專利名稱：作為農(nóng)藥的N－雜芳基－α－烷氧亞氨基羧酸酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式所示新穎的取代氨基雜環(huán)基羧酸酰胺類化合物，它們的制備和它們防治有害生物的應(yīng)用，以及含有這些化合物中至少一種的農(nóng)藥。 式中R1是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基或者未取代或單取代至五取代的苯基，其中取代基選自下列基團C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、鹵素、氰基和硝基，其中如果取代基的數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；R2是氫、C1-C6烷基、(C1-C6亞烷基)苯基、吡啶基、COOR6、CONR7R8、COR6、烯丙基或CH2-O-R6；R3是C1-C6烷基；R4是未取代或取代的苯基、未取代或取代的芐基或者未取代或取代的雜環(huán)基，其中各個取代基彼此獨立地選自下列基團C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基和硝基，其中如果取代基的數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；R6是C1-C6烷基、苯基或芐基；R7和R8彼此獨立地是氫或C1-C6烷基；Q是C1-C6亞烷基；X1是N或C(CN)；X2是N、C(CN)、C(COOR6)、C(COR6)、C(SOR6)、C(CONR7R8)或C(NO2)；
X3和X4彼此獨立地是O或S；和n是0或1。
在DE19727162中作為實例描述了具有農(nóng)藥活性的取代氨基雜環(huán)基羧酸酰胺。然而，其