乙酸酯一起加熱、然后用酸例如硫酸處理，使氨基苯并噁嗪(例如結(jié)構(gòu)34)Knorr環(huán)化，得到喹啉酮產(chǎn)物(例如結(jié)構(gòu)35)。
反應(yīng)方案VIIA 化合物例如結(jié)構(gòu)33的3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪是制備喹啉酮和其他稠環(huán)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體。按照本發(fā)明，我們已經(jīng)開發(fā)出由旋光純的β-氨基醇制備這些對映體純形式的3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(結(jié)構(gòu)39)的方法。在反應(yīng)方案VIII中示出了由這些中間體制備對映體純的稠環(huán)化合物例如喹啉酮41的合成方法。反應(yīng)方案VIII 反應(yīng)方案VIII的不對稱合成始于堿例如碳酸氫鈉介導(dǎo)的、β-氨基醇，或者是單一的對映體(R或S)或者是其外消旋體，例如(R)-2-氨基-1-丙醇在3，4-二鹵代硝基苯例如3，4-二氟硝基苯上進行的化學(xué)-和區(qū)域選擇性N-烷基化，得到旋光純的芳基氨基醇(例如結(jié)構(gòu)36)。在酸催化劑例如對甲苯磺酸存在下，用醛或其相應(yīng)的水合物或半縮醛例如三氟乙醛乙基半縮醛處理氨基醇化合物例如結(jié)構(gòu)36，得到旋光純的噁唑烷化合物(例如結(jié)構(gòu)37)。在酸例如醚合三氟化硼存在下，用還原劑例如三乙基硅烷處理噁唑烷化合物例如結(jié)構(gòu)37，得到N-烷基取代的氨基醇化合物(例如結(jié)構(gòu)38)。然后通過用堿例如氫化鈉處理，使N-烷基取代的氨基醇化合物(例如結(jié)構(gòu)38)環(huán)化，可以形成苯并噁嗪化合物(例如結(jié)構(gòu)39)。用還原劑例如鋅和氯化鈣將硝基苯并噁嗪化合物(例如結(jié)構(gòu)39)還原，得到氨基苯并噁嗪化合物(例如結(jié)構(gòu)40)。在升高的溫度下，用β-酮基酯或其相應(yīng)的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯處理氨基苯并噁嗪，得到相應(yīng)的乙酰苯胺。用酸例如硫酸處理乙酰苯胺，得到旋光純的喹啉酮化合物(例如結(jié)構(gòu)41)。按照反應(yīng)方案VIII所述的方法，由所示β-氨基醇的對映體(例如(S)-β-氨基醇)或所示β-氨基醇的外消旋混合物(例如(±)-β-氨基醇)，可以獲得結(jié)構(gòu)41的對映體或外消旋混合物。因此，反應(yīng)方案VII中所用的(S)-β-氨基醇產(chǎn)生了(S)-喹啉酮，反應(yīng)方案VII中所用的(R)-β-氨基醇產(chǎn)生了(R)-喹啉酮，反應(yīng)方案VII中所用的β-氨基醇的外消旋混合物產(chǎn)生了相應(yīng)的喹啉酮的外消旋混合物。
如反應(yīng)方案VIII所述，通過使噁唑烷37還原裂解，引入N-烷基或N-甲基芳基通常適用于制備對映體純的芳基氨基醇化合物例如結(jié)構(gòu)38。此外，通過芳基噁唑烷還原裂解引入N-(2-鹵代乙基)是一種在有機合成中具有普遍適用性的新方法。
制備N-烷基或N-甲基芳基-芳基氨基醇 芳基氨基醇 噁唑烷 N-烷基或N-甲基芳基-芳基氨基醇在上述方法順序中，R4-7任選地表示氫或烷基或芳基，包括C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，并且其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基任選地被鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代；RX可以表示C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，并且其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基任選地被鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代。
Ar表示任選取代的芳基或雜芳基，包括單環(huán)和多環(huán)結(jié)構(gòu)，任選地在一個或多個位置被取代。
其他取代基也可以存在，并且可以由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員容易地確定。
上述方法順序由芳基氨基醇開始，然后用醛或相應(yīng)的水合物或半縮醛、在酸催化劑存在下將其轉(zhuǎn)化為噁唑烷。然后在路易斯酸例如醚合三氟化硼或質(zhì)子酸如三氟乙酸作為催化劑存在下，通過加入還原劑例如三乙基硅烷或氰基硼氫化鈉，將噁唑烷轉(zhuǎn)化為N-烷基芳基氨基醇?？梢允褂闷渌┖推湎鄳?yīng)的水合物以及還原劑，并且可以容易地由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員確定。
反應(yīng)方案IX 反應(yīng)方案IX描述了形成對映體純苯并噁嗪化合物如結(jié)構(gòu)39的不同于反應(yīng)方案VIII的另一途徑。反應(yīng)方案IX的途徑使得直接獲得結(jié)構(gòu)39的化合物，其中R4和R13結(jié)合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)。反應(yīng)方案IX的方法由仲氨基醇(或者是單一的對映體(R或S)或者是其外消旋體)例如2-哌啶甲醇與3，4-二鹵代硝基苯例如3，4-二氟硝基苯反應(yīng)開始，得到N-芳基取代的叔氨基醇化合物例如結(jié)構(gòu)42。通過用堿例如氫化鈉處理，使結(jié)構(gòu)42環(huán)化，得到苯并噁嗪化合物(例如結(jié)構(gòu)39)。然后可以如本文所述，將苯并噁嗪化合物例如結(jié)構(gòu)39進一步用于喹啉酮化合物的合成。反應(yīng)方案X 按照反應(yīng)方案X所述的方法，可以制備吡嗪并-喹啉酮化合物(例如結(jié)構(gòu)49)。反應(yīng)方案X的方法始于堿例如二異丙基乙胺介導(dǎo)的、用α-鹵代酯例如2-溴異丁酸乙酯將1，2-苯二胺例如1，2-苯二胺烷基化，得到結(jié)構(gòu)44化合物。用例如硝酸在硫酸中將44硝化，得到結(jié)構(gòu)45化合物。在氫氣氛下，可以用例如披鈀碳將45的硝基還原成相應(yīng)的苯胺，得到結(jié)構(gòu)46化合物。在升高的溫度下，用β-酮基酯或其相應(yīng)的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸酯處理苯胺，得到相應(yīng)的乙酰苯胺。用酸例如硫酸處理乙酰苯胺，得到結(jié)構(gòu)47化合物。在堿例如氟化銫介導(dǎo)下，用例如異丙基碘保護吡啶酮環(huán)，得到相應(yīng)的亞氨基醚(結(jié)構(gòu)48)。用例如硼烷二甲硫使酰胺還原，得到相應(yīng)的胺。用酸例如鹽酸在乙酸中使亞氨基醚水解，得到吡嗪并-喹啉酮化合物例如結(jié)構(gòu)49。反應(yīng)方案XI 如反應(yīng)方案XI所示制備噻嗪并-喹啉酮化合物(例如結(jié)構(gòu)56)。反應(yīng)方案XI的方法始于在升高的溫度下、用β-酮基酯或其相應(yīng)的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸酯處理苯胺例如4-溴-3-氯苯胺，得到相應(yīng)的乙酰苯胺。用酸例如硫酸處理乙酰苯胺，得到相應(yīng)的1H-喹啉-2-酮(如本文進一步描述的Knorr環(huán)化的一個實例)。在堿例如氟化銫介導(dǎo)下，用例如異丙基碘保護吡啶酮環(huán)，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)51化合物。在堿例如氫化鈉介導(dǎo)下、用β-氨基硫醇例如2-氨基乙硫醇鹽酸鹽處理化合物(例如結(jié)構(gòu)51)，得到結(jié)構(gòu)52化合物。在升高的溫度下，在堿例如叔丁醇鈉存在下，用配位過渡金屬例如乙酸鈀和BINAP處理結(jié)構(gòu)52化合物，得到結(jié)構(gòu)53化合物。參見S.Wagaw等，J.Am.Chem.Soc.1997，119，8451-8458。用醛或其相應(yīng)的水合物或半縮醛例如甲醛處理結(jié)構(gòu)53化合物，得到結(jié)構(gòu)55化合物。在升高的溫度下，通過用酸例如鹽酸處理結(jié)構(gòu)55化合物可以將亞氨基醚水解，得到噻嗪并喹啉酮化合物例如結(jié)構(gòu)56?；蛘?，可以在升高的溫度下，用酸例如鹽酸使結(jié)構(gòu)53化合物脫保護，得到噻嗪并-喹啉酮化合物例如結(jié)構(gòu)54。
本發(fā)明化合物還包括所述化合物的外消旋體、立體異構(gòu)體和混合物，包括同位素-標記和放射-標記的化合物。通過標準拆分技術(shù)，包括分級結(jié)晶和手性柱色譜，可以分離異構(gòu)體。
如上所述，任何本發(fā)明的甾族調(diào)節(jié)劑化合物都可以與可藥用載體混合，以提供適用于治療本文所述的哺乳動物、尤其優(yōu)選人類患者的生物癥狀和病癥的藥物組合物。根據(jù)所需的給藥類型例如靜脈內(nèi)、口服、局部、栓劑或非經(jīng)胃腸道，用于這些藥物組合物的具體載體可以是多種形式的。
在制備口服液體劑型(例如懸浮液，酏劑和溶液)組合物時，可以使用典型的藥物介質(zhì)例如水、二醇類、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等。類似地，當制備口服固體劑型(例如粉末、片劑和膠囊)時，將使用載體例如淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其易于給藥，片劑和膠囊代表了最有利的本發(fā)明藥物組合物的口服劑型。
對于非經(jīng)胃腸道給藥，載體通常包括無菌水，當然也可以包括有助于溶解和作為防腐劑的其他成分。此外，還可以制備可注射懸浮液，在這種情況下，將使用合適的液體載體、懸浮劑等。
對于局部給藥，本發(fā)明化合物可以使用溫和的、增濕的基質(zhì)例如軟膏或乳膏進行配制。合適的軟膏基質(zhì)的實例是凡士林、凡士林加揮發(fā)性硅酮、羊毛脂和在油乳液例如EucerinTM(Beiersdorf)中的水。合適的乳膏基質(zhì)的實例是NiveaTMCream(Beiersdorf)、冷霜(USP)、Purpose CreamTM(Johnson & Johnson)、親水油膏(USP)和LubridermTM(Warner-Lambert)。
本發(fā)明藥物組合物和化合物通常以劑量單位(例如片劑、膠囊等)的形式，以約1μg/kg體重至約500mg/kg體重、更優(yōu)選約10μg/kg至約250mg/kg、最優(yōu)選約20μg/kg至約100mg/kg的用量給藥。正如本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所認可的，本發(fā)明藥物組合物對患者給藥的具體用量將取決于多種因素，包括、但不限于所需的生物活性、患者的狀況和對藥物的耐受性。
本發(fā)明化合物在作為放射-或同位素標記配體用于分析以確定AR在細胞本底或提取物中的存在方面具有實用性。由于它們能夠選擇性活化雄激素受體，它們尤其有用，并且因此可用于在其他甾類受體或相關(guān)細胞內(nèi)受體存在下測定該受體的存在。
由于本發(fā)明化合物對甾類受體的選擇專一性，這些化合物可用于純化體外甾類受體樣品。通過將含有甾類受體的樣品與一種或多種本發(fā)明化合物混合以使化合物與選擇的受體結(jié)合，然后按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的分離技術(shù)分離出結(jié)合的配體/受體組合物，可以進行該純化。這些技術(shù)包括柱分離、過濾、離心、標記和物理分離，以及抗體配合等。
本發(fā)明化合物和藥物組合物可以有利地用于治療本文所述的疾病和病癥。在這一點上，本發(fā)明化合物和組合物將證實尤其適于用作男性甾體依賴性疾病和病癥的調(diào)節(jié)劑，例如治療痤瘡、男性禿發(fā)、男性激素替代治療、性機能障礙、消耗病、多毛癥、血細胞生成刺激、性腺機能減退、前列腺增生、骨質(zhì)疏松、男性避孕、陽萎、癌惡病質(zhì)、各種激素依賴性癌，包括但不限于前列腺癌和乳腺癌以及作為同化劑。
本發(fā)明化合物和藥物組合物具有超出以前識別的甾族和非甾族化合物的許多優(yōu)點。
此外，本發(fā)明化合物和藥物組合物具有超出以前識別的甾體調(diào)節(jié)劑化合物的許多優(yōu)點。例如，本發(fā)明化合物是非常有效的AR活化劑，優(yōu)選地在小于100nM的濃度、更優(yōu)選在小于50nM的濃度、甚至更優(yōu)選在小于20nM的濃度、并且最優(yōu)選在10nM或更低的濃度下顯示50％最大AR活化。此外，本發(fā)明的選擇性化合物通常不顯示不希望的與其他甾類受體的交叉反應(yīng)性，如同與化合物米非司酮(RU486；RousselUclaf)的交叉反應(yīng)性所見的，米非司酮是一種已知的PR拮抗劑，它顯示出對GR和AR的不希望的交叉反應(yīng)性，因此限制了其長期、慢性給藥的應(yīng)用。此外，本發(fā)明化合物作為小有機分子更容易合成，提供了更大的穩(wěn)定性，并且可以比其他已知的甾族化合物更容易地以口服劑型給藥。
本發(fā)明將參照下列非限制性實施例作進一步說明。
實施例11，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物101，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H，Rx＝H)。
一般方法1將α-氯乙酰氯環(huán)化形成2-氨基-5-硝基酚。在0℃，用45分鐘，用注射泵向2-氨基-5-硝基酚(1.0當量)、NaHCO3(2.4當量)在4-甲基-2-戊酮(0.6mL/mmol)和水(0.6mL/mmol)中的溶液中加入α-氯乙酰氯衍生物(1.15當量)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后回流過夜。將粗制反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并用水(3×1.2mL/mmol)洗滌，得到所需產(chǎn)物，為黃褐色固體。
7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)2，其中R6＝H)。該化合物按照一般方法1，由2-氨基-5-硝基酚(6.0g，39mmol)、NaHCO3(7.8g，93mmol)和氯乙酰氯(3.58mL，45mmol)制備，得到6.91g(91％)7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮。7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的數(shù)據(jù)Rf0.44(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(br s，1H)，7.90(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.76(d，1H，J＝2.5)，7.06(d，1H，J＝8.7)，4.73(s，2H).
一般方法2將酰胺結(jié)構(gòu)2還原成結(jié)構(gòu)3的胺。
在室溫，向結(jié)構(gòu)2的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.0當量)在THF(10mL/mmol)中的溶液中加入硼烷二甲硫(在THF中的2.0M或10.0M溶液，4當量)，然后將該溶液加熱回流16-18小時。將該混合物冷卻至室溫，用甲醇緩緩終止反應(yīng)直至氣體停止發(fā)生，然后再回流30分鐘。減壓除去溶劑，并如本文所述通過閃式色譜純化該化合物。
3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)3，其中R6＝H)。該化合物按照一般方法2，由7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.0當量，10mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的2.0M溶液，24mL，48mmol)制備，并在硅膠上純化(20∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到1.84g(98％)3，4二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，為橙色固體。3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.76(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.5)，7.69(d，1H，J＝2.5)，6.52(d，1H，J＝8.7)，4.56(br s，1H)，4.26(t，2H，J＝4.4)，3.54(td，2H，J＝4.4，2.5)一般方法3在乙酸中用氰基硼氫化鈉使3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物還原胺化。向3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0當量)在乙酸(7.8mL/mmol)中的溶液中加入醛組分(10當量)，并在室溫攪拌該混合物1小時。向該混合物中分批加入氰基硼氫化鈉(4.8當量)，并在室溫攪拌過夜。將所得混合物倒在冰上，用6M NaOH中和至pH7.0，用二氯甲烷(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸鹽緩沖劑(50mL/mmol)和鹽水(50mL/mmol)洗滌。用硫酸鎂干燥有機溶液，并減壓濃縮，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體。
3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝H，RX＝H)。該化合物按照一般方法3，由3，4二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(1.15g，6.38mmol)、仲甲醛(1.92g，64.1mmol)和NaBH3CN(1.95g，30.9mmol)制備，得到1.21g(98％)3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色固體。3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.83(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.65(d，1H，J＝3.4)，6.56(d，1H，J＝8.9)，4.27(t，2H，J＝4.6)，3.46(t，2H，J＝4.5)，3.05(s，3H).
一般方法44-烷基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的氫化。向4-烷基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪在1∶1 EtOAc∶EtOH(13mL/mmol)中的溶液中加入10％Pd-C(6％重量)。該燒瓶用氮氣吹掃并排空(3x)，然后在氫氣氛下攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，用EtOAc(2×20mL/mmol)洗滌，并減壓濃縮，得到所需產(chǎn)物，為淡紫色/黃褐色固體，該固體如本文所述經(jīng)硅膠純化。
7-氨基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝H，RX＝H)。該化合物按照一般方法4，由3，4二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(262mg，1.35mmol)制備，并通過閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到167mg(75％)7-氨基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.36(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.55(d，1H，J＝8.2)，6.25(d，1H，J＝2.6)，6.22(dd，1H，J＝7.0，2.7)，4.28(t，2H，J＝4.4)，3.32(br s，2H)，3.13(t，2H，J＝4.5)，2.79(s，3H).
一般方法57-氨基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪與乙酰乙酸酯或其相應(yīng)的水合物縮合，然后進行多磷酸介導(dǎo)的Knorr反應(yīng)。在室溫和氮氣氛下，向結(jié)構(gòu)5的7-氨基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0當量)在苯(10mL/mmol)中的溶液中加入乙酰乙酸酯衍生物(1.2當量)，并將該反應(yīng)加熱回流12-16小時，將該混合物減壓濃縮。該粗制反應(yīng)混合物在多磷酸(8mL/mmol)中稀釋，并在100℃加熱12-16小時。將所得混合物倒在冰上，用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸鹽緩沖劑(50mL/mmol)和鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，20∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到所需的喹諾酮，為熒光黃色固體。
1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物101，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。該化合物按照一般方法5，由7-氨基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(162mg，0.98mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.19mL，1.28mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到125mg(44％)化合物101?；衔?01的數(shù)據(jù)Rf0.44(EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.65(br s，1H)，6.90(s，1H)，6.87(s，1H)，6.72(s，1H)，4.39(t，2H，J＝4.6)，3.31(t，2H，J＝4.5)，2.94(s，3H).
實施例21，2，3，6-四氫-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2g]喹啉-7-酮(化合物102，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。
一般方法6吡啶酮(結(jié)構(gòu)6化合物)N-甲基化形成結(jié)構(gòu)7的化合物。在氮氣下，向含有在THF(5mL/mmol)中的結(jié)構(gòu)6的吡啶酮(1.0當量)的烘箱干燥的rb燒瓶中分批加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，1.2當量)。30分鐘后，加入碘甲烷(1.2當量)，并在氮氣氛下再攪拌該混合物8-10小時。反應(yīng)混合物用pH7的磷酸鹽緩沖劑(50mL/mmol)稀釋，用CH2Cl2(3×30mL)萃取并用鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，20∶1，CH2Cl2∶MeOH)，得到所需產(chǎn)物，為熒光黃色固體。
1，2，3，6-四氫-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物102，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。該化合物按照一般方法6，由3，4-二氫-4-甲基-6-(三氟甲基)-8-吡啶酮并-[5，6-g]-2H-1，4-苯并噁嗪(23.9mg，0.08mmol)、碘甲烷(6.3μL，0.10mmol)和氫化鈉(4.0mg，0.10mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到13.7mg(55％)化合物102?；衔?02的數(shù)據(jù)Rf0.54(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.95(s，1H)，6.93(s，1H)，4.42(t，2H，J＝4.4)，3.66(s，3H)，3.31(t，2H，J＝4.6)，2.95(s，3H).
實施例31-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物103，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3)。
4-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝H、RX＝CH3)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例1)(1.15g，6.39mmol)、乙醛(3.59mL，64.2mmol)和NaBH3CN(1.95g，31mmol)制備，得到984mg(74％)4-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色固體。4-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)
Rf0.85(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.6，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.7)，6.29(d，1H，J＝9.2)，4.23(t，2H，J＝4.7)，3.47(t，2H，J＝4.7)，3.45(q，2H，J＝7.2)，1.22(t，3H，J＝7.0).
7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝H、RX＝CH3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由4-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(264mg，1.3mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到173mg(77％)7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.52(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.1)，6.26-6.22(m，2H)，4.23(t，2H，J＝4.4)，3.29(br s，2H)，3.24(q，2H，J＝7.1)，3.19(t，2H，J＝4.4)，1.11(t，3H，J＝7.0).
1-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物103，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(170mg，0.95mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.16mL，1.14mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到100mg(35％)化合物103?；衔?03的數(shù)據(jù)Rf0.21(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.47(br s，1H)，6.92(s，1H)，6.88(s，1H)，6.81(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.5)，3.4(q，2H，J＝7.1)，3.34(t，2H，J＝4.5)，1.19(t，3H，J＝7.1).Anal.Calcd for C14H13F3N2O2C，56.38；H，4.39；N，9.39.FoundC，56.04；H，4.32；N，9.22.C14H13F3N2O2的分析，計算值C，56.38；H，4.39；N，9.39。實測值C，56.04；H，4.32；N，9.22。
實施例41-乙基-1，2，3，6-四氫-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物104，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法6(實施例2)，由化合物103(18.5mg，0.06mmol)、碘甲烷(5.8μL，0.09mmol)和氫化鈉(3.6mg，0.09mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到13.5mg(71％)化合物104?；衔?04的數(shù)據(jù)Rf0.57(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.93(s，1H)，6.85(s，1H)，4.38(t，2H，J＝4.5)，3.66(s，3H)，3.4(q，2H，J＝7.1)，3.35(t，2H，J＝4.6)，1.19(t，3H，J＝7.1).
實施例51，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物105，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。
一般方法7在三氟乙酸中將7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪還原胺化。向7-硝基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0當量)在三氟乙酸(0.5mL/mmol)中的溶液中加入乙醛或其相應(yīng)的水合物(10當量)，并在室溫攪拌該混合物2小時。向該混合物中分批加入氰基硼氫化鈉(4.8當量)，并在室溫攪拌過夜。將所得混合物倒在冰上，并用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，并用pH7的磷酸鹽緩沖劑(50mL/mmol)和鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到所需產(chǎn)物，為黃色固體。
3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例1)(388mg，2.1mmol)、2，2，2三氟乙醛一水合物(2.51g，21.6mmol)和NaBH3CN(656mg，10.4mmol)制備，得到500mg(88％)3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色固體。3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.59(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝8.8，2.6)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.27(t，2H，J＝4.5)，3.94(q，2H，J＝8.6)，3.61(t，2H，J＝4.5).
7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(3.12g，12mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到2.7g(98％)7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.47(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.2)，6.30-6.20(m，2H)，4.16(t，2H，J＝4.3)，3.65(q，2H，J＝9.1)，3.39(t，2H，J＝4.4)，3.36(br s，1H).
1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物105，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(2.7g，11.6mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.04mL，14mmol)制備，經(jīng)閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，并從MeOH中重結(jié)晶，得到790mg(19％)化合物105?；衔?05的數(shù)據(jù)Rf0.25(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.95(br s，1H)，7.04(br s，1H)，6.91(s，1H)，6.90(s，1H)，4.33(t，2H，J＝4.5)，3.88(q，2H，J＝8.9)，3.56(t，2H，J＝4.5).C14H10F6N2O2的分析，計算值C，47.74；H，2.86；N，7.95。實測值C，47.81；H，2.80；N，7.87。
實施例68-氟-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物106，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝F、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例5)(24mg，0.1mmol)和2，4，4，4-四氟-3，3-二羥基丁酸乙酯(27mg，0.12mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(1∶1EtOAc∶己烷)，得到8mg(21％)化合物106?；衔?06的數(shù)據(jù)Rf0.15(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.38(br s，1H)，7.08(s，1H)，6.86(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.5)，3.88(q，2H，J＝8.8)，3.56(t，2H，J＝4.4)實施例78-氯-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物107，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝Cl、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例5)(21mg，0.1mmol)和2-氯-4，4，4三氟乙酰乙酸乙酯(23mg，0.1mmol)制備，并經(jīng)反相HPLC純化(ODS，75∶25 MeOH∶水，3mL/分鐘)，得到2mg(6％)化合物107?；衔?07的數(shù)據(jù)Rf0.12(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(br s，1H)，7.15(s，1H)，6.75(s，1H)，4.33(t，2H，J＝4.5)，3.87(q，2H，J＝8.7)，3.56(t，2H，J＝4.4).
實施例89-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物108，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝二氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例5)(310mg，1.3mmol)和4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(243mg，1.5mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到50mg(11％)化合物108。化合物108的數(shù)據(jù)Rf0.22(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)10.92(br s，1H)，7.06(s，1H)，6.82(s，1H)，6.72(t，1H，J＝54.2)，6.71(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.4)，3.85(q，2H，J＝8.9)，3.54(t，2H，J＝4.4).
實施例91，2，3，6-四氫-6-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物109，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法6(實施例2)，由化合物105(實施例5)(85.0mg，0.24mmol)、碘甲烷(18μL，0.29mmol)和氫化鈉(11.6mg，0.29mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到73mg(83％)化合物109?；衔?09的數(shù)據(jù)Rf0.47(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.09(s，1H)，6.95(s，1H)，6.89(s，1H)，4.36(t，2H，J＝4.4)，3.88(q，2H，J＝8.9)，3.66(s，3H)，3.57(t，2H，J＝4.4).
實施例9A7-氯-2，3-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(化合物109A，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)7A，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3、RA＝Cl)。將化合物105(實施例5)(25mg，0.07mmol)在3mL POCl3中的溶液在80℃加熱2小時。該反應(yīng)用在冰中的飽和碳酸氫鈉終止，并中和至pH＝7。該混合物用CH2Cl2萃取，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)，得到20mg(77％)化合物109A，為黃色固體?；衔?09A的數(shù)據(jù)
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.48(s，1H)，7.46(s，1H)，7.16(s，1H)，4.38(t，2H，J＝4.6)，4.00(q，2H，J＝8.8)，3.66(t，2H，J＝4.4).
實施例101，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-硫酮(化合物110，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)8，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。
一般方法8將吡啶酮轉(zhuǎn)化為硫代吡啶酮。向結(jié)構(gòu)6的吡啶酮(1.0當量)在苯(0.6mL/mmol)中的溶液中加入Lawesson試劑(1.0當量)，并在60℃加熱12-16小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水/乙醚(200mL/100mL)之間分配，用乙醚(2×30mL)萃取，并用鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到所需產(chǎn)物，為橙色固體，如本文所述用硅膠純化。
1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-硫酮(化合物110，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)8，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法8，由化合物105(實施例5)(50.0mg，0.15mmol)和Lawesson試劑(57.0mg，0.15mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到12mg(23％)化合物110?；衔?10的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)11.47(br s，1H)，7.04(s，2H)，6.91(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.6)，3.97(q，2H，J＝8.8)，3.63(t，2H，J＝4.6).
實施例111，2，3，6-四氫-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物111，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3CH2)。
7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝H、RX＝CH3CH2)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例1)(530mg，2.9mmol)、丙醛(1.61g，28mmol)和NaBH3CN(872mg，14mmol)制備，得到450mg(69％)3，4-二氫-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪，為橙色油。3，4二氫-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.57(2∶1 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝9.1，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.56(d，1H，J＝9.0)，4.22(t，2H，J＝4.5)，3.49(t，2H，J＝4.5)，3.33(t，2H，J＝7.5)，1.67(sext，2H，J＝7.4)，0.98(t，3H，J＝7.4).
7-氨基-3，4-二氫-4-丙基-1H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝H、RX＝CH3CH2)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪(50mg，0.2mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到36mg(84％)7-氨基-3，4-二氫-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.43(2∶1 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(d，1H，J＝8.9)，6.25-6.20(m，2H)，4.21(t，2H，J＝4.4)，3.28(br s，2H)，3.21(t，2H，J＝4.4)，3.08(t，2H，J＝7.5)，1.60(sext，2H，J＝7.4)，0.94(t，3H，J＝7.4).
1，2，3，6-四氫-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物111，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3CH2)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪(395mg，2.0mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.36mL，2.5mmol)制備，經(jīng)閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)并從MeOH中重結(jié)晶，得到100mg(16％)化合物111。化合物111的數(shù)據(jù)Rf0.24(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.79(br s，1H)，6.88(s，1H)，6.87(s，1H)，6.83(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.5)，3.37(t，2H，J＝4.5)，3.26(t，2H，J＝7.4)，1.66(sext，2H，J＝7.4)，0.99(t，3H，J＝7.4).
實施例121，2，3，6-四氫-1-異丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物112，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。
3，4-二氫-4-異丁基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例1)(550mg，3.0mmol)、異丁醛(1.65g，22.8mmol)和NaBH3CN(959mg，15mmol)制備，得到713mg(99％)3，4-二氫-4-異丁基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色固體。3，4-二氫-4-異丁基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.75(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.21(t，2H，J＝4.5)，3.52(t，2H，J＝4.6)，3.16(d，2H，J＝7.4)，3.12(hept，1H，J＝6.9)，0.97(d，6H，J＝6.7).
7-氨基-3，4-二氫-4-異丁基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由3，4-二氫-4-異丁基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(712mg，3.0mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到621mg(99％)7-氨基-4-異丁基-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-異丁基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.43(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.49(d，1H，J＝9.1)，6.23(m，2H)，4.20(t，2H，J＝4.4)，3.28(br s，2H)，3.23(t，2H，J＝4.4)，2.85(d，2H，J＝7.2)，2.04-1.92(m，1H)，0.94(d，6H，J＝6.5).
1，2，3，6-四氫-1-異丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物112，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4-二氫-4-異丁基-2H-1，4-苯并噁嗪(620mg，3.0mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.527mL，3.6mmol)制備，經(jīng)閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)并于MeOH中重結(jié)晶，得到241mg(25％)化合物112?；衔?12的數(shù)據(jù)Rf0.2(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(br s，1H)，6.87(s，2H)，6.74(s，1H)，4.31(t，2H，J＝4.5)，3.41(t，2H，J＝4.5)，3.05(d，2H，J＝7.0)，2.05-1.95(m，1H)，0.98(d，6H，J＝6.5).
實施例131，2，3，6-四氫-1-異丁基-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物113，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。該化合物按照一般方法6(實施例2)，由化合物112(10.0mg，0.03mmol)、碘甲烷(3.0μL，0.03mmol)和氫化鈉(1.5mg，0.03mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到8.3mg(80％)化合物113?；衔?13的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(s，2H)，6.85(s，1H)，4.34(t，2H，J＝4.5)，3.65(s，3H)，3.43(t，2H，J＝4.5)，3.06(d，2H，J＝7.2)，2.09(m，1H)，0.99(d，6H，J＝6.6).
實施例14(±)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物114，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me，RX＝CF3)。
(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)2，其中R6＝Me)。該化合物按照一般方法1(實施例1)，由2-氨基-5-硝基酚(3.0g，20mmol)、NaHCO3(3.9g，46mmol)和2-氯丙酰氯(2.2mL，22mmol)制備，得到3.1g(77％)(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的數(shù)據(jù)Rf0.45(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.28(br s，1H)，7.92(dd，1H，J＝8.6，2.2)，7.77(d，1H，J＝2.6)，7.07(d，1H，J＝8.7)，4.85(q，1H，J＝6.7)，1.46(d，3H，J＝6.8).
(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)3，其中R6＝Me)。該化合物按照一般方法2(實施例1)，由(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(1.8g，8.6mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的10.0-10.2M溶液，3.5mL，35mmol)制備，在硅膠上純化(20∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到1.57g(94％)3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，為橙色固體。3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.75(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.69(d，1H，J＝2.2)，6.52(d，1H，8.7)，4.56(br s，1H)，4.20(m，1H)，3.47(ddd，1H，J＝12.1，3.8，2.7)，3.21(ddd，1H，J＝12.0，8.1，1.2)，1.40(d，3H，J＝6.1).
(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝Me、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(400mg，2.0mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(2.4g，20.6mmol)和NaBH3CN(628mg，10.0mmol)制備，得到550mg(96％)(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色固體。(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.85(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.2，2.6)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.23(m，1H)，4.23-3.82(m，2H)，3.47(dd，1H，J＝12.1，2.6)，3.37(dd，1H，J＝12.2，8.2)，1.41(d，3H，J＝6.1).
(±)-7-氨基-3，4-二氫-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝Me、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(394mg，1.4mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到345mg(98％)(±)-7-氨基-3，4-二氫-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氫-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.60(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H，J＝9.2)，6.27-6.22(m，2H)，6.24(s，1H)，4.18(m，1H)，3.75-3.62(m，3H)，3.27(dd，1H，J＝12.0，9.8)，3.10(dd，1H，J＝12.0，8.5)，1.34(d，3H，J＝6.3).
(±)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物114，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二氫-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(345mg，1.4mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.24mL，1.6mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到52mg(34％)化合物114?；衔?14的數(shù)據(jù)Rf0.26(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(br s，1H)，7.05(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(s，1H)，4.35(m，1H)，3.91(m，1H)，3.83(m，1H)，3.44(dd，1H，J＝12.1，2.0)，3.21(dd，1H，J＝11.7，7.8)，1.42(d，3H，J＝6.2).C15H12F6N2O2的分析，計算值C，49.19；H，3.30；N，7.65。實測值C，49.19；H，3.23；N，7.54。
實施例15(-)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物115，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)和(+)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物116，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。
一般方法9通過手性HPLC將結(jié)構(gòu)6、18或23化合物拆分成其相應(yīng)的對映體。進行Beckman Gold HPLC的制備Chiralpak AD柱(10μm粒徑，20×250mm或10×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)用洗脫劑己烷∶異丙醇以4.5-5mL/分鐘的流速平衡。制備外消旋化合物在MeOH、EtOH或丙酮中的溶液，并在監(jiān)視下注入以確保達到基線分離。通過在254nM進行吸光度檢測，對化合物洗脫液進行監(jiān)測。連續(xù)注入直至達到指定量。真空除去所分離對映體的溶劑。通過分析量的注入檢驗所收集餾分的純度，并且在每種情況下僅檢測到單一對映體。
(-)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物115，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6。其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)和(+)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物116，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。
該化合物按照一般方法9，在半制備Chiralpak AD柱(10×250mm)上由化合物114(10mg，0.03mmol)制備，用己烷/異丙醇(95∶5)洗脫，得到3mg化合物115，為黃色固體，和2.0mg化合物116，為黃色固體?；衔?15的數(shù)據(jù)HPLC(Chiralpak AD，4×250mm，95∶5己烷∶異丙醇，0.8mL/分鐘)tR16.9分鐘；[α]D＝-78(c＝0.18)。化合物116的數(shù)據(jù)HPLC(Chiralpak AD，4×250mm，95∶5己烷∶異丙醇，0.8mL/分鐘)tR20.0分鐘；[α]D＝+70(c＝0.12)。
實施例16(±)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物117，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝H)。
(±)-3，4-二氫-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝Me、RX＝H)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(150mg，0.77mmol)、仲甲醛(233mg，7.8mmol)和NaBH3CN(235mg，3.7mmol)制備，得到160mg(99％)(±)-3，4-二氫-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-3，4-二氫-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.77(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.1，2.5)，7.66(d，1H，J＝2.5)，6.55(d，1H，J＝8.9)，4.26-4.23(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝12.1，2.7)，3.22(dd，1H，J＝12.0，8.2)，3.03(s，3H)，1.39(d，3H，J＝6.5).
(±)-7-氨基-3，4-二氫-2，4-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝Me、RX＝H)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(160mg，0.77mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到134mg(97％)(±)-7-氨基-3，4-二氫-2，4-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氫-2，4-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.35(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(d，1H，J＝8.0)，6.25-6.20(m，2H)，4.36-4.33(m，1H)，3.31(br s，2H)，3.08(dd，1H，J＝11.4，2.3)，2.82(dd，1H，11.4，8.2)，2.78(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物117，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝H)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二氫-2，4-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(75mg，0.42mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.07mL，0.48mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到50mg(40％)化合物117?；衔?17的數(shù)據(jù)
Rf0.42(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.17(br s，1H)，6.88(s，1H)，6.87(s，1H)，6.78(s，1H)，4.45(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝11.7，2.5)，3.02(dd，1H，J＝11.5，8.2)，2.93(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.5).
實施例17(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3.2-g]喹啉-7-酮(化合物118，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝CF3)。
(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)2，其中R6＝Et)。該化合物按照一般方法1(實施例1)，由2-氨基-5-硝基酚(3.0g，19.5mmol)、NaHCO3(3.9g，46.5mmol)和2-氯丁酰氯(3.1g，22.4mmol)制備，得到1.2g(28％)(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮。(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮的數(shù)據(jù)Rf0.48(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(br s，1H)，7.91(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.79(d，1H，J＝2.4)，7.06(d，1H，J＝8.7)，4.71-4.68(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2).
(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)3，其中R6＝Et)。該化合物按照一般方法2(實施例1)，由(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(1.2g，5.4mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的10.0-10.2M溶液，2.2mL，22mmol)制備，并在硅膠上純化(1.8∶1己烷∶EtOAc)，得到723mg(65％)(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，為橙色固體。(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.85(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H，J＝8.5，2.4)，7.71(d，1H，J＝2.3)，6.50(d，1H，J＝8.6)，4.53(br s，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.48(dd，1H，J＝8.9，3.0)，3.23(dd，1H，J＝10.9，8.0)，1.75-1.61(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.5).
(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝Et、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(250mg，1.2mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(1.4g，12mmol)和NaBH3CN(366mg，5.8mmol)制備，得到346mg(99％)(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.75(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.73(d，1H，J＝2.5)，6.70(d，1H，J＝9.0)，4.03-3.81(m，3H)，3.48(dd，1H，J＝12.1，2.6)，3.39(dd，1H，J＝12.1，8.0)，1.80-1.62(m，2H)，1.08(t，3H，J＝7.4).
(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝Et、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(170mg，0.6mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到151mg(99％)(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.62(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.0)，6.25-6.20(m，2H)，3.93(m，1H)，3.70-3.64(m，3H)，3.43(br s，1H)，3.31(m，1H)，3.12(dd，1H，J＝11.9，8.1)，1.74-1.59(m，2H)，1.04(t，3H，J＝7.5).
(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物118，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝CF3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(100mg，0.38mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.81mg，0.44mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到75mg(51％)化合物114。化合物114的數(shù)據(jù)Rf0.18(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.05(br s，1H)，7.03(s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.88-3.75(m，1H)，3.44(dd，1H，J＝11.8，2.5)，3.32(dd，1H，J＝11.9，8.1)，1.76(m，1H)，1.68(m，1H)，1.09(t，3H，J＝7.6).
實施例18(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物119，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝H)。
(±)-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝Et、RX＝H)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由2-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例17)(120mg，0.57mmol)、仲甲醛(174mg，5.8mmol)和NaBH3CN(176mg，2.8mmol)制備，得到127mg(99％)2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.89(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.0，2.5)，7.67(d，1H，J＝2.5)，6.54(d，1H，J＝9.0)，4.01(m，1H)，3.34(dd，1H，J＝12.0，2.7)，3.23(dd，1H，J＝12.0，8.1)，3.03(s，3H)，1.79-1.72(m，1H)，1.67-1.60(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.5).
(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝Et、RX＝H)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(130mg，0.6mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到80mg(71％)(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.5(19∶1CH2Cl2/MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(dd，1H，J＝9.1，2.7)，6.25-6.20(m，2H)，4.11(m，1H)，3.10(dd，1H，J＝11.4，2.1)，2.84(dd，1H，J＝11.3，8.1)，2.78(s，3H)，1.75-1.70(band，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.03(t，2H，J＝7.5).
(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物119，反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝H)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(80mg，0.4mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.92mg，0.5mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到26mg(20％)化合物119?；衔?19的數(shù)據(jù)Rf0.19(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(br s，1H)，6.89(s，2H)，6.83(s，1H)，4.22(m，1H)，3.26(dd，1H，J＝11.6，2.4)，3.05(dd，1H，J＝11.6，8.2)，2.94(s，3H)，1.76(m，1H)，1.67(m，1H)，1.08(t，3H，J＝7.5).
實施例191，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物120，反應(yīng)方案II的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝H、R2＝三氟甲基)。
3，4-二氫-4-(對甲氧基芐基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)4，其中R6＝H、RX＝4-茴香基)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例1)(305mg，1.7mmol)、對甲氧基苯甲醛(2.3g，17mmol)和NaBH3CN(532mg，8.4mmol)制備，得到361mg(70％)3，4-二氫-4-(對甲氧基芐基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色固體。3，4-二氫-4-(對甲氧基芐基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.79(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.70(d，1H，J＝2.5)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.88(d，2H，J＝8.6)，6.63(d，1H，J＝9.1)，4.54(s，2H)，4.26(t，2H，J＝4.5)，3.80(s，3H)，3.51(t，2H，J＝4.6).
一般方法10用鋅/氯化鈣二水合物將硝基苯還原成苯胺。在室溫，向硝基苯衍生物(1.0當量)在乙醇∶水(95∶5)中的溶液中加入鋅粉(4.30當量)和氯化鈣二水合物(2.15當量)，然后將該混合物加熱回流。經(jīng)過約4-5小時的反應(yīng)時間，溶液的顏色由黃色變?yōu)闊o色表明反應(yīng)完全了。反應(yīng)混合物趁熱經(jīng)硅藻土墊過濾，并用熱EtOAc(100mL)洗滌。減壓除去溶劑，在水(150mL)和EtOAc(150mL)之間分配。水層用20％HCl調(diào)節(jié)至pH3-4，用EtOAc(3×100mL)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，20∶1，CH2Cl2∶MeOH)，得到所需產(chǎn)物。
7-氨基-3，4-二氫-4-(對甲氧基芐基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案I的結(jié)構(gòu)5，其中R6＝H、RX＝4-茴香基)。該化合物按照一般方法10，由3，4-二氫-4-(對甲氧基芐基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0g，3.3mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到900mg(99％)7-氨基-3，4-二氫-4-(對甲氧基芐基)-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氫-4-(對甲氧基芐基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.60(24∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝8.6)，6.86(d，2H，J＝8.6)，6.60(d，1H，J＝8.4)，6.34(d，1H，J＝2.5)，6.30(dd，1H，J＝8.5，2.4)，4.25(s，2H)，4.21(t，2H，J＝4.5)，3.80(s，3H)，3.17(t，2H，J＝4.3).
(±)-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物120，反應(yīng)方案II的結(jié)構(gòu)10，其中R1＝H、R2＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由7-氨基-3，4二氫-4-(對甲氧基芐基)-2H-1，4-苯并噁嗪(1.78g，6.58mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.15mL，7.9mmol)制備，并經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到533mg(30％)化合物120?；衔?20的數(shù)據(jù)Rf0.17(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.4)，3.99(br s，1H)，3.50-3.42(m，1H).
實施例201-環(huán)丙基甲基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物121，反應(yīng)方案II的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝環(huán)丙基)。
該化合物按照一般方法3(實施例1)，由化合物120(實施例19)(55mg，0.21mmol)、環(huán)丙烷甲醛(100mg，1.5mmol)和NaBH3CN(65mg，1.01mmol)制備，得到64mg(98％)化合物121。化合物121的數(shù)據(jù)Rf0.29(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.04(br s，1H)，7.00(s，1H)，6.88(s，1H)，6.78(s，1H)，4.36(t，2H，J＝4.4)，3.46(t，2H)，J＝4.4)，3.19(d，2H，J＝6.3)，1.05(m，1H)，0.62-0.58(m，2H)，0.27(m，2H).
實施例211，2，3，6-四氫-1-(2-吡啶基甲基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物122，反應(yīng)方案II的結(jié)構(gòu)11，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝2-吡啶基)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由化合物120(實施例19)(19mg，0.07mmol)、2-吡啶甲醛(75.6mg，0.7mmol)和NaBH3CN(22mg，0.3mmol)制備，得到9mg(36％)化合物122?；衔?22的數(shù)據(jù)Rf0.17(19∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.48(br s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.5)，7.64(t，1H，J＝6.9)，7.29(d，1H，J＝7.8)，7.19(dd，1H，J＝7.2，5.5)，6.84(s，1H)，6.82(s，2H)，4.60(s，2H)，4.42(t，2H，J＝4.4)，3.60(t，2H，J＝4.5).
實施例22(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物123，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)18，其中R2＝CF3、RX＝三氟甲基、R1，R6，R7＝H)。
(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由2-氨基-5-硝基茴香醚(5.38g，32.0mmol)、三氟乙醛水合物(26.5mL，37.1g，0.320mol)、NaBH3CN(10.0g，0.160mol)在107mL三氟乙酸中制備，得到7.6g(95％)(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺，重結(jié)晶(1∶1 EtOAc∶己烷，30mL)后得到淡棕色結(jié)晶固體。(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺的數(shù)據(jù)Rf0.52(2∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ7.87(dd，1H，J＝8.9，2.4)，7.69(d，1H，J＝2.4)，6.96(d，1H，J＝8.9)，6.38(寬s，1H)，4.20(qd，2H，J＝9.3，7.1)，4.00(s，3H).
(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)13，其中RX＝CF3)。該化合物按照一般方法10(實施例19)，由(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺(8.40g，33.6mmol)、鋅粉(9.66g，0.148mmol)和氯化鈣二水合物(10.9g，73.9mmol)在300mL 95％EtOH/水中制備，得到6.7g(90％)(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺，為深紫色油。(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺的數(shù)據(jù)Rf0.25(1∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(d，1H，J＝8.1)，6.20-6.30(m，2H)，4.15(寬s，1H)，3.81(s，3H)，3.68(qd，2H，J＝9.0，7.4)，3.38(寬s，2H)。
7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)14，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)。
一般方法11使苯胺與乙酰乙酸酯衍生物在苯或甲苯中縮合，然后在硫酸中進行Knorr反應(yīng)。將苯胺(1.0當量)在苯或甲苯(10mL/mmol)中的溶液與乙酰乙酸酯衍生物(1.2當量)加熱回流12-16小時。將所得混合物冷卻至室溫，并減壓濃縮。粗制反應(yīng)混合物用濃硫酸(8mL/mmol)稀釋，并在100℃加熱6-16小時。將所得混合物倒在冰上，用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸鹽緩沖劑(50mL/mmol)和鹽水(50mL/mmol)洗滌。用硫酸鎂干燥有機溶液并減壓濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，20∶1，CH2Cl2/MeOH)或者經(jīng)其他特定的方法純化，得到所需的喹諾酮，為熒光黃色固體。
7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)14，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)。
該化合物按照一般方法11，由(5.72g，26.0mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(4.56mL，5.74g，31.2mmol)在87mL甲苯中制備，然后用65mL濃硫酸處理，得到2.72g(30.7％)7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮，在用1∶1EtOAc∶己烷(60mL)混合物淋洗粗產(chǎn)物后，得到蓬松的黃色固體。7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H喹啉-2-酮的數(shù)據(jù)Rf0.19(4∶1 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.87(寬s，1H)，7.04(s，1H)，6.99(寬s，1H)，6.73(s，1H)，5.54(寬m，1H)，4.07(app quint，2H，J＝8.4)，3.98(s，3H)。
一般方法12用異丙基碘和氟化銫將吡啶酮轉(zhuǎn)化為異丙基亞氨基醚。向吡啶酮(1當量)和CsF(4當量)在DMF中的懸浮液(0.25M)中加入2-碘丙烷(4當量)。攪拌該懸浮液18小時，將其倒在冷水(25mL/mmol)中，用EtOAc(2×25mL/mmol)萃取。有機層依次用水(2×15mL/mmol)和鹽水(15mL/mmol)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到黃棕色固體，該產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。
2-異丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉該化合物按照一般方法12，由7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(2.42g，7.11mmol)、CsF(4.32g，28.5mmol)和2-碘丙烷(2.84mL，4.84g，28.5mmol)在28mL DMF中制備，得到2.47g(90.6％)2-異丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉，為黃棕色固體，該產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。2-異丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.24(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，7.01(寬s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.3)，4.87(寬t，1H，J＝6.7)，4.02(s，3H)，3.88(app quint，2H，J＝8.8)，1.39(d，6H，J＝6.3)。
7-羥基-2-異丙氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)15，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)在0℃，向氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，1.72g，6.13mmol)在20.6mL DMF中的懸浮液中加入苯硫酚(4.53mL，4.86g，44.1mmol)。停止沸騰后，加入異丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(2.34g，6.13mmol)在10mL DMF中的溶液，并將該混合物加熱至110℃。5小時后，將該混合物倒入冷水中，用21mL 2M NaHSO4中和，水層用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有機層依次用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(己烷∶EtOAc，2∶1)，得到1.71g(75.8％)2-異丙氧基-7-羥基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉，為黃色固體。7-羥基-2-異丙氧基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.21(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.05(寬s，1H)，7.01(s，1H)，6.0(v寬s，1H)，5.42(七重峰，1H，J＝6.1)，4.69(寬t，1H，J＝6.9)，3.88(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.1)。
一般方法13將α-溴酯環(huán)化成鄰氨基酚，形成結(jié)構(gòu)16化合物。向結(jié)構(gòu)15的氨基酚(1當量)和K2CO3(2.05當量)在DMF中的懸浮液(0.25M)中加入α-溴酯(1.05當量)。在80℃加熱該混合物1小時，然后在110℃加熱4小時，之后將反應(yīng)物在EtOAc(50mL/mmol)、水(25mL/mmol)和飽和NH4Cl(25mL/mmol)之間分配，水層用EtOAc(25mL/mmol)萃取，合并的有機層依次用水(2×25mL/mmol)、鹽水(25mL/mmol)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。該物質(zhì)無需進一步純化即可使用或者可以如本文所述進行純化。
7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮)(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)16，其中R2＝CF3，RX＝三氟甲基，R1，R6，R7＝H)該化合物按照一般方法13，由2-異丙氧基-7-羥基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(1.51g，4.10mmol)、K2CO3(1.16g，8.40mmol)和溴乙酸乙酯(0.719g，4.30mmol)在16.4mL DMF中制備，得到1.57g(94％)7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮，為淡黃棕色固體，Rf0.50(4∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(寬s，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重峰，1H，J＝6.2)，4.79(s，2H)，4.71(q，2H，J＝8.4)，1.41(d，6H)。
一般方法14將結(jié)構(gòu)16的叔酰胺亞甲基化，然后用NaBH3CN還原。在0℃，向取代的7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮衍生物(1當量)在THF中的溶液(0.15M)中加入Tebbe試劑(0.5M甲苯溶液，1.1當量)。1小時后，依次加入乙醚(50mL/mmol)和甲醇(0.7mL/mmol)，并將該棕色溶液溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，該混合物經(jīng)硅藻土過濾，用乙醚淋洗并濃縮，得到深橙棕色固體。該固體快速通過硅膠或堿性氧化鋁塞，得到橙色固體，該固體直接進行反應(yīng)。在0℃，向上述固體和NaBH3CN(5當量)在二氯乙烷中的懸浮液(0.2M)中滴加乙酸(2.5mL/mmol)。該混合物劇烈沸騰，并使其溫?zé)嶂潦覝亍?天后，將該橙色溶液倒入NaHCO3(40mL/mmol)中，用EtOAc(2×40mL/mmol)萃取。有機層用鹽水(30mL/mmol)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。如本文所述純化該物質(zhì)。
(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)17，其中R2＝CF3，RX＝三氟甲基，R1，R6，R7＝H)。該化合物按照一般方法14，由7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(0.689g，1.69mmol)、Tebbe試劑(3.7mL，1.9mmol)在11mL THF中制備，得到0.728g(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2亞甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，經(jīng)硅膠過濾后得到橙色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)87.64(寬s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(s，1H)，5.59(七重峰，1H，J＝6.2)，4.95(s，2H)，4.91(q，2H，J＝9.1)，1.58(d，6H，J＝6.2)。然后按照一般方法14，用NaBH3CN(0.531g，8.45mmol)和4.2mL乙酸在8.4mL二氯乙烷中處理上述固體(0.728g)，得到0.366g(53％)(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，經(jīng)閃式色譜(己烷∶EtOAc，9∶1)純化后得到黃色固體。Rf0.28(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.26(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.4)，4.16(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.8)，3.97-4.07(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，1.38(d，6H，J＝6.2).
一般方法15將異丙基亞氨基醚水解成吡啶酮。將亞氨基醚在3∶1乙酸∶濃鹽酸(0.1-0.2M)溶液中的溶液在60-110℃加熱4-16小時。將該溶液倒入飽和NaHCO3(80mL/mmol)中，用EtOAc(2×80mL/mmol)萃取，用鹽水(60mL/mmol)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，并如上所述進行純化。
(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物123，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15，由(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(0.362g，0.887mmol)在1.6mL濃鹽酸和4.8mL乙酸中于110℃加熱5小時進行制備。經(jīng)閃式色譜純化分離該產(chǎn)物(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)，然后從甲醇中重結(jié)晶，得到0.164g(50％)化合物123，為黃色固體?；衔?23的數(shù)據(jù)HPLC(ODS，7∶3 MeOH∶水，3.0mL/分鐘)tR13.56分鐘；1H NMR(400MHz，CDCl3)11.07(寬s，1H)，7.08(寬s，1H)，6.96(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25-4.30(m，2H)，4.05-4.25(m，2H)，3.72-3.82(m，1H)，1.28(d，3H，J＝6.6)；13C(100MHz，DMSO-d6)160.0，147.7，135.6(q，J＝30.4)，134.3(m)，129.9，125.8(q，J＝282)，122.7(q，J＝275)，118.4(寬s)，108.1，106.0，102.8，68.8，51.7，50.9(q，J＝32.2)，15.0.
實施例23(+)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物124，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)(+)-18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)和(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物125，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)(-)-18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法9(實施例15)，由化合物123(實施例22)(10mg，0.03mmol)在半制備Chiralpak AD柱(20×250mm)上制備，用己烷/異丙醇(93∶7)洗脫，得到3.3mg化合物124，為黃色固體，和3.0mg化合物125，為黃色固體?；衔?24的數(shù)據(jù)HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR35.4分鐘；[α]D＝+39.3?；衔?25的數(shù)據(jù)HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR40.9分鐘；[α]D＝-41.3。
實施例24(±)-反-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物126，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。
7-異丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)16，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法13(實施例22)，由2-異丙氧基-7-羥基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(實施例22)(55mg，0.15mmol)、2-溴丙酸乙酯(29mg，0.16mmol)和K2CO3(46mg，0.33mmol)在1.5mL DMF中制備，得到61mg(96％)7-異丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮。7-異丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮的數(shù)據(jù)Rf0.31(9∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(寬s，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重峰，1H，J＝6.2)，4.81(q，2H，J＝6.8)，4.60-4.76(m，2H)，1.64(d，3H，J＝6.8)，1.41(d，6H，J＝6.2).
(±)-反-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)和(±)-順-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Me，R7＝H，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法14(實施例22)，由7-異丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(19mg，0.046mmol)、Tebbe試劑(0.10mL，0.050mmol)在0.5mLTHF中制備，然后用NaBH3CN(17mg，0.27mmol)在0.23mL HOAc和0.46mL二氯乙烷中還原，經(jīng)閃式色譜(4∶1己烷∶EtOAc)純化后得到15mg(78％)非對映體的3∶1混合物。該非對映體在Beckman HPLC(ODS Ultrasphere半制備柱，5μm，10×250mm，3.0mL/分鐘，80％MeOH/水)上分離，得到3.5mg(18％)(±)-反-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，為黃色固體，和6.5mg(34％)(±)-順-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉。(±)-反-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉HPLC(ODS，10×250mm，80％MeOH/水，3mL/分鐘)tR50分鐘；Rf0.54(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.09(寬s，1H)，6.98(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.40(qd，1H，J＝6.5，2.2)，3.96-4.09(m，1H)，3.72-3.85(m，1H)，3.42(qd，J＝6.5，2.0，1H)，1.35-1.42(m，9H)，1.14(d，3H，J＝6.5).
(±)-順-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)HPLC(ODS，10×250mm，80％MeOH/水，3mL/分鐘)tR57分鐘；Rf0.51(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.09(寬s，1H)，6.99(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.33(qd，1H，J＝6.5，1.8)，4.03-4.16(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.36(qd，J＝6.7，1.5)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.36(d，3H，J＝6.5)，1.27(d，3H，J＝6.6).
(±)-反-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物126，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-反-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(3.5mg，0.0083mmol)在0.2mL濃鹽酸和0.5mL乙酸中在110℃加熱3小時進行制備，經(jīng)閃式色譜(92∶8CH2Cl2∶MeOH)純化后得到2.5mg(78％)化合物126。化合物126的數(shù)據(jù)Rf0.20(92∶8CH2Cl2∶MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.50(寬s，1H)，7.01(寬s，1H)，6.90(s，1H)，6.87(s，1H)，4.32(qd，1H，J＝6.3，1.9)，3.93-4.08(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，3.32(qd，1H，J＝6.5，1.3)，1.34(d，3H，J＝6.4)，1.23(d，3H，J＝6.5).
實施例25(±)-順-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-]喹啉-7-酮(化合物127，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Me，R7＝H，RX＝三氟甲基)。
該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-順-2，3-二氫-7-異丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(實施例24)(6.0mg，0.014mmol)在0.2mL濃鹽酸和0.5mL乙酸中在110℃加熱3小時進行制備，經(jīng)閃式色譜(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)純化后得到4.5mg(85％)化合物127。化合物127的數(shù)據(jù)Rf0.20(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.06(寬s，1H)，7.02(寬s，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，4.37(qd，1H，J＝6.4，1.8)，3.83-3.98(m，1H)，3.68-3.82(m，1H)，3.38(qd，1H，J＝6.7，1.6)，1.37(d，3H，J＝6.4)，1.11(d，3H，J＝6.6).
實施例26(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物128，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。
(±)-3-乙基-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)16，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法13(實施例22)，由2-異丙氧基-7-羥基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(實施例22)(70mg，0.19mmol)、2-溴丁酸乙酯(41mg，0.21mmol)和K2CO3(58mg，0.42mmol)在1.9mL DMF中制備，得到63mg(76％)(±)-3-乙基-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮。(±)-3-乙基-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮的數(shù)據(jù)Rf0.47(5.7∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.54(寬s，1H)，7.49(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重蜂，1H，J＝6.2)，4.72-4.83(m，1H)，4.66(dd，1H，J＝8.5，4.8)，4.55-4.65(m，1H)，1.85-2.10(m，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2)，1.11(t，3H，J＝7.4).
(±)-反-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)和(±)-順-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Et，R7＝H，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法14(實施例22)，由3-乙基-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(39mg，0.089mmol)、Tebbe試劑(0.20mL，0.098mmol)在0.9mL THF中制備，然后用NaBH3CN(34mg，0.53mmol)在0.45mL HOAc和0.90mL二氯乙烷中還原，經(jīng)閃式色譜(9∶1己烷∶EtOAc)純化后得到9mg(23％)(±)-順-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，為黃色固體，和7mg非對映體的1∶1混合物。該非對映體在BeckmanHPLC(ODS Ultrasphere半制備柱，5μm，10×250mm，3.0mL/分鐘，90％MeOH/水)上分離，得到3mg(8％)(±)-反-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，為黃色固體。(±)-反-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)HPLC(ODS，10×250mm，90％MeOH/水，3mL/分鐘)tR16.2分鐘；Rf0.25(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，苯-d6)δ7.70(s，1H)，7.28(寬s，1H)，7.02(s，1H)，5.55(七重蜂，1H，J＝6.2)，3.41-3.52(m，2H)，2.90-3.01(m，1H)，2.63(寬q，1H，J＝6.3)，1.48-1.57(m，1H)，1.30(d，3H，J＝6.5)，1.28(d，3H，J＝6.5)，1.11-1.20(m，1H)，0.78(t，3H，J＝7.5)，0.76(d，3H，J＝6.5).(±)-順-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)HPLC(ODS，10×250mm，90％MeOH/水，3mL/分鐘)tR19.4分鐘；Rf0.28(9∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.09(s，1H)，6.98(s，1H)，5.47(七重蜂，1H，J＝6.2)，4.09(ddd，1H，J＝7.9，5.5，2.0)，3.96-4.06(m，1H)，3.74-3.84(m，1H)，3.47(qd，1H，J＝6.5，2.0)，1.65-1.88(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)，1.37(d，6H，J＝6.2)，1.12(d，3H，J＝6.6)，1.10(t，3H，J＝7.4).
(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-]喹啉-7-酮(化合物128，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15，由(±)-反-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(3mg，0.007mmol)在0.1mL濃鹽酸和1.5mL乙酸中于100℃加熱18小時，得到1.7mg(63％)化合物128，為黃色固體?；衔?28的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.83(寬s，1H)，6.99(寬s，1H)，6.91(s，2H)，3.92-4.05(m，2H)，3.68-3.79(m，1H)，3.41(qd，1H，J＝6.7，1.4)，1.66-1.75(m，1H)，1.53-1.62(m，1H)，1.24(d，3H，J＝6.6)，1.01(t，3H，J＝7.5).
實施例27(±)-順-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物129，反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Et，R7＝H，RX＝三氟甲基)。
該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-順-3-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(實施例26)(8mg，0.018mmol)在0.1mL濃鹽酸和1.5mL乙酸中于100℃加熱18小時進行制備，得到5mg(71％)化合物129，為黃色固體?；衔?29的數(shù)據(jù)
Rf0.19(19∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.48(寬s，1H)，7.02(寬s，1H)，6.97(s，1H)，6.93(s，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.86-3.97(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.42(dq，1H，J＝6.5，1.9)，1.73-1.83(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.07-1.11(m，6H).
實施例28(±)-1，2，3，6-四氫-2-(羥甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物130，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)20，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。
(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)19，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)在0℃，向7-異丙氧基-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(實施例22)(0.183g，0.448mmol)在4.8mL THF中的溶液中加入Tebbe試劑(0.99mL，0.49mmol)。1小時后，依次加入乙醚(22mL)和MeOH(0.32mL)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ摑{料經(jīng)硅藻土過濾并濃縮，所得殘余物經(jīng)堿性氧化鋁短塞過濾(4∶1己烷∶EtOAc)，得到0.20g(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-亞甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉。將殘余物溶解在2.2mL THF中，在0℃滴加BH3·THF溶液(1M，0.49mL，0.49mmol)。15分鐘后，使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?.1mL MeOH，并攪拌該溶液16小時。真空除去溶劑，將殘余物再溶解于2.2mL THF和0.45mL MeOH中，加入0.10mL 6N NaOH和35％H2O2溶液(0.055mL，60.9mg，0.63mmol)。所形成的沉淀用20mL THF過濾。濃縮濾液，將所得固體溶解在1mL MeOH中，用0.05mL濃鹽酸酸化，真空濃縮該溶液。殘余物用0.1mL 6N NaOH處理，并在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間分配。水層用EtOAc(2×20mL)萃取，合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(2∶1己烷∶EtOAc)，得到91mg(48％)(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，為淡琥珀色油。(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.34(2∶1己烷∶EtOAc)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.17(寬s，1H)，7.01(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.50(dd，1H，J＝11.1，1.6)，4.12-4.25(m，1H)，3.96-4.09(m，1H)，3.78-3.90(m，2H)，3.61-3.67(m，1H)，1.71(t，1H，J＝5.1)，1.38(d，6H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氫-2-(羥甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物130，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)20，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。將(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(20mg，0.047mmol)在1.0mL濃HCl中的溶液在90℃加熱4小時，將該溶液倒入冷的飽和NaHCO3(20mL)中，并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜(2∶1己烷∶EtOAc)純化，得到12mg(67％)化合物130，為黃色固體。化合物130的數(shù)據(jù)Rf0.21(3∶2 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.95(寬s，1H)，7.10(寬s，1H)，6.95(s，1H)，6.74(s，1H)，4.58(dd，1H，J＝10.9，1.5)，4.20-4.42(m，3H)，4.17(dd，1H，J＝10.9，2.2)，3.72-3.81(m，1H)，3.59-3.73(m，2H).
實施例291，2，3，6-四氫-2-(乙酰氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物131，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)21，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(實施例28)(4.6mg，0.011mmol)在0.1mL濃HCl和0.5mL HOAc中于100℃加熱3小時，得到1.6mg(35％)化合物131，為黃色固體?；衔?31的數(shù)據(jù)
Rf0.21(3∶2 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(寬s，1H)，7.10(寬s，1H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，4.44(dd，1H，J＝11.0，1.3)，4.26(dd，1H，ABX，J＝11.3，6.0)，4.15(dd，1H，J＝11.0，2.5)，4.10(dd，ABX，J＝11.4，7.9)，4.02-4.14(m，1H)，3.84-3.96(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，2.09(s，3H).
實施例30(±)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物132，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。
一般方法16用烷基鹵將結(jié)構(gòu)19的醇烷基化形成結(jié)構(gòu)22化合物。向結(jié)構(gòu)19化合物(1當量)和氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，4當量)在THF(0.03-0.04M)中的溶液中加入特定的烷基鹵(4當量)。經(jīng)TLC分析顯示原料消耗完(6-18小時)，該反應(yīng)混合物用1M磷酸鹽緩沖劑(500mL/mmol)終止反應(yīng)，用EtOAc(2×500mL/mmol)萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，如本文所述進行純化。
(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。該化合物按照一般方法16，由(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(實施例28)(10mg，0.024mmol)、NaH(4.7mg，0.12mmol)和碘甲烷(17mg，0.12mmol)在0.6mL THF中制備，經(jīng)閃式色譜(5∶1己烷∶EtOAc)純化后得到8.3mg(81％)(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，為黃色固體。(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.21(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.14(寬s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.43(dd，1H，J＝11.0，1.6)，4.16(dd，J＝11.0，2.6)，3.98-4.21(m，2H)，3.67-3.73(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.37(s，3H)，1.38(d，6H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氫-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物132，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(8.3mg，0.019mmol)在0.1mL濃鹽酸和0.5mL乙酸中于100℃加熱4.5小時進行制備，得到6.0mg(80％)化合物132，為黃色固體。化合物132的數(shù)據(jù)Rf0.48(2∶1EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.09(寬s，1H)，7.06(寬s，1H)，6.94(s，1H)，6.92(s，1H)，4.43(dd，1H，J＝10.9，1.2)，4.14(dd，J＝10.9，2.3)，3.93-4.12(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.36(s，3H).
實施例31(+)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物133，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)(+)-23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)和(-)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物134，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)(-)-23，其中R1， R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。該化合物按照一般方法9(實施例15)，由化合物132(5mg，0.013mmol)在半制備Chiralpak AD柱(20×250mm)上制備，用己烷/異丙醇(95∶5)洗脫，得到1.8mg化合物133，為黃色固體，和1.8mg化合物134，為黃色固體。化合物133的數(shù)據(jù)HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR35.7分鐘；[α]D＝+40.0?；衔?34的數(shù)據(jù)HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR40.9分鐘；[α]D＝-43.8。
實施例32(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物135，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。
(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。該化合物按照一般方法16(實施例30)，由(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(實施例28)(10mg，0.024mmol)、NaH(4.7mg，0.12mmol)和碘乙烷(17mg，0.12mmol)在1.0mL THF中制備，得到9.8mg(89％)(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，經(jīng)閃式色譜(5∶1己烷∶EtOAc)純化后得到黃色油。(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.60(5∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.14(寬s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.45(dd，1H，J＝10.9，1.5)，4.16(dd，J＝10.9，2.5)，4.00-4.20(m，2H)，3.70(寬t，1H，J＝6.8)，3.54-3.63(m，2H)，3.50(q，2H，J＝6.9)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.20(t，3H，J＝7.0).
(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物135，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。
該化合物按照一般方法15(實施例22)，由2-(乙氧基甲基)-2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(9.8mg，0.022mmol)在0.1mL濃HCl和0.5mL乙酸中于100℃加熱4小時，得到6.0mg(67％)化合物135，為黃色固體。化合物135的數(shù)據(jù)
Rf0.25(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(寬s，1H)，7.06(寬s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.44(寬d，1H，J＝11.0)，4.14(dd，1H，J＝10.9，2.2)，3.95-4.10(m，2H)，3.67(寬t，1H，J＝6.9)，3.45-3.60(m，4H)，1.19(t，3H，J＝7.0).
實施例33(±)-1，2，3，6-四氫-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物136，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。
(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。
該化合物按照一般方法16(實施例30)，由(±)-2，3-二氫-2-(羥甲基)-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(實施例28)(11mg，0.026mmol)、NaH(5.0mg，0.12mmol)和1-碘丙烷(21mg，0.12mmol)在1.0mL THF中制備，得到6mg(50％)(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，經(jīng)閃式色譜(5∶1己烷∶EtOAc)純化后得到黃色油。(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.57(5∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，7.13(寬s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.44(dd，1H，J＝10.9，1.8)，4.17(dd，1H，J＝11.0，2.5)，4.00-4.20(m，2H)，3.71(寬t，1H，J＝6.8)，3.54-3.64(m，2H)，3.40(寬t，2H，J＝6.6)，1.52-1.62(m，2H)，1.38(d，6H，J＝6.2)，0.91(t，3H，J＝7.4).
(±)-1，2，3，6-四氫-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物136，反應(yīng)方案IV的結(jié)構(gòu)23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(6.0mg，0.013mmol)在0.1mL濃HCl和0.5mL乙酸中于100℃加熱4小時進行制備，得到3.1mg(56％)化合物136，為黃色固體?；衔?36的數(shù)據(jù)Rf0.25(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.75(寬s，1H)，7.06(寬s，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，4.44(dd，1H，J＝10.9，1.7)，4.14(dd，1H，J＝10.9，2.5)，3.94-4.08(m，2H)，3.65-3.70(m，1H)，3.47-3.59(m，2H)，3.39(t，2H，J＝6.6)，1.50-1.62(m，2 H)，0.91(t，3H，J＝7.4).
實施例341，6-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物137，反應(yīng)方案V的結(jié)構(gòu)24，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(實施例22)(72mg，0.18mmol)在0.5mL濃HCl和2.0mL乙酸中于60℃加熱16小時進行制備，得到42mg(65％)化合物137，經(jīng)閃式色譜(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)純化后得到米色固體?；衔?37的數(shù)據(jù)Rf0.34(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.11(寬s，1H)，7.52(s，1H)，7.18(s，1H)，6.86(s，1H)，4.95(q，2H，J＝9.0)，4.90(s，2H).
實施例35(±)-1，2，3，6-四氫-2-羥基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物138，反應(yīng)方案V的結(jié)構(gòu)25，其中R1，R6，R7＝H，R4＝Me，R2＝三氟甲基)。在-78℃，用0.5小時，向化合物137(實施例34)(0.012g，0.033mmol)在1mL THF和0.1mL HMPA中的溶液中加入MeLi溶液(1.4M乙醚溶液，0.12mL，0.16mmol)。用20mL磷酸鹽緩沖劑(pH＝7)終止反應(yīng)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有機部分用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜(5％甲醇/CH2Cl2)純化，得到8mg(產(chǎn)率62％)化合物138，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.92(br s，1H)，7.13(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.75(s，1H)，4.34-4.24(m，1H)，4.23(d，1H，J＝11.6)，4.19(d，1H，J＝10.8)，4.07-3.96(m，1H)，1.49(s，3H).
實施例361，6-二氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-酮(化合物139，反應(yīng)方案V的結(jié)構(gòu)24，其中R1，R6＝H，R2＝三氟甲基，R7＝Me)將7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(實施例22)(7.0mg，0.017mmol)在0.5mL 57％HI中的混合物在65℃加熱16小時，然后將其倒入冷的NaHCO3(25mL)中。該混合物用EtOAc(25mL)萃取，有機層依次用1M磷酸鹽緩沖劑(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)純化，得到1.4mg(22％)化合物139，為米色固體?；衔?39的數(shù)據(jù)Rf0.37(92∶8 CH2Cl2∶MeOH；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.09(寬s，1H)，7.52(s，1H)，7.19(s，1H)，6.86(s，1H)，4.80-5.05(m，3H)，1.59(d，3H，J＝6.7).
實施例371，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物140，反應(yīng)方案V結(jié)構(gòu)27，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。
7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮(反應(yīng)方案V的結(jié)構(gòu)26，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。將7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(實施例22)(48.4mg，0.119mmol)和Lawesson試劑(0.144g，0.356mmol)在2.4mL甲苯中的混合物加熱回流6小時，然后將該混合物在EtOAc(40mL)和水(20mL)之間分配。水層用EtOAc(20mL)萃取，合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜(9∶1己烷∶EtOAc)純化，得到41mg 7-異丙氧基-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮，為黃色油。7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮的數(shù)據(jù)Rf0.36(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(寬s，1H)，7.48(s，1H)，7.13(s，1H)，5.54(七重峰，1H，J＝6.2)，5.32-5.42(m，2H)，5.05(s，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2).
1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物140，反應(yīng)方案V結(jié)構(gòu)27，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。向7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮(30mg，0.071mmol)在1.4mL CH2Cl2中的溶液中加入BCl3(1M CH2Cl2溶液，1.2mL，1.2mmol)。8小時后，該混合物用飽和NaHCO3(15mL)終止反應(yīng)，并用EtOAc(2×15mL)萃取。有機層用鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜(3∶2 CH2Cl2∶EtOAc)純化，得到17mg(63％)化合物140，為米色固體?；衔?40的數(shù)據(jù)Rf0.36(3∶2 CH2Cl2∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.22(寬s，1H)，7.72(寬s，1H)，7.19(s，1H)，6.90(s，1H)，5.62-5.75(m，2H)，5.16(s，2H).
實施例38(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物141，反應(yīng)方案VI結(jié)構(gòu)30，其中R4＝Me)。
(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基芐基)胺。按照一般方法3(實施例1)，由2-氨基-5-硝基茴香醚(1.00g，5.95mmol)、對甲氧基苯甲醛(1.62g，11.9mmol)、NaBH3CN(0.373g，5.95mmol)在100mL冰醋酸中制備該化合物，經(jīng)用4∶1己烷∶EtOAc洗滌粗產(chǎn)物后，得到1.25g(75％)(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基芐基)胺，為橙色固體。(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基芐基)胺的數(shù)據(jù)Rf0.80(3∶2EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(dd，1H，J＝8.8，2.4)，7.64(d，1H，J＝2.4)，7.22-7.28(m，2H)，6.85-6.90(m，2H)，6.51(d，1H，J＝9.0)，5.31(寬s，1H)，4.38(d，2H，J＝5.4)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H).
(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基芐基)胺(反應(yīng)方案III的結(jié)構(gòu)13，其中RX＝4-甲氧苯基)。該化合物按照一般方法10(實施例19)，由(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基芐基)胺(1.92g，6.65mmol)、鋅粉(1.87g，28.6mmol)和氯化鈣二水合物(2.10g，14.3mmol)在350mL 95∶5 EtOH∶水中制備，經(jīng)閃式色譜(CH2Cl2∶MeOH 19∶1)純化后，得到1.23g(70％)(4-氨基-2甲氧苯基)-(4-甲氧基芐基)胺，為淡紫色固體。(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基芐基)胺的數(shù)據(jù)Rf0.80(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，2H，J＝8.6)，6.87(d，2H，J＝8.6)，6.47(d，1H，J＝8.1)，6.28(d，1H，J＝2.4)，6.23(dd，1H，J＝8.1，2.4)，4.20(s，2H)，4.10(V寬s，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.31(寬s，2H).
6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基芐基)胺(1.23g，4.76mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.05g，5.71mmol)在60mL苯中制備，然后用10mL濃硫酸處理，經(jīng)用MeOH∶乙醚∶己烷洗滌后，得到0.734(60％)6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮，為黃色固體。6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮的數(shù)據(jù)
Rf0.28(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.2(v寬s，1H)，7.06(寬s，1H)，6.93(s，1H)，6.79(s，1H)，4.01(s，3H)，3.94(寬s，2H).
6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉。該化合物按照一般方法12(實施例22)，由6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(500mg，1.9mmol)、CsF(1.18g，7.7mmol)、異丙基碘(1.31g，7.7mmol)在8mL DMF中制備，經(jīng)閃式色譜(7∶3己烷∶EtOAc)純化后，得到308mg(53％)6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，為淡黃色油，和190mg(29％)2-異丙氧基-7-甲氧基-6N-(異丙基)氨基-4-(三氟甲基)喹啉。6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.51(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.13(寬s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.3)，4.11(寬s，2H)，4.01(s，3H)，1.40(d，6H，J＝6.3).
6-氨基-7-羥基-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反應(yīng)方案VI的結(jié)構(gòu)28)。在0℃，向氫化鈉(60％礦物油懸浮液，180mg，4.6mmol，用己烷淋洗)在3.5mL DMF中的懸浮液中加入苯硫酚(550mg，5.0mmol)，然后加入6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(200mg，0.67mmol)在2mL DMF中的溶液。該混合物在110℃加熱6小時，然后倒入冰中，通過加入2N NaHSO4將pH調(diào)節(jié)至5。該混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，依次用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜(4∶1己烷∶EtOAc)純化，得到147mg(77％)6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，為黃褐色固體。6-氨基-2-異丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.14(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.19(寬s，1H)，7.16(s，1H)，6.99(s，1H)，5.60(v.寬s，1H)，5.45(七重峰，1H，J＝6.2)，4.00(v.寬s，2H)，1.38(d，6H，J＝6.3).
一般方法17。將α-鹵代酮烷基化形成o-氨基酚，然后還原環(huán)化形成1，4-噁嗪衍生物。在0℃和氮氣氛下，向2-氨基-5-硝基酚(1.0當量)在丙酮(0.6mL/mmol)中的溶液中加入α-鹵代酮(1.1當量)和K2CO3(1.1當量)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?-8小時。減壓蒸發(fā)粗反應(yīng)混合物，并用水(3×100mL)洗滌，所得固體在高真空下干燥。向在三氟乙酸(0.26M)中的該粗制固體(1.0當量)中分批加入NaBH3CN(1.0當量)，并在室溫和氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物倒在冰上，用6M NaOH中和至pH7.0，用EtOAc(3×30mL/mmol)萃取，用鹽水(50mL/mmol)洗滌。有機溶液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，19∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到所需的1，4-噁嗪衍生物。
(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案VI的結(jié)構(gòu)29，其中R4＝Me)。該化合物按照一般方法17，由6-氨基-3，4-二氫-7-羥基-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(15mg，0.05mmol)、氯丙酮(5.0μL，0.06mmol)和K2CO3(8.0mg，0.06mmol)制備，得到13mg粗制固體。該粗制固體(13mg，0.04mmol)、NaBH3CN(2.5mg，0.04mmol)和三氟乙酸得到10.0mg(77％)(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉。(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.84(2∶3，EtOAc∶己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.0)，6.97(s，1H)，5.48(m，1H)，4.30(dd，1H，J＝10.6，2.7)，4.12(br s，1H)，3.88(dd，1H，J＝10.7，8.3)，3.64(m，1H)，1.38 (d，6H，J＝6.3)，1.24(d，3H，J＝6.8).
(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物141，反應(yīng)方案VI的結(jié)構(gòu)30，其中R4＝Me)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2，3-二氫-7-異丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(10.0mg，0.03mmol)在0.2mL HCl和1mL HOAc中、于80℃加熱6小時制備，經(jīng)閃式色譜純化(3∶2，EtOAc/己烷)后，得到7.0mg(77％)化合物141，為黃色固體?；衔?41的數(shù)據(jù)Rf0.31(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.14(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.89(s，2H)，4.29(dd，1H，J＝8.3，2.0)，3.94(br s，1H)，3.86(dd，1H，J＝10.5，8.5)，3.58(m，1H)，1.23(d，3H，J＝6.3).
實施例39(±)-1-環(huán)丙基甲基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物142，反應(yīng)方案VI的結(jié)構(gòu)31，其中R4＝Me，RX＝環(huán)丙基)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由化合物141(7.0mg，0.02mmol)、環(huán)丙烷甲醛(17.3mg，0.2mmol)和NaBH3CN(7.7mg，0.1mmol)制備，得到6.6mg(82％)化合物142?；衔?42的數(shù)據(jù)Rf0.36(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.58(br s，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，1H)，6.85(s，1H)，4.26(dd，1H，J＝10.7，2.4)，4.14(dd，1H，J＝10.5，2.7)，3.72(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝14.6，5.8)，3.02(dd，1H，J＝14.6，4.3)，1.22(d，3H，J＝6.3)，1.05(m，1H)，0.63(m，2H)，0.3(m，2H).
實施例40(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物143，反應(yīng)方案VI的結(jié)構(gòu)30，其中R4＝Et)。
(±)-2-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案VI的結(jié)構(gòu)29，其中R4＝Et)。該化合物按照一般方法17(實施例38)，由6-氨基-7-羥基-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(實施例36)(15mg，0.05mmol)、1-溴-2-丁酮(6.0μL，0.06mmol)和K2CO3(8.0mg，0.06mmol)制備，得到16mg粗制固體。該粗制固體(16mg，0.05mmol)、NaBH3CN(3.0mg，0.05mmol)和三氟乙酸得到13mg(81％)(±)-2-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉。(±)-2-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)Rf0.78(2∶3，EtOAc∶己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，6.96(s，1H)，5.47(m，1H)，4.33(dd，1H，J＝10.6，2.5)，4.20(br s，1H)，3.95(dd，1H，J＝10.6，7.9)，3.40(m，1H)，1.58(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.1)，1.06(t，3H，J＝7.5).
(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物143，反應(yīng)方案VI的結(jié)構(gòu)30，其中R4＝Et)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由(±)-2-乙基-2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(13.0mg，0.04mmol)，并經(jīng)閃式色譜純化(3∶2，EtOAc/己烷)，得到8.1mg(72％)化合物143?；衔?43的數(shù)據(jù)Rf0.34(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.11(br s，1H)，6.95(s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，1H)，4.34(dd，1H，J＝10.2，2.5)，4.02(br s，1H)，3.93(dd，1H，J＝10.7，7.8)，3.35(m，1H)，1.56(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.5).
實施例41(±)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144，反應(yīng)方案VI的結(jié)構(gòu)31，其中R4＝Et，RX＝環(huán)丙基)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由化合物143(8.1mg，0.03mmol)、環(huán)丙烷甲醛(19.1mg，0.2mmol)和NaBH3CN(8.5mg，0.1mmol)，并經(jīng)HPLC純化(75∶25MeOH∶水，半制備ODS柱@3mL/分鐘)，得到4.0mg(44％)化合物144?；衔?44的數(shù)據(jù)Rf0,30(3∶2，EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.72(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.89(s，1H)，6.85(s，1H)，4.34(dd，1H，J＝10.7，1.9)，4.15(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.39(m，2H)，3.0(m，1H)，1.59(m，2H)，1.06(m，1H)，0.98(t，3H，J＝7.8)，0.62(m，2H)，0.29(m，2H).
實施例41A1，2，3，6-四氫-1-異丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144A，反應(yīng)方案VIA的31D，其中R1＝R4＝R6＝H，R2＝三氟甲基，R13＝異丙基)。
2-異丙氧基-6-異丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反應(yīng)方案VIA的結(jié)構(gòu)31B，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R13＝異丙基，RA＝異丙氧基)。將6-氨基-7-甲氧基-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(0.50g，1.9mmol)、CsF(1.18g，7.7mmol)和異丙基碘(1.31g，7.7mmol)在8mL DMF中的懸浮液在30℃攪拌18小時，然后用pH7的磷酸鹽緩沖劑使該混合物終止反應(yīng)，并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機層依次用水(2x)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(7∶3，己烷∶EtOAc)，得到0.19g(32％)2-異丙氧基-6-異丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，油狀。化合物2-異丙氧基-6-異丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，5.47(sept，1H，J＝6.2)，4.37(d，1H，J＝7.4)，3.99(s，3H)，3.70-3.80(m，1H)，1.39(d，6H，J＝6.2)，1.30(d，6H，J＝6.2).
2-異丙氧基-7-羥基-6-異丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉(反應(yīng)方案VIA的結(jié)構(gòu)31C，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R13＝異丙基，RA＝異丙氧基)。將2-異丙氧基-6-異丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.10g，0.30mmol)、苯硫酚(0.24g，2.2mmol)和NaH(60％礦物油中的分散液，78mg，2.0mmol)在2mL DMF中的溶液在110℃加熱5小時，然后將該混合物倒入冰中，并用2M NaHSO4調(diào)節(jié)至pH5。水層用EtOAc(2x)萃取，合并的有機層依次用水(2x)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到90mg(95％)2-異丙氧基-7-羥基-6-異丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉，為黃色油。2-異丙氧基-7-羥基-6-異丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，6.92(s，1H)，5.37(sept，1H，J＝6.2)，3.70(sept，1H，J＝6.3)，1.35(d，6H，J＝6.2)，1.29(d，6H，J＝6.3).
1，2，3，6-四氫-1-異丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144A，反應(yīng)方案VIA的結(jié)構(gòu)31D，其中R1＝R4＝R6＝H，R2＝三氟甲基，R13＝異丙基)。將2-異丙氧基-7-羥基-6-異丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉(60mg，0.18mmol)、1，2-二溴乙烷(62mg，0.33mmol)和K2CO3(47mg，0.34mmol)在3mL丙酮和1.5mL水中的懸浮液加熱回流18小時，然后將該混合物在水和EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到27mg黃色油，該油直接用0.05mL濃HCl和0.5mL HOAc處理，并在70℃加熱4小時，然后將反應(yīng)物倒入冰中，并用25％NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH7。水層用EtOAc(3x)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(3∶2己烷∶EtOAc)，得到10mg(30％)化合物144A，為黃色固體?；衔?44A的數(shù)據(jù)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.0(寬s，1H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，4.34(t，2H，J＝4.6，2H)，4.08(sept，1H，J＝6.3)，3.26(t，2H，J＝4.6)，1.22(d，6H，J＝6.3).
實施例42(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物145，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝三氟甲基)。
(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)32，其中R4＝Et)。該化合物按照一般17(實施例38)，由2-氨基-5-硝基酚(2.0g，13.0mmol)、1-溴-2-丁酮(1.45mL，14.2mmol)和K2CO3(1.97g，14.2mmol)制備，得到3.0g粗制固體。由該粗制固體(3.0g，13.3mmol)、NaBH3CN(837mg，13.3mmol)和三氟乙酸，經(jīng)閃式色譜純化(19∶1，CH2Cl2/MeOH)后，得到1.96g(70％)(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.57(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.69(d，1H，J＝2.6)，6.51(d，1H，J＝8.8)，4.59(br s，1H)，4.25(dd，1H，J＝10.7，3.2)，3.86(dd，1H，J＝10.7，7.1)，3.43(m，1H)，1.6(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.4).
(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)33，其中R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(200mg，0.96mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(1.12g，9.6mmol)和NaBH3CN(292mg，4.6mmol)，得到100mg(36％)3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色固體。(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.69(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.71(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.0)，4.34(dd，1H，J＝10.9，1.4)，4.19-4.05(m，1H)，4.02(dd，1H，J＝11.0，2.3)，3.87-3.72(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.4).
(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-[2，2，2(三氟乙基)]-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)34，其中R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(100mg，0.34mmol)并經(jīng)閃式色譜純化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到83mg(93％)(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-[2，2，2(三氟乙基)]-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.63(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(d，1H，J＝8.3)，6.28(dd，1H，J＝8.5，2.7)，6.23(d，1H，J＝2.4)，4.15(d，1H，J＝10.7)，3.96(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.65(m，1H)，3.40(br s，1H)，3.03(m，1H)，1.53(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.6).
(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物145，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝三氟甲基)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(83mg，0.32mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(70mg，0.38mmol)，并經(jīng)閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到54mg(44％)化合物145?；衔?45的數(shù)據(jù)Rf0.36(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.67(br s，1h)，7.07(s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，4.35(dd，1H，J＝10.7.2.0)，4.15(dd，1H，J＝10.7，2.4)，4.04-3.97(m，1H)，3.75(m，1H)，3.28(m，1H)，1.64(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.3).
實施例43(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝CH3)。
(±)-3，4-二乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)33，其中R4＝Et，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(實施例42)(200mg，0.96mmol)、乙醛(424mg，9.6mmol)和NaBH3CN(293mg，4.6mmol)制備，得到170mg(75％)(±)-3，4-二乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色固體。(±)-3，4-二乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.80(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.07(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.5)，3.96(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.6)，3.60(m，1H)，3.55-3.35(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6.6)，1.24(t，3H，J＝7.0).
(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)34，其中R4＝Et，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3，4-二乙基-3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(170mg，0.72mmol)制備，經(jīng)閃式色譜純化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到39mg(25％)(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)(3∶2 EtOAc∶己烷)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H，J＝8.3)，6.26-6.20(m，2H)，4.12(dd，ABX，1H，J＝10.3，2.4)，3.92(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.4)，3.32-3.28(m，3H)，3.15-3.10(m，1H)，3.01(m，1H)，1.57-1.48(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7.0)，0.94(t，3H，J＝7.3).
(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(39mg，0.18mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(42mg，0.22mmol)制備，經(jīng)閃式色譜純化(19∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到15mg(25％)化合物146?；衔?46的數(shù)據(jù)Rf0.28(19∶1，CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.50(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，1H)，6.84(s，1H)，4.32(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.0)，4.06(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.7)，3.51-3.47(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.3)，0.98(t，3H，J＝7.3).
實施例43A(±)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146A，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。
2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚(反應(yīng)方案VIIA的結(jié)構(gòu)32A，其中RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由2-氨基-5-硝基酚(5.0g，32mmol)、2，2，2-三氟乙醛乙基半縮醛(9.4g，65mmol)和NaBH3CN(4.1g，65mmol)在90mL三氟乙酸中制備，經(jīng)閃式色譜(3∶1己烷∶EtOAc)純化后，得到5.5g(72％)2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚，為黃色固體。2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，丙酮-d6)9.48(寬s，1H)，7.79(dd，1H，J＝9.1，2.4)，7.67(d，1H，J＝2.4)，6.96(d，1H，J＝8.8)，6.20(寬s，1H)，4.26-4.18(m，2H)。
(±)-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIIA的結(jié)構(gòu)33，其中R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法17(實施例38)，由2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚(1.00g，4.23mmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮(4.84g，25.4mmol)和K2CO3(2.34g，16.9mmol)制備，得到1.5g粗制固體。該固體與另一份同樣的反應(yīng)產(chǎn)物(4.2mmol)混合，經(jīng)閃式色譜純化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到1.0g(40％)黃色油。該物質(zhì)(725mg，2.47mmol)用20mL三氟乙酸和NaBH3CN(776mg，12.4mmol)處理，經(jīng)閃式色譜(3∶1己烷∶EtOAc)純化后，得到0.26g(38％)(±)-3，4-二氫-7-硝基-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-3，4-二氫-7-硝基-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)7.87(dd，1H，J＝9.1，2.8)，7.81(d，1H，J＝2.5)，6.92(d，1H，J＝9.1)，4.73(d，1H，J＝12.1)，4.48-4.39(m，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.99-3.88(m，1H).
(±)-7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)34，其中R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(45mg，0.16mmol)和10％Pd-C(30mg)制備，經(jīng)閃式色譜純化(EtOAc∶己烷，1∶1)，得到26mg(65％)(±)-7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)6.68(d，1H，J＝8.4)，6.32-6.28(m，2H)，4.56(dd，1H，J＝12.0，0.96)，4.16-4.00(m，2H)，3.84-3.69(m，2H)，3.60-3.32(m，2H).
(±)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146A，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(±)-7-氨基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(26mg，0.11mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(58mg，0.32mmol)在1.5mL甲苯中制備，然后用1mL H2SO4處理，得到35mg(90％)化合物146A?；衔?46A的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)12.6(寬s，1H)，7.19(寬s，1H)，7.04(s，1H)，6.96(s，1H)，4.73(d，1H，J＝11.7)，4.42-4.31(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.96-3.84(m，1H).
實施例43B(+)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146B，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)(+)-35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)和(-)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146C，反應(yīng)方案VIIA的結(jié)構(gòu)(-)-35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。
該化合物按照一般方法9(實施例15)，由化合物146A(實施例42A)(10mg，0.03mmol)在半制備Chiralpak AD柱(20×250mm)上制備，用己烷/異丙醇(95∶5)洗脫，得到4.5mg化合物146B，為橙色固體，和4.7mg化合物146C，為橙色固體?；衔?46B的數(shù)據(jù)HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR54.1分鐘；I[α]D＝+62.7。
化合物146C的數(shù)據(jù)HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶異丙醇，5.0mL/分鐘)tR64.3分鐘；[α]D＝-60.4。
實施例44(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物147，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)35，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CH3)。
(±)-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)32，其中R4＝Me)。該化合物按照一般方法17(實施例38)，由2-氨基-5-硝基酚(4.0g，25.9mmol)、氯丙酮(2.27mL，28.5mmol)和K2CO3(3.94g，28.5mmol)制備，得到3.5g粗制固體。該粗制固體(3.0g，14.2mmol)、NaBH3CN(892mg，14.2mmol)和三氟乙酸給出了2.68g(97％)3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-3，4二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.51(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.70(d，1H，J＝2.3)，6.50(d，1H，J＝8.7)，4.46(br s，1H)，4.23(dd，1H，J＝10.5，2.8)，3.76(dd，1H，J＝10.5，7.8)，3.67(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.4).
(±)-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)33，其中R4＝Me，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法3(實施例1)，由(±)-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(200mg，1.0mmol)、乙醛(455mg，10.3mmol)和NaBH3CN(314mg，5.0mmol)制備，得到144mg(63％)4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪Rf0.80(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.07(dd，1H，J＝10.7，2.5)，3.96(dd，1H，J＝10.7，2.6)，3.60(m，1 H)，3.55-3.35(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6.6)，1.24(t，3H，J＝7.0).
(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)34，其中R4＝Me，RX＝CH3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(140mg，0.62mmol)制備，經(jīng)閃式色譜純化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到90mg(74％)(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.48(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(d，1H，J＝8.0)，6.26-6.20(m，2H)，4.04(dd，1H，J＝10.5，2.6)，3.94(dd，1H，J＝10.4，4.3)，3.37-3.26(m，4H)，3.17-3.07(m，1H)，1.13(m，6H).
(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物147，反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)35，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝＝CH3)。該化合物按一般方法5(實施例1)，由(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氫-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(90mg，0.47mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(103mg，0.56mmol)制備，經(jīng)閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到46mg(30％)化合物147?；衔?47的數(shù)據(jù)Rf0.37(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.07(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，2H)，4.18(dd，1H，J＝10.5，2.5)，4.09(dd，1H，J＝10.6，3.4)，3.54-3.51(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，1.23(m，6H).
實施例45(2R-)-(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮苯并噁嗪(化合物148，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CF3)。
一般方法18用氨基醇置換鹵代硝基芳族化合物。將鹵代硝基苯(1.2當量)與氨基醇(1當量)的混合物溶解在無水乙醇(3.3M)或DMF中。向該溶液中加入碳酸氫鈉(1當量)。將該懸浮液加熱回流12小時，此時TLC表明氨基醇轉(zhuǎn)化完全。冷卻至室溫后，借助另外的乙醇使反應(yīng)混合物過濾，并減壓濃縮濾液，然后如上所述進行純化。
(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)36，其中R4＝Me)。該化合物按照一般方法18，由3，4-二氟硝基苯(76.2g 0.48mol)、R-(+)-2-氨基-1-丙醇(30g，0.40mol)和碳酸氫鈉(33.6g，0.40mol)在120mL乙醇中制備，從乙醇中重結(jié)晶后，得到68.4g(80％)(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇，為黃色固體。(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇的數(shù)據(jù)mp128.2-129.7℃；[α]D＝+22.6(EtOH，c 3.1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(1H，dd，J＝11.4)，7.89(1H，dd，J＝2.5，11.6)，6.72(1H，dd，J＝8.7)，4.75(1H，bs)，3.8(2H，m)，3.69(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4).
一般方法19由氨基醇和羰基衍生物或其相應(yīng)的水合物或半縮醛形成噁唑烷。向裝有Dean-Stark冷凝器的r.b.燒瓶中依次加入氨基醇(1當量)、苯(0.3-0.5M)、三氟乙醛乙基半縮醛(5當量)和對甲苯磺酸(催化量的)。該反應(yīng)混合物共沸回流10-12小時以除去水。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓除去溶劑，得到所需的噁唑烷。
順-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)37，其中R4＝Me，RX＝CF3)。這些化合物按照一般方法19，由(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇(68g，0.317mol)、750mL苯、三氟乙醛乙基半縮醛(229g，1.58mol)和100mg對甲磺酸(100mg，0.53mmol)制備，得到順-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷，為低熔點固體。該產(chǎn)物為兩種非對映體(順/反4∶1)的混合物。從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到淡黃色針狀的主要(順式)異構(gòu)體和和玻璃狀固體的次要(反式)異構(gòu)體。兩種化合物的合并產(chǎn)量為93.2g(100％)。
順-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷的數(shù)據(jù)mp46-50℃；[α]D＝-60.9(CHCl3，c 10.3)；1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.5，12.3)，6.96(1H，dd，J＝9.0)，5.75(1H，q，J＝4.7)，4.33(1H，m)，4.19(1H，m)，3.99(1H，m)，1.45(3H，d，J＝6.26).反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷的數(shù)據(jù)[α]D＝+258.9(CHCl3，c 8.25)；1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，dd)，7.98(1H，dd，J＝2.5，12.9).6.96(1H，dd，J＝8.5)，5.83(1H，q，J＝4.7)，4.48(1H，m)，4.40(1H，m)，3.95(1H，m)，1.23(3H，d，J＝6.0).
(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)3 8，其中R4＝Me，RX＝CF3)。向裝有加液漏斗和機械攪拌器的1L三頸RB瓶中依次加入順-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷(93g，0.36mol)、600mL無水氯仿和三乙基硅烷(183.7g，1.58mol)。將該溶液冷卻至-78℃，經(jīng)加液漏斗滴加TiCl4(90g，0.474mol)。添加完成后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌24小時。用冰使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，然后用Na2CO3水溶液中和。有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾后，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷1∶9)，得到57g(61％)(2 R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇，為玻璃狀固體。(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇的數(shù)據(jù)[α]D＝-205.9(EtOH，c 10.15)1H NMR(CDCl3)δ7.99(1H，dd，J＝2.5，9.0)，7.95(1H，dd，J＝2.6，14，7)，7.32(1H，dd，J＝8.6)，3.94(1H，m)，3.74(2H，m)，3.65(1H，m)，1.86(1H，bs)，1.19(3H，d，J＝6.7).
一般方法20將結(jié)構(gòu)38或42的醇在鹵代芳基上分子內(nèi)環(huán)化形成苯并噁嗪。向NaH(1.5當量)在無水THF中的懸浮液(2M)中加入氨基醇(1當量)在無水THF中的溶液(1M)，并將該混合物加熱回流。冷卻后，加入甲醇(50mL/mol)以消耗過量的氫化鈉。將反應(yīng)混合物倒入冰冷卻的水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有機部分，用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)溶劑并如上所述進行純化。
(3R)-(+)-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)39，其中R4＝Me，RX＝CF3)。
該化合物按照一般方法20，由(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇(57g，0.193mol)在200mL和NaH(6.93g，0.289mol)在400mL無水THF中加熱回流3小時，經(jīng)閃式色譜純化后，得到36.5g(68％)(3R)-(+)-2，3-二氫-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色結(jié)晶固體。(3R)-(+)-3，4-二氫-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)；mp95.5-96.4℃；[α]D＝+57.8(EtOH，c 2.25)；1H NMR(CDCl3)δ7.80(1H，dd，J＝2.5，9.1)，7.73(1H，d，J＝2.6)，6.71(1H，d，J＝9.1)，4.13(2H，m)，4.03(1H，m)，3.84(1H，m)，3.69(1H，m)，1.31(3H，d J＝6.6).
(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氫-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)40，其中R4＝Me，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(3R)-(+)-2，3-二氫-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(35.5g，0.128mol)和10％披鈀碳(3g)在400mL乙酸乙酯中制備，經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯-己烷)純化后，得到31g(98％)(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氫-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，為米色固體。(3R)-(-)-7-氨基-2，3-二氫-3-甲基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)[α]D＝-39.4(EtOH，c 1.7)1H NMR(CDCl3)δ6.58(1H，d，J＝8.2)，6.40(1H，m)，6.37(1H，m)，4.05(1H，dd，J＝2.3，11.0)，3.98(1H，dd，J＝2.9，10.6)，3.66(2H，m)，3.38(1H，m)，3.40(NH2)，1.18(3H，d，J＝6.6).
(2R)-(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮苯并噁嗪(化合物148，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CF3)。將(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氫-3-甲基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪(4.14g，16.8mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(4.64g，25mmol)的混合物溶解在85mL濕的甲苯(5％水)中。使反應(yīng)混合物回流24小時。冷卻至室溫后，減壓除去溶劑。然后用50mL濃硫酸處理所得玻璃狀固體的粗制酰苯胺。將反應(yīng)混合物緩緩溫?zé)嶂?0℃，然后溫?zé)嶂?8℃。45分鐘后，移去熱浴，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在劇烈攪拌下將其倒入碎冰中。濾出形成的黃色沉淀，用蒸餾水洗滌，并真空干燥。所得粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷)，然后從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到2.6g(42.3％)化合物148，為亮黃色結(jié)晶固體?；衔?48的數(shù)據(jù)mp219-223.1℃；[α]D＝-81.7(EtOH，c 2.4)；1H NMR(CDCl3)δ7.05(1H，s)，6.91(1H，s)，6.89(1H，s)，4.23(1H，dd，J＝2.4，10.8)，4.14(1H，dd，J＝2.7，10.7)，3.92(1H，m)，3.78(1H，m)，3.61(1H，m)1.27(3H，d J＝6.6).
實施例46(2R-)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物149，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Et，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)36，其中R4＝Et)。該化合物按照一般方法18(實施例45)，由3，4-二氟硝基苯(5.34mL，0.048mol)、R-(-)-2-氨基-1-丁醇(4.14mL，0.044mol)和碳酸氫鈉(3.68g，0.044mol)在133mL無水DMF中于90℃加熱12小時進行制備，經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)后，得到9.9g(99％)(2R)-2-(2-氟-4硝基苯基)氨基-1-丁醇，為黃色油。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇的數(shù)據(jù)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝8.8，1.5，1H)，7.89(dd，J＝11.7，2.4，1H)，6.71(dd，J＝8.8，8.8，1H)，4.72(bs，1H)，3.81(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55(m，1H)，1.76(m，1H)，1.63(m，1H)，1.02(t，J＝7.8，3H).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)37，其中R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法19(實施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇(1.6g，70mmol)，三氟乙醛乙基半縮醛(4.9g，34mmol)和對甲苯磺酸(0.13g，0.68mmol)在70mL無水苯中制備，經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯90∶10至50∶50)后，得到1.8g(85％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷的數(shù)據(jù)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(m，1H)，7.98(m，1H)，6.95(dd，J＝8.8，8.8，1H)，5.68(m，1H)，4.30(m，1H)，4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，2.00(m，1H)，1.67(m，1H)，0.97(t，J＝7.8，3H).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)38，其中R4＝Et，RX＝CF3)。向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷(9.2g，29.8mmol)和Et3SiH(19.1mL，119mmol)在100mL氯仿中的溶液中加入BF3OEt2(7.56mL，60mmol)。將反應(yīng)物加熱回流12小時，然后再加入BF3OEt2(7.56mL，60mmol)，并使該混合物再加熱回流12小時。冷卻后，加熱MeOH(5mL)，并在室溫攪拌反應(yīng)物1小時。將反應(yīng)物倒入水(250mL)中，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并有機層，依次用水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到棕色油。經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)，得到5.4g(59％)(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇的數(shù)據(jù)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.94(dd，J＝13.2，2.9，1H)，7.37(dd，J＝8.8，8.8，1H)，4.12(m，1H)，3.87(m，1H)，3.77(m，1H)，3.70(m，1H)，3.57(m，1H)，1.78(dd，J＝6.8，4.4，1H)，1.58(dq，J＝7.8，2.9，2H)，0.95(t，J＝7.3，1H).
(3R)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)39，其中R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法20，由在45mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇(5.4g，17.3mmol)和在10mLTHF中的NaH(1.4g，35mmol)加熱回流1小時制備，經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5 to 50∶50)后，得到3.78g(75％)(3R)-3-乙基-3，4二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(3R)-3-乙基-3，4二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.73(d，J＝2.9，1H)，6.72(d，J＝8.8，1H)，4.34(dd，J＝11.2，1.5，1H)，4.13(m，1H)，4.03(dd，J＝11.2，2.4，1H)，3.8(m，1H)，3.37(m，1H)，1.67(m，1H)，1.01(t，J＝7.3，3H).
(3R)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)40，其中R4＝Me，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(3R)-3-乙基-3，4-二氫-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(5.6g，19.3mmol)和10％Pd/C(催化量的)在60mL乙酸乙酯中制備，得到4.8g(95％)(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-乙基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃褐色固體。該產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物149，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Et，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(3R)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氫-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪(4.8g，18.4mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(8.1mL，55.2mmol)在58mL甲苯中加熱回流3天進行制備，然后進行后處理，并用35mL濃硫酸在90℃加熱0.5小時進行處理，經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)、并用反相HPLC純化(Kromasil C18，50×250mm；65∶35 MeOH∶水；流速80mL/分鐘)后，得到1.5g(21％)化合物149，為黃色固體?；衔?49的數(shù)據(jù)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.75(bs，1H)，7.06(s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，6.89(s，1H)，4.34(dd，J＝10.7，1.5，1H)，4.14(dd，J＝11.2，2.4，1H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.28(m，1H)，1.64(dq，J＝7.6，7.3，2H)，1.00(t，J＝7.3，3H).
實施例47(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物150。反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝異丁基，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇(反應(yīng)方案VII的結(jié)構(gòu)36，其中R4＝異丁基)。該化合物按照一般方法18(實施例45)，由3，4-二氟硝基苯(8.73g，54.9mmol)、R-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(5.00g，42.7mmol)在EtOH中加熱回流16小時進行制備，經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶EtOAc 9∶1 to 1∶1)后，得到6.0g(55％)(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇，為黃色固體。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇的數(shù)據(jù)Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.97(m，1H)，7.90(dd，1H，J＝11.7，2.7)，6.74(dd，1H，J＝8.6，8.6)，4.62-4.57(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，1.77-1.65(m，1H)，1.61-1.45(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.6)，0.93(d，3H，J＝6.6).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丁基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)37，其中R4＝異丁基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法19(實施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇(6.0g，23mmol)、三氟乙醛乙基半縮醛(30.4g，211mmol)和對甲苯磺酸(0.020g，0.10mmol)在250mL苯中制備，得到5.15g(65％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丁基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丁基-2-三氟甲基噁唑烷非對映體混合物的數(shù)據(jù)Rf0.8(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.94(m，2H)，6.96-6.88(m，1H)，5.81(q，1H，次要非對映體，J＝4.7)，5.69(q，1H，主要非對映體，J＝4.7)，4.45-4.40(m，1H，次要非對映體)，4.36-4.28(m，1H，主要非對映體)，4.11-4.01(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)，1.02(d，3H，主要非對映體，J＝6.4)，0.99-0.95(m，3H)，0.91(d，3H，次要非對映體，J＝6.6).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)38，其中R4＝異丁基，RX＝CF3)。向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丁基-2-三氟甲基噁唑烷(4.8g，14.3mmol)和Et3SiH(21.6g，186mmol)在60mL氯仿中的溶液中加入BF3OEt2(14.2g，60mmol，分批加入)。將反應(yīng)物加熱回流1小時。冷卻后，將反應(yīng)物倒入水(200mL)中，并用氯仿(3×150mL)萃取。合并有機層，依次用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到棕色油。經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶乙酸乙酯95∶5至3∶1)，得到2.1g(44％)(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇，為橙色油。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇的數(shù)據(jù)Rf0.8(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，1H，J＝9.3，2.4)，7.94(dd，1H，J＝12.9，2.5)，7.40(dd，1H，J＝8.7，8.7)，4.21-4.10(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.79-3.65(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)，1.55-1.44(m，1H)，1.32-1.22(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6)，0.77(d，3H，J＝6.6).
(3R)-3，4-二氫-3-異丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)39，其中R4＝異丁基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法20(實施例45)，由在30mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇(1.95g，5.76mmol)和在25mL THF中的NaH(1.4g，35mmol)加熱回流1小時制備，得到0.87g(50％)(3R)-3，4-二氫-3-異丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色油。(3R)-3，4-二氫-3-異丁基-7-硝基-4-(2，2，2三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.6(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，1H，J＝9.1，2.7)，7.71(d，1H，J＝2.5)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.30(dd，1H，ABx，J＝11.0，1.5)，4.19-4.06(m，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，1.71-1.61(m，2H)，1.38-1.29(m，1H)，0.99(d，3H，J＝6.5)，0.96(d，3H，J＝6.5).
(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)40，其中R4＝異丁基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(3R)-3，4-二氫-3-異丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(0.22g，0.69mmol)和10％Pd/C(0.075g)在5mL乙酸乙酯中制備，得到0.13g(65％)(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.63(d，1H，J＝8.5)，6.27(dd，1H，J＝8.5，2.6)，6.23(d，1H，J＝2.5)，4.10(dd，1H，ABx，J＝10.6，1.8)，3.97(dd，1H，ABx，J＝10.6，2.3)，3.70-3.51(m，2H)，3.38(寬s， 2H)，3.19-3.13(m，1H)，1.75-1.63(m，1H)，1.47-1.25(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.6)，0.89(d，3H，J＝6.6).
(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物150，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝異丁基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3異丁基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪(0.13g，0.45mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.25g，1.4mmol)在6mL甲苯中加熱回流3小時制備，然后進行后處理，并用3mL濃硫酸在95℃加熱1小時進行處理，經(jīng)閃式色譜(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)純化并從EtOAc∶己烷中重結(jié)晶后，得到17mg(9％)化合物150，為黃色固體?；衔?50的數(shù)據(jù)Rf0.2(19∶1 CH2Cl2；MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.58(寬s，1H)，7.05(寬s，1H)，6.97(s，1H)，6.91(s，1H)，4.30(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.1)，4.16(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.3)，4.01-3.91(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.35-1.27(m，1H)，0.96(d，3H，J＝6.9)，0.93(d，3H，J＝7.5).
實施例48(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丙基-1-(2，2，2-三氟乙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物151，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝異丙基，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)36，其中R4＝異丙基)。該化合物按照一般方法18(實施例45)，由3，4-二氟硝基苯(9.9g，62mmol)、R-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(5.00g，48.5mmol)在6mL EtOH中加熱回流22小時進行制備，經(jīng)閃式色譜純化后，得到8.3g(71％)(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇，為黃色固體。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇的數(shù)據(jù)Rf0.8(1∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.96(m，1H)，7.90(dd，1H，J＝11.6，2.4)，6.73(dd，1H，J＝8.5，8.5)，4.75-4.69(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.47-3.39(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.03(d，3H，J＝3.6)，1.01(d，3H，J＝3.6).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)37，其中R4＝異丙基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法19(實施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇(8.3g，34mmol)、三氟乙醛乙基半縮醛(86.4g，0.600mol)和對甲苯磺酸(20mg，0.10mmol)在220mL苯中制備，得到5.2g(47％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丙基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丙基-2-三氟甲基噁唑烷的數(shù)據(jù)Rf0.7(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.97(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.7，8.7)，5.34(四重峰，1H，J＝4.6)，4.27(dd，1H，J＝8.0，8.0)，4.11(dd，1H，J＝7.4，7.4)，3.81(四重峰，1H，J＝7.1)，2.02-1.93(m，1H)，0.96(d，6H，J＝6.8).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)38，其中R4＝異丙基，RX＝CF3)。在-78℃，向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-異丙基-2-三氟甲基噁唑烷(1.8g，5.6mmol)和Et3SiH(1.88g，16.1mmol)在15mL CHCl3中的溶液中加入TiCl4(6mL 1M CH2Cl2溶液，6mmol)。攪拌該溶液2小時，然后溫?zé)嶂?℃并攪拌2小時。將該混合物倒入150mL水中，并用6NNaOH中和。水層用CHCl3(3×100mL)萃取，合并的有機層用鹽水(150mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)，得到1.6g(88％)(2 R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇，為橙色油。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇的數(shù)據(jù)Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(dd，1H，J＝8.8，2.3)，7.92(dd，1H，J＝13.4，2.5)，7.37(dd，1H，J＝8.8，8.8)，4.33-4.23(m，1H)，4.03-3.86(m，2H)，3.81-3.74(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.85(寬s，1H)，0.99(d，3H，J＝6.6)，0.94(d，3H，J＝6.6).
(3R)-3，4-二氫-3-異丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)39，其中R4＝異丙基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法20(實施例45)，由在30mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇(1.58g，4.87mmol)和在10mL THF中的NaH(0.351g，14.6mmol)加熱回流0.5小時進行制備，經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)后，得到0.80g(54％)(3R)-3，4-二氫-3-異丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，為黃色油。(3R)-3，4-二氫-3-異丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.5(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.1，2.5)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.79(d，1H，J＝9.1)，4.49(dd，1H，ABX，J＝11.1，0.92)，4.37-4.26(m，1H)，3.95(dd，1H，J＝11.1，2.4)，3.80-3.69(m，1H)，3.14(d，1H，J＝8.5)，2.08-1.98(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.9)，0.99(d，3H，J＝6.9).
(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)40，其中R4＝異丙基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(3R)-3，4-二氫-3-異丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(0.350g，1.15mmol)和10％Pd/C(0.14g)在7mL EtOAc中制備，經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)后，得到0.284g(90％)(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.2(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.71(d，1H，J＝8.5)，6.27(dd，1H，J＝8.5，2.6)，6.20(d，1H，J＝2.5)，4.34(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.5)，3.84(dd，1H，ABX，J＝11.3，2.2)，3.71-3.47(m，2H)，3.41(寬s，2H)，2.62(d，1H，J＝9.8)，1.81-1.70(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.7)，0.96(d，3H，J＝6.7).
(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丙基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物151，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝異丙基，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(3R)-7-氨基-3，4-二氫-3-異丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(0.284g，1.04mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.573g，3.11mmol)在8mL甲苯中制備，然后進行后處理，并用6mL濃硫酸處理，經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)后，得到0.15g(38％)化合物151，為黃色固體。經(jīng)反相HPLC(ODS，5microm，10×250mm，80％MeOH∶水，2.6mL/分鐘)進一步純化。化合物151的數(shù)據(jù)Rf0.2(19∶1 CH2Cl2；MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.52(寬s，1H)，7.14(寬s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.50(d，1H，J＝11.0)，4.18-4.06(m，1H)，4.05(dd，1H，ABX，J＝11.0，2.5)，3.75-3.60(m，1H)，2.98(d，1H，J＝8.7)，1.98-1.88(m，1H)，1.00(d，3H，J＝7.3)，0.98(d，3H，J＝7.3).
實施例49(±)-1，2，3，4，4a，5-六氫-11-(三氟甲基)-吡啶并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮(化合物152，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)3-)。
(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇](反應(yīng)方案IX的結(jié)構(gòu)42，其中R4，RX＝-(CH2)4-)。將3，4-二氟硝基苯(1.00g，6.28mmol)和(±)-2-哌啶甲醇(0.724g，6.28mmol)在1.5mL EtOH中的溶液在50℃加熱18小時，然后加熱回流24小時。濃縮溶劑，粗反應(yīng)物經(jīng)閃式色譜純化(7∶3己烷∶EtOAc)，得到0.85g(53％)(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇]，為橙色油。(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇]Rf0.36(3∶7，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(dd，1H，J＝8.8，2.4)，7.88(dd，1H，J＝13.2，2.4)，7.01(t，1H，J＝8.8)，4.04-3.97(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.45-3.42(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.77-1.61(m，6H).
(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(反應(yīng)方案IX的結(jié)構(gòu)39，其中R4，RX＝-(CH2)4-)。將(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇(0.586g，2.30mmol)和氫化鈉(60％礦物油懸浮液，0.101g，2.54mmol)在10mL THF中的懸浮液加熱回流16小時。該混合物用磷酸鹽緩沖劑中和(pH7)，所得溶液用EtOAc萃取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(7∶3己烷∶EtOAc)，得到0.410g(76％)(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪，為黃橙色固體。(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10六氫吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.71(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝9.3，2.9)，7.64(d，1H，J＝2.9)，6.75(d，1H，J＝9.3)，4.23(dd，1H，J＝10.7，2.9)，3.96(dd，1H，J＝10.7，7.8)，3.93(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.78(td，1H，J＝12.8，3.0)，1.95-1.92(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.35-1.27(m，1H).
(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)40，其中R4，RX＝-(CH2)3-)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.300g，1.30mmol)制備，經(jīng)閃式色譜純化(梯度洗脫3∶7 EtOAc∶己烷，然后3∶2 EtOAc∶己烷)后，得到0.232g(88％)(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪，無色油。(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.5(2∶3，EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，1H，J＝8.3)，6.24(dd，1H，J＝8.5，2.7)，6.21(d，1H，J＝2.4)，4.11(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.97(dd，1H，J＝10.7，9.0)，3.69(dd，1H，J＝13.7，11.2)，3.33(br s，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.43(td，1H，J＝11.7，2.9)，1.87-1.78(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.45-1.36(m，1H)，1.28-1.19(m，1H).
(±)-1，2，3，4，4a，5-六氫-11-(三氟甲基)-吡啶并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮(化合物152，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)3-)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氫吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.232g，1.13mmol)、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.250g，1.36mmol)在11mL苯中制備，然后用濃硫酸處理，得到0.110g(30％)化合物152，為黃色蓬松的固體?；衔?52的數(shù)據(jù)Rf0.15(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(br s，1H)，7.09(s，1H)，6.87(s，1H)，6.73(s，1H)，4.26(dd，1H，J＝10.5，2.6)，4.06(dd，1H，J＝10.5，9.0)，3.80(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.60(td，1H，J＝12.2，2.9)，1.92(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.50-1.42(m，1H)，1.29-1.21(m，1H).
實施例50(R)-2，3，3a，4-四氫-10-(三氟甲基)-1H-吡咯并[1′，2′4.5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮(化合物153，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)2-)。
(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇(反應(yīng)方案IX的結(jié)構(gòu)42，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。將3，4-二氟硝基苯(1.57g，9.8mmol)、(R)-2-吡咯烷甲醇(1.0g，9.8mmol)和K2CO3(1.36g，9.8mmol)在30mL DMF中的懸浮液在75℃加熱20小時，然后將反應(yīng)混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之間分配。水層用EtOAc(100mL)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到2.27g(96％)of(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇，為橙色固體。(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇的數(shù)據(jù)Rf0.17(7∶3己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(dd，1H，J＝9.1，2.6)，7.89(dd，1H，J＝14.4，2.6)，6.68(t，1H，J＝9.0)，4.25-4.32(m，1H)，3.60-3.75(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，1.95-2.15(m，4H)，1.43(t，1H，J＝5.8).
(R)-2，3，3a，4-四氫-7-硝基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(反應(yīng)方案IX的結(jié)構(gòu)42，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。將(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇(2.27g，9.4mmol)和NaH(60％礦物油懸浮液，0.737g，18.9mmol)在35mL THF中的懸浮液加熱回流1小時。用磷酸鹽緩沖劑終止反應(yīng)，水層用EtOAc萃取。溶液經(jīng)硅藻土過濾，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到476mg(22％)(R)-2，3，3a，4-四氫-7-硝基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪，為橙色固體。(R)-2，3，3a，4-四氫-7-硝基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪的數(shù)據(jù)Rf0.55(3∶2己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(dd，1H，J＝9.2，2.4)，7.74(d，1H，J＝2.4)，6.44(d，1H，J＝8.8)，4.56(dd，1H，J＝10.3，3.4)，3.65-3.72(m，1H)，3.60(寬t，1 H，J＝8.6)，3.44(t，1H，J＝10.0)，3.36(td，1H，J＝9.8，7.3)，2.15-2.25(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，1.45-1.55(m，1H).
(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)40，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。該化合物按照一般方法4(實施例1)，由(R)-2，3，3a，4-四氫-7-硝基-1H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.470g，2.10mmol)制備，得到0.39g(98％)(R)-2，3，3a，4-四氫-7-氨基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪。(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪Rf0.55(3∶2己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(d，1H，J＝8.3)，6.32(d，1H，J＝2.4)，6.29(dd，1H，J＝8.3，2.4)，4.31(dd，1H，J＝8.3，1.5)，3.37-3.50(m，3H)，3.31(寬s，2H)，3.13(寬q，1H，J＝8.3)，2.07-2.15(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.40-1.50(m，1H).
(R)-2，3，3a，4-四氫-10-(三氟甲基)-1H-吡咯并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮(化合物153，反應(yīng)方案VIII的結(jié)構(gòu)41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)2-)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.390g，2.05mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.378g，2.05mmol)在14mL苯中制備，然后進行后處理，并用7mL濃硫酸處理，經(jīng)閃式色譜(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)純化后，得到120mg(20％)化合物153。經(jīng)反相HPLC(ODS，5micron，10×250mm，3mL/分鐘)進一步純化。化合物153的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.42(寬s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，6.76(寬s，1H)，4.54(dd，1H，J＝9.6，2.7)，3.61(t，1H，J＝9.6)，3.50-3.60(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.40-1.50(m，1H).
實施例511，3，4，6-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物154，反應(yīng)方案X的結(jié)構(gòu)47，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。
3，4-二氫-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(反應(yīng)方案X的結(jié)構(gòu)44，其中R6＝R7＝Me)。在200mL r.b.燒瓶中，將1，2-苯二胺(2.12g，19.6mmol)、二異丙基乙胺(4.55ml，25.5mmol，1.3當量)、2-溴異丁酸乙酯(4.97mL，25.5mmol，1.3當量)在DMF(20mL)中的溶液在110℃加熱過夜，冷卻，在EtOAc(100mL)和水(30mL)之間分配。水層用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有機層依次用1M HCl(40mL)、水(40mL)、飽和NaHCO3(40ml)、水(40mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶(CH2Cl2/己烷)純化，得到2.09g(60％)3，4-二氫-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮，為白色結(jié)晶。3，4-二氫-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(bs，1H)，6.89(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.76(dd，J＝7.2，7.3，1H)，6.70(d，J＝7.6，1H)，6.67(d，J＝6.9，1H)，3.69(bs，1H)，1.41(s，6H).
3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮。在200-mL r.b.燒瓶中，將3，4-二氫-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.00g，5.66mmol)在無水THF中的溶液用NaH(0.28g，7.09mmol，1.25當量)處理。在室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后向反應(yīng)瓶中加入碘甲烷(0.39mL，6.24mmol，1.1當量)。然后在室溫攪拌反應(yīng)物過夜，在EtOAc(100mL)和水(20mL)之間分配。水層用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到稠油。經(jīng)閃式色譜純化(25％EtOAc/己烷)，得到830mg(78％)3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮，為白色固體。3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(m，3H)，6.67(d，J＝7.7，1H)，3.69(bs，1H)，3.36(s，3H)，1.37(s，6H).
3，4-二氫-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮(反應(yīng)方案X的結(jié)構(gòu)45，其中R6＝R7＝R13＝Me)。在50-mL r.b.燒瓶中，將3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(830mg，4.36mmol)在20mL濃硫酸中冷卻至-15℃。然后用注射器滴加溶解在濃硫酸(1mL)中的HNO3溶液(336mg，4.80mmol，1.1當量)，以保持溫度低于-5℃。添加完成后，在-15℃攪拌反應(yīng)物15分鐘，溫?zé)嶂潦覝?，倒入NaOH(15g)顆粒和冰中。NaOH顆粒完全溶解后，濾出紅色沉淀，再溶解于EtOAc(150mL)中，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到橙色固體。無需進一步純化，得到960mg(94％)3，4-二氫-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮，為橙色固體。3，4-二氫-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮的數(shù)據(jù)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.55(d，J＝2.4，1H)，6.96(d，J＝8.9，1H)，4.04(bs，1H)，3.42(s，3H)，1.41(s，6H).
6-氨基-3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(反應(yīng)方案X的結(jié)構(gòu)46，其中R6＝R7＝R13＝Me)。在Parr震動器上，在45psi氫氣氛下，將3，4-二氫-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮(960mg，4.08mmol)在50mL EtOAc∶EtOH(1∶1)中的溶液與催化量的10％載Pd活性炭(96mg，10wt％)振搖過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾。合并濾液和EtOH洗液并濃縮，得到838mg(100％)6-氨基-3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮，為紫褐色固體。6-氨基-3，4-二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69(d，J＝8.42，1H)，6.19(dd，J＝8.5，2.4，1H)，6.05(d，J＝2.4，1H)，3.55(bs，1H)，3.31(s，3H)，1.35(s，6H).
1，3，4，6-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物154，反應(yīng)方案X的結(jié)構(gòu)47，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。在100-mL r.b.燒瓶中，將6-氨基-3，4二氫-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(500mg，2.44mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.46mL，3.16mmol，1.3當量)在甲苯(40mL)中的溶液在攪拌下加熱回流過夜。除去溶劑，然后在100℃、用濃硫酸(10mL)處理粗產(chǎn)物10小時，冷卻至室溫，倒入冰中，并用NaOH將pH調(diào)節(jié)至7。水相用EtOAc(4×50mL)萃取，合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到棕色油。經(jīng)閃式色譜純化(EtOAc/己烷，25％至50％，梯度洗脫)，得到80mg(10％)化合物154，為黃色固體?；衔?54的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，6.61(s，1H)，3.30(s，3H)，1.29(s，6H).
實施例521，2，3，4-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮(化合物155，反應(yīng)方案X的結(jié)構(gòu)49，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。
1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2g]喹啉-2-酮(反應(yīng)方案X的結(jié)構(gòu)48，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。該化合物按照一般方法12(實施例22)，由化合物154(實施例51)(40mg，0.12mmol)、氟化銫(28mg，0.18mmol，1.5當量)和2-碘丙烷(0.02mL，0.18mmol，1.5當量)制備。粗制反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠色譜純化(EtOAc/己烷，25％至50％梯度洗脫)，得到26mg(56％)1，2，3，4四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2-酮，為米色固體。1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2-酮的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.06(s，1H)，6.96(s，1H)，5.49(sep，J＝6.3，1H)，4.17(s，1H)，3.47(s，3H)，1.45(s，6H)，1.39(d，J＝6.3，6H).
1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[ 3，2-g]喹啉。該化合物按照一般方法2(實施例1)，由1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2-酮(25mg，0.07mmol)和BH3-DMS(0.14mL，0.27mmol，4.0當量)制備。經(jīng)硅膠色譜純化(EtOAc/己烷，10％至25％梯度洗脫)，得到5mg(25％)1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉，為淡黃色固體。1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，6.82(s，1H)，6.77(s，1H)，5.43(sept，J＝6.1，1H)，3.04(s，2H)，3.02(s，3H)，1.39(d，J＝6.0，6H)，1.29(s，6H).
1，2，3，4-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮(化合物155，反應(yīng)方案X的結(jié)構(gòu)49，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由1，2，3，4-四氫-7-異丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉(5mg，0.02mmol)制備，得到2mg(45％)化合物155，為黃色固體?；衔?55的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(寬s，1H)，6.97(s，1H)，6.39(s，1H)，6.37(s，1H)，5.23(bs，1H)，2.86(s，2H)，2.82(s，3H)，1.17(s，6H).
實施例539-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物156，反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)54，其中R4＝H)。
6-溴-7-氯-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)51)。該化合物按照一般方法11(實施例22)，由4-溴-3-氯苯胺(2.06g，10.0mmol)、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.30g，12.5mmol)在50mL甲苯中制備，然后在33mL濃H2SO4中加熱，得到2.08g(64％)6-溴-7-氯-4-(三氟甲基)-喹啉-2(1H)-酮，為米色固體。該物質(zhì)按照一般方法12(實施例22)，用異丙基碘(4.32g，25.4mmol)和CsF(3.85g，25.4mmol)在32mL DMF中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨基醚，經(jīng)閃式色譜純化(己烷)后，得到1.34g(57％)6-溴-7-氯-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，為白色固體。6-溴-7-氯-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(寬s，1H)，8.00(s，1H)，7.17(s，1H)，5.51(hept，1H，J＝6.2)，1.40(d，6H，J＝6.2).
2-{[6-溴-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺(XI的結(jié)構(gòu)52，其中R4＝H)。將6-溴-7-氯-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.500g，1.36mmol)、2-氨基乙硫醇鹽酸鹽(0.185g，1.63mmol)、NaH(60％，在礦物油中，0.136g，3.40mmol)在6.8mL DMF中的溶液在0℃攪拌，然后溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，將該混合物倒入冷的飽和NH4Cl∶水(60mL，1∶1)中。該溶液用EtOAc(2×60mL)萃取，合并的有機層依次用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到0.404g(73％)2-{[6-溴-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺，為黃褐色固體。2-{[6-溴-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(寬s，1H)，7.63(s，1H)，7.10(s，1H)，5.54(hept，1H，J＝6.2)；3.17-3.25(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2).
2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)53，其中R4＝H)。向10mL Schlenk燒瓶中加入乙酸鈀(10.7mg，0.0476mmol)、R-BINAP(32.6mg，0.0524mmol)和叔丁醇鈉(0.137g，1.43mmol)。將該燒瓶置于真空下，然后用氮氣吹掃。重復(fù)該方法兩次。將固體溶解在3mL甲苯中，并加入2-{[6-溴-2-異丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺(0.390g，0.953mmol)在3.3mL甲苯中的溶液。將燒瓶在100℃加熱4小時，然后用飽和NH4Cl(30mL)和水(30mL)終止反應(yīng)。該混合物用EtOAc(2×60mL)萃取，合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到0.242g(77％)2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉，為黃色固體。2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2g]喹啉的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，6.99(s，1H)，6.90(寬s，1H)，5.44(hept，1H，J＝6.2)，4.35(寬s，1H)，3.64-3.70(m，2H)，3.11-3.16(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.2).
9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物156，反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)54，其中R4＝H)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(15mg，0.046mmol)與0.15mL濃HCl和0.5mL HOAc制備，得到12mg(91％)化合物156，為黃色固體?；衔?56的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，ace-d6)δ10.8(v寬s，1H)，7.12(s，1H)，6.92(寬s，1H)，6.75(s，1H)，5.74(寬s，1H)，3.58-3.64(m，2H)，3.12-3.20(m，2H).
實施例541-甲基-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物157，反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)56，其中R4＝H，RX＝Me)。
2，3-二氫-1-甲基-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)55，其中R4＝H，RX＝Me)。向2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(11mg，0.033mmol)和仲甲醛(9.9mg，0.33mmol)在0.5mL乙酸中的溶液中加入NaBH3CN(12mg，0.19mmol)。16小時后，用飽和碳酸氫鈉(20mL)使該溶液終止反應(yīng)，并用EtOAc(20mL)萃取。有機層依次用飽和NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到11mg(97％)2，3-二氫-1-甲基-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉，為黃色固體。2，3-二氫-1-甲基-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.01(s，1H)，6.98(寬s，1H)，5.45(七重峰，1H，J＝6.2)，3.58-3.64(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.05(s，3H)，1.37(d，6H，J＝6.2).
1-甲基-9-三氟甲基-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物157，反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)56，其中R4＝H，RX＝H)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由2，3-二氫-1-甲基-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(11mg，0.032mmol)與0.2mL HCl和0.6mL HOAc在80℃加熱3小時進行制備，經(jīng)閃式色譜純化(23∶2 CH2Cl2∶MeOH)后，得到7mg(73％)化合物157，為黃色固體?；衔?57的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(寬s，1H)，7.11(s，1H)，6.95(s，1H)，6.90(寬s，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，3.01(s，3H).
實施例551-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物158，反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)56，其中R4＝H，RX＝CF3)。
2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)55，其中R4＝H，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法7(實施例5)，由2，3-二氫-7-異丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(11mg，0.034mmol)、三氟乙醛乙基半縮醛(49mg，0.34mmol)和NaBH3CN(14mg，0.22mmol)在0.7mL TFA中制備，經(jīng)閃式色譜純化(9∶1己烷∶EtOAc)后，得到7.8mg(56％)2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉，為黃色油。2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.21(寬s，1H)，7.03(s，1H)，5.46(七重峰，1H，J＝6.1)，3.97(q，2H，J＝8.8)，3.77-3.83(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，1.38(d，6H，J＝6.1).
1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物158，反應(yīng)方案XI的結(jié)構(gòu)56，其中R4＝H，RX＝CF3)。該化合物按照一般方法15(實施例22)，由2，3-二氫-7-異丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(7.8mg，0.019mmol)在0.2mL HCl和0.6mL HOAc中制備，經(jīng)閃式色譜純化(23∶2 CH2Cl2∶MeOH)后，得到3.6mg(51％)化合物158，為黃色固體?；衔?58的數(shù)據(jù)
1H NMR(400MHz，ace-d6)δ10.8(寬s，1H)，7.21(s，1H)，7.15(寬s，1H)，6.80(s，1H)，4.18(q，2H，J＝9.3)，3.77-3.83(m，2H)，3.18-3.24(m，2H).
實施例56甾類受體活性采用Evans等的″順-反″或″共轉(zhuǎn)染″分析法(Science，240889-95(1988年5月13日))，該文獻公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考，對本發(fā)明化合物進行檢驗，發(fā)現(xiàn)其具有強的作為AR的興奮劑、部分興奮劑和拮抗劑的特異活性。在US 4,981,784和5,071,773中更詳細地描述了該分析法，該專利公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。
該共轉(zhuǎn)染分析法提供了確定模擬天然激素作用的功能興奮劑和部分興奮劑或抑制天然激素作用的拮抗劑、并對應(yīng)答IR蛋白的活性進行定量的方法。為此，共轉(zhuǎn)染分析法在實驗室模擬體內(nèi)系統(tǒng)。重要的是，共轉(zhuǎn)染分析的活性與已知的體內(nèi)活性完全相關(guān)，因此該共轉(zhuǎn)染分析可用于定性和定量的對試驗化合物的體內(nèi)藥理學(xué)進行預(yù)測。參見例如，T.Berger等41 J.Steroid Biochem.Molec.Biol.773(1992)，該文獻公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。
在共轉(zhuǎn)染分析中，在構(gòu)建啟動子(例如SV 40啟動子)的控制下，通過共轉(zhuǎn)染(誘導(dǎo)細胞吸納外源基因的方法)，將IR的(例如人PR、AR或GR)克隆cDNA引入基本上無內(nèi)源IRs的本底細胞中。該引入的基因直接進入接受的細胞，得到令人感興趣的IR蛋白。還在相同的細胞中引入(共轉(zhuǎn)染)第二個基因，與IR基因結(jié)合。該第二個基因含有報道蛋白例如螢火蟲螢蟲素酶(LUC)的cDNA，它是由含有激素反應(yīng)元件(HRE)的適當激素反應(yīng)啟動子控制的。該報道質(zhì)粒起著轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)靶IR活性的報道基因的作用。因此，該報道基因用作在靶報道基因及其天然激素控制下、由基因正常表達產(chǎn)物(mRNA，然后是蛋白)的替代物。
該共轉(zhuǎn)染分析可以檢測靶IRs的小分子興奮劑或拮抗劑。將轉(zhuǎn)染細胞暴露在興奮劑配體化合物中增加了報道基因在轉(zhuǎn)染細胞中的活性。該活性可以方便地例如通過增加螢蟲素酶的產(chǎn)生進行測量，這反映了化合物-依賴性的、IR-介導(dǎo)的報道基因轉(zhuǎn)錄的增加。為了檢測拮抗劑，在恒定濃度的已知誘導(dǎo)所定義報道基因信號的靶IR興奮劑(例如PR的孕酮)存在下進行共轉(zhuǎn)染分析。增加懷疑的拮抗劑的濃度將會使報道基因的信號(例如螢蟲素酶產(chǎn)生)下降。因此該共轉(zhuǎn)染分析適用于檢測特定I Rs的興奮劑和拮抗劑。再者，它不僅僅決定了是否化合物與特定的I R相互作用，也決定了是否該相互作用模擬(興奮)或阻滯(拮抗)天然調(diào)節(jié)分子對靶基因表達的作用，以及該相互作用的特異性和強度。
采用共轉(zhuǎn)染分析法，并且在標準IR結(jié)合分析中，按照下列說明性實施例，對所選擇的本發(fā)明甾類受體調(diào)節(jié)劑化合物的活性進行評價。共轉(zhuǎn)染分析在補充有10％炭的樹脂-汽提的胎牛血清(CH-FBS)的Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)存在下培養(yǎng)CV-1細胞(非洲綠猴腎成纖維細胞)，然后在轉(zhuǎn)染前一天轉(zhuǎn)移到96孔微滴板上。
為了測定本發(fā)明化合物的AR興奮劑和拮抗劑活性，按照Berger等的方法(41 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，733(1992))，使用下列質(zhì)粒pRShAR(5ng/孔)、MTV-LUC報道基因(100ng/well)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和充填劑DNA(pGEM；45ng/孔)，通過磷酸鈣共沉淀使該CV-1細胞短暫地轉(zhuǎn)染。在SV-40啟動子的構(gòu)建控制下，該受體質(zhì)粒pRShAR含有人AR，在J.A.Simental等的″Transcriptional activation and nuclear targeting signals ofthe human androgen receptor″，266 J.Biol.Chem.，510(1991)中有更充分的描述。
在小鼠乳房腫瘤病毒(MTV)長末端重復(fù)序列的控制下，該報道基因質(zhì)粒MTV-LUC含有螢火蟲螢蟲素酶的cDNA，一種含有雄激素反應(yīng)元件的條件啟動子。參見例如Berger等，如上所述。此外，包括編碼大腸桿菌(E.Coli)β-半乳糖苷酶(β-Gal)構(gòu)建表達的pRS-β-Gal，作為評價轉(zhuǎn)染效力和化合物毒性的內(nèi)部控制。
轉(zhuǎn)染后6小時，除去培養(yǎng)基，細胞用磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)洗滌。向細胞中加入含有濃度范圍在10-12至10-5M的下列物質(zhì)的培養(yǎng)基參照化合物(即用作PR興奮劑的孕酮，用作PR拮抗劑的米非司酮((11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮RU486；Roussel Uclaf)；用作AR興奮劑的二氫睪酮(DHT；Sigma Chemical)和用作AR拮抗劑的2-OH-氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的活性代謝產(chǎn)物；Schering-Plough)；用作ER興奮劑的雌二醇(Sigma)和用作ER拮抗劑的ICI164，384(正丁基-3，17-二羥基-N-甲基-(7α，17β)-雌-1，3，5(10)-三烯-7-十一酰胺；ICI Americas)；用作GR興奮劑的地塞米松(Sigma)和用作GR拮抗劑的RU486；以及用作MR興奮劑的醛甾酮(Sigma)和用作MR拮抗劑的螺內(nèi)酯((7α-[乙酰硫基]-17α-羥基-3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯；Sigma))和/或本發(fā)明的調(diào)節(jié)劑化合物。每一樣品使用一式三份至一式四份。在Biomek 1000自動裝置實驗室工作站上進行轉(zhuǎn)染和隨后的操作。
40小時后，細胞用PBS洗滌，用Triton X-100-為基礎(chǔ)的緩沖劑中溶解，并分別使用發(fā)光計或分光光度計分析LUC和β-Gal。對每一平行測定，均如下計算標準化的反應(yīng)(NR)LUC反應(yīng)/β-Gal比率其中β-Gal比率＝β-Gal/β-Gal培養(yǎng)時間。
計算NR的平均值和標準平均誤差(SEM)。將與參照化合物比較的化合物的反應(yīng)數(shù)據(jù)繪制成劑量-反應(yīng)曲線。對于興奮劑試驗，定量測定產(chǎn)生50％最大反應(yīng)的有效濃度(EC50)。興奮劑效能是相對于由PR、AR、ER、GR或MR的參照興奮劑產(chǎn)生的最大LUC的LUC表達的函數(shù)(％)。在固定量的DHT作為AR興奮劑和孕酮作為PR興奮劑存在下，在EC50濃度下，通過測定LUC表達的量測定拮抗劑活性。對抑制由參照興奮劑引起的50％LUC表達的試驗化合物的濃度進行定量測定(IC50)。此外，測定拮抗劑的效能，作為最大抑制函數(shù)(％)。表1本發(fā)明雄激素受體調(diào)節(jié)劑化合物以及參照興奮劑化合物二氫睪酮(DHT)、和參照拮抗劑化合物2-羥基氟他胺(Flut)和Casodex(Cas)對CV-1細胞中hAR的興奮劑、部分興奮劑、拮抗劑和結(jié)合活性。
na＝無活性(即對于共轉(zhuǎn)染分析，功效＜20并且效力＞10,000nM，并且對于結(jié)合分析，Ki＞1000nM)。
nt＝未試驗。表2本發(fā)明的選擇的雄激素受體調(diào)節(jié)劑和表1中所示的參照興奮劑與拮抗劑化合物對PR，AR，ER，GR和MR的總體興奮劑和拮抗劑效力。
na＝無活性(即功效＞20并且效力＞10,000)；nt＝未試驗。
實施例57在未成熟雄性大鼠模型中研究選擇的本發(fā)明化合物作為AR興奮劑的活性。這是得到承認的指定化合物雄激素活性的測定方法，描述在L.G.Hershberger等的″Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone and Other Steroids Determined by ModifiedLevator Ani Muscle Method″83 Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，175(1953)和P.C.Walsh與R.F.Gittes的″Inhibition ofextratesticular stimuli to prostatic growth in the castratedrat by antiandrogens″，86 Endocrinology，624(1970)中，該文獻公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。
該分析的基礎(chǔ)是雄性性附屬器官，例如前列腺和精囊，它們在生殖功能上起著重要作用。通過血清睪酮(T)的連續(xù)存在刺激這些腺體生長，并維持其大小和分泌功能，血清睪酮是主要的血清雄激素(＞95％)，在垂體黃體化激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)的控制下，由睪丸中的萊迪希氏細胞(間質(zhì)細胞)產(chǎn)生。在前列腺中，睪酮被5-α-還原酶轉(zhuǎn)化為更具活性的形式，二氫睪酮(DHT)。在大鼠前列腺中，腎上腺雄激素也提供約20％的總DHT，而在65歲男人中，提供約40％的總DHT。F.Labrie等，16 Clin.Invest.Med.，475-492(1993)。然而，這不是主要途徑，因為在動物和人中，睪丸切除術(shù)導(dǎo)致前列腺和精囊?guī)缀跬耆嘶恍柰瑫r進行腎上腺切除術(shù)。因此，在正常條件下，腎上腺不支持前列腺組織的明顯生長。M.C.Luke和D.S.Coffey，″The Physiology of Reproduction″由E.Knobil和J.D.Neill編著，1，1435-1487(1994)。因為雄性性器官是對雄激素活性的調(diào)節(jié)反應(yīng)最多的組織，該模型用于測定性附屬器官在未成熟閹割大鼠中的雄激素依賴性生長。除了前列腺和精囊之外，肛門提肌證明是雄激素依賴性生長的(Herschberger，上文)。顯示肛門提肌最大生長的雄激素，通過氮潴留方法也顯示了最大同化活性。因此，肛門提肌是測量對肌肉的肌營養(yǎng)作用的有用的終點。顯示出同化活性的化合物適用于治療肌肉萎縮疾病。再者，具有該同化活性而不同時具有雄激素活性(組織選擇性)的化合物具有實際的治療價值。在甲氧氟烷麻醉下，將雄性未成熟大鼠(50-60g，21天齡，Sprague-Dawley，Harlan)閹割。手術(shù)后立即對每組動物如下給藥3天(1)對照賦形劑；(2)氟甲睪酮(Fluox)(1.0、3.0和100mg/kg，每天口服給藥)；和(3)本發(fā)明化合物(不同劑量，每天口服給藥)，以證實興奮劑活性。
3天治療接受后，將動物處死，收集腹側(cè)前列腺(VP)、精囊(SV)和肛門提肌(LA)并稱重。性器官重量首先以每100g體重的mg數(shù)標準化，并將由本發(fā)明化合物引起的器官重量的增加與閹割對照動物進行比較。以無損對照動物的器官重量為完全有效(100％)。采用超級方差分析(一種因素)進行統(tǒng)計分析。
依賴于血清雄激素濃度的性器官重量的增加與損失反映出細胞數(shù)量(DNA含量)和細胞質(zhì)量(蛋白質(zhì)含量)的變化。參見Y.Okuda等，145J Urol.，188-191(1991)，該文獻公開的內(nèi)容結(jié)合在本發(fā)明中作為參考。因此，測量器官的濕重足以說明雄激素和雄激素拮抗劑的生物活性。在未成熟閹割大鼠中，外原雄激素的置換以劑量依賴的方式，使腹側(cè)前列腺(VP)、精囊(SV)和肛門提肌(LA)的重量增加，如表4所示。表4在閹割的未成熟大鼠中，在每天一次、共3天的口服給藥氟甲睪酮(fluox)和化合物105的條件下，雄激素引起的前列腺、精囊和肛門提肌的生長。
1以mg/100g體重表示的器官重量。2與未損對照相比的效能％(100％是完全保持)。表5在閹割的未成熟大鼠中，在每天一次、共3天的口服給藥氟甲睪酮(fluox)和化合物123的條件下，雄激素引起的前列腺、精囊和肛門提肌的生長。
1以mg/100g體重表示的器官重量。2與未損對照相比的效能％(100％是完全保持)。
在該未成熟閹割大鼠模型中，已知的AR興奮劑(氟甲睪酮)以1.0、3.0和100mg/kg的劑量口服給藥，雄激素以劑量依賴方式介導(dǎo)的VP、SV和LA的重量增加如表4所示?；衔?05和123通過促進雄激素介導(dǎo)的VP、SV和LA重量的保持/增加也顯示AR興奮劑活性，如表4和5所示。
盡管根據(jù)專利法描述了優(yōu)選的具體實施方案和工藝條件，但是本發(fā)明的范圍不僅僅限于此。在不背離本發(fā)明范圍和精神的條件下，可以參照下列非限制性列舉的實施方案，對本發(fā)明的各種修改和改變對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽 或 或 或 或 或 其中R1選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C1-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R2選自氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6鹵代烷基，并且其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結(jié)合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元0環(huán)；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結(jié)合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)；或者R6與R5結(jié)合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)；R8選自氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、C(Y)R12、C(Y)OR12、芳基、雜芳基、C2-C4炔基、C2-C8鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R13與R4結(jié)合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)；或者R4至R7和R13中的任何兩個結(jié)合在一起形成任選被取代的飽和或不飽和的3-至7-元環(huán)；R14和R15彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；RA選自氫、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R16選自氫、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8雜烷基、COR17、CO2R17、CONR17R17、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯基、芳基和雜芳基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R17選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基，其中烷基、鹵代烷基和雜烷基是任選被取代的；m是0、1或2；n是1或2；V選自O(shè)、S和CR14R15；W選自O(shè)、S、NH、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11；X和Z彼此獨立地選自O(shè)、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；Y是O或S。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是NR11。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R11是氫。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是CF3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中W是NR13。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R13與R4和R5中的一個一起形成5-或6-元環(huán)。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R13是烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R13選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基和叔丁基。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中R13是鹵代烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R13是三氟乙基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4、R5、R6和R7各獨立地為氫或任選取代的C1-C6烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R4、R5、R6和R7中的一個是任選取代的C1-C6烷基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R4和R5中的一個是任選取代的C1-C6烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R4和R5中的一個是OR9。
15.權(quán)利要求11或13的化合物，其中R6和R7中的一個是任選取代的C1-C6烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R6和R7中的一個是OR9。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R8各自為氫；X和Y彼此獨立地為O或S；W是NR13；并且Z是NR11。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中X和Y各自為O。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R2選自氫、鹵素、CF3、C1-C8烷基和C1-C8鹵代烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R2是CF3。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R13選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基和C1-C8鹵代烷基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R13是C1-C8烷基或C1-C8鹵代烷基。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中R11選自氫、任選取代的C1-C6烷基和C1-C6雜烷基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R11是氫或任選取代的C1-C6烷基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R11是氫。
26.權(quán)利要求23的化合物，其中R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基和C1-C8鹵代烷基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R6和R7彼此獨立地為氫或C1-C8烷基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R6和R7各自為氫。
29.權(quán)利要求26的化合物，其中R4和R5彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基和OR9。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R4和R5彼此獨立地為氫或C1-C8烷基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R4和R5各自為氫。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基；R2選自氫、鹵素、CF3、C1-C8烷基和C1-C8鹵代烷基；R3選自氫、C1-C8烷基和C1-C8鹵代烷基；R4和R5彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4雜烷基和OR9；R6和R7彼此獨立地為氫或C1-C8烷基；R8選自氫、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；RA選自氫、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基；m是1或2；W選自O(shè)、NH、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11；X和Z彼此獨立地選自O(shè)、S和NR11；并且Y是O。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R1、R3和R8各自為氫；R2是CF3或鹵代烷基；R5、R6和R7彼此獨立為氫或C1-C8烷基；m是1；W是NH或NR13；X和Z彼此獨立地是O或NR11；并且Y是O。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中R2是CF3；R4選自氫、C1-C4烷基和C1-C2鹵代烷基；R5、R6和R7彼此獨立地為氫；W是NR13；X是O；并且Z是NR11。
35.下式化合物的制備方法 其中R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6鹵代烷基，并且其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結(jié)合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結(jié)合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；或者R6與R5結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；或者R4至R7中的任何兩個結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；R8選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R12是氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C8鏈烯基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基和芳基烷基是任選被取代的；m是0、1或2；該方法包括以下步驟(a)將下式β-氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 用下式的3，4-二鹵代硝基苯處理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相應(yīng)的水合物或半縮醛RXHC(OH)(OR)處理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C1-C10鹵代烷基，并且RXCH2與R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37還原，形成氨基醇38 (d)用堿處理氨基醇38，形成3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪中間體39 為單一對映體、非對映體或外消旋體。
36.權(quán)利要求35的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。
37.權(quán)利要求36的方法，其中R3、R6、R7和R8各自是氫。
38.權(quán)利要求37的方法，其中R4和R5中的一個是氫，而R4和R5中的另一個是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
39.權(quán)利要求38的方法，其中R13是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
40.下式化合物的制備方法 其中R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6鹵代烷基，并且其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結(jié)合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；或者R4至R7中的任何兩個結(jié)合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；或者R6與R5結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；R8選自氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基或芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C8鏈烯基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；m是0、1或2；該方法包括以下步驟(a)將下式β-氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 用下式的3，4-二鹵代硝基苯處理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相應(yīng)的水合物或半縮醛RXHC(OH)(OR)處理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C1-C10鹵代烷基，并且RXCH2與R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37還原，形成氨基醇38 (d)用堿處理氨基醇38，形成3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪化合物39 (e)用還原劑處理硝基苯并噁嗪化合物39，形成氨基苯并噁嗪化合物40
41.權(quán)利要求40的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。
42.權(quán)利要求41的方法，其中R3、R6、R7和R8各自是氫。
43.權(quán)利要求42的方法，其中R4和R5中的一個是氫，而R4和R5中的另一個是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
44.權(quán)利要求43的方法，其中R13是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-乙基-1，2，3，6-四氫-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁1嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，8-氟-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，8-氯-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，9-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-6-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，7-氯-2，3-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-硫酮，1，2，3，6-四氫-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-異丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-異丁基-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2g]喹啉-7-酮，(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氫-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-環(huán)丙基甲基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-(吡啶基甲基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-反-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-順-1，2，3，6-四氫-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-順-3-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-(羥甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-(乙酰氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氫-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-(丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-羥基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2-二氫-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]-喹啉-2，7-二酮，1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2g]喹啉-7-酮，1-環(huán)丙基甲基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-環(huán)丙基甲基-2-乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氫-1-異丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氫-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氫-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-(-)-1，2，3，6-四氫-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-1，2，3，6-四氫-2-異丙基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，4，4a，5-六氫-11-(三氟甲基)吡啶并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(R)-2，3，3a，4-四氫-10-(三氟甲基)-吡咯并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮，1，3，4，6-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)-吡嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮，1，2，3，4-四氫-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)-吡嗪并[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮，9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-甲基-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氫-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮。
46.藥物組合物，在適于經(jīng)腸、非經(jīng)胃腸道或局部給藥的可藥用賦形劑中含有權(quán)利要求1、20、23、26和29中任何一項的一個或多個化合物。
47.權(quán)利要求1、20、23、26和29中任何一項的化合物，用于對哺乳動物給藥，以調(diào)節(jié)由一個或多個甾類受體介導(dǎo)的過程，所述受體來自孕酮受體、雄激素受體、雌激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)素受體。
48.權(quán)利要求1、20、23、26和29中任何一項的化合物，用于調(diào)節(jié)男性和女性激素應(yīng)答疾病。
49.下式化合物的制備方法 或 其中R1選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R2選自氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6鹵代烷基，并且其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；或者R4至R7中的任何兩個結(jié)合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；或R6與R5結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；R8選自氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C8鏈烯基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、和鏈烯基是任選被取代的；RA是氫、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R16選自氫、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8雜烷基、COR17、CO2R17和CONR17R17，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R17選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；m是0、1或2；Y是O或S；Z選自O(shè)、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；該方法包括以下步驟(a)將下式β-氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 用下式的3，4-二鹵代硝基苯處理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相應(yīng)的水合物或半縮醛RXHC(OH)(OR)處理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C1-C10鹵代烷基，并且RXCH2與R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37還原，形成氨基醇38 和(d)用堿處理氨基醇38，形成3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪中間體39 (e)用還原劑處理硝基苯并噁嗪化合物39，形成氨基苯并噁嗪化合物40 為單一對映體、非對映體或外消旋體；和(f)用β-酮基酯或其相應(yīng)的水合物在升高的溫度下處理氨基苯并噁嗪化合物40，形成乙酰苯胺化合物；和(g)用酸處理所述乙酰苯胺化合物，得到喹啉化合物41
50.權(quán)利要求49的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此獨立地選自氫、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。
51.權(quán)利要求49的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7和R8各自是氫。
52.制備N-(2-鹵代乙基)芳基氨基醇的方法，包括(a)將下式的芳基氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 在酸催化劑存在下，用醛CHnX3-nCOH或水合物或半縮醛CHnX3-nCH(OH)OR處理，其中X是鹵素，n是0、1或2，并且R選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C1-C10鹵代烷基，形成下式的噁唑烷 (b)在路易斯酸或Bronsted酸作為催化劑存在下，用還原劑、優(yōu)選三乙基硅烷或氰基硼氫化鈉處理所述噁唑烷，形成下式產(chǎn)物 其中R4-7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；并且Ar是任選地在一個或多個位置被取代的芳基或雜芳基；為單一對映體、非對映體或外消旋體。
53.下式化合物的制備方法 或 其中R1選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R2選自氫、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基和C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；R3選自氫、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基和C1-C6鹵代烷基；R4和R5彼此獨立地選自氫、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R4與R5結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C2-C8炔基或C2-C8鏈烯基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、炔基和鏈烯基是任選被取代的；或者R6與R7結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；或者R4至R7中的任何兩個結(jié)合在一起可以形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；或R6與R5結(jié)合在一起形成任選被取代的3-至7-元環(huán)；R8選自氫、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C4鹵代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R10選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R11選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C6鏈烯基和芳基烷基，其中烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和鏈烯基是任選被取代的；R13選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、C3-C8鏈烯基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、雜烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、芳基烷基和鏈烯基是任選被取代的；RA選自氫、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6雜烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17和SO2R17，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R16選自氫、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8雜烷基、COR17、CO2R17和CONR17R17，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；R17選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4雜烷基，其中烷基、雜烷基和鹵代烷基是任選被取代的；m是0、1或2；Y是O或S；Z選自O(shè)、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；該方法包括以下步驟(a)將下式的仲氨基醇的單一對映體、非對映體或外消旋體 用下式的3，4-二鹵代硝基苯處理 其中X是氟或氯，得到叔氨基醇42 (b)用堿處理叔氨基醇42，形成3，4-二氫-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪中間體39 為單一對映體、非對映體或外消旋體。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物以及調(diào)節(jié)甾類受體介導(dǎo)的過程的方法。尤其是，本發(fā)明描述了作為雄激素受體(AR)的興奮劑、部分興奮劑和拮抗劑的非甾族化合物和組合物的制備以及使用方法。此外，還描述了關(guān)鍵中間體的制備和使用方法，包括AR調(diào)節(jié)劑的中間體的立體選擇合成途徑。
文檔編號C07D498/04GK1391576SQ00814951
公開日2003年1月15日 申請日期2000年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月27日
發(fā)明者R·希古齊, K·L·阿里恩蒂, N·S·曼尼, B·皮奧, 智林, 陳鵬輝, T·R·卡菲羅 申請人:利甘德藥品公司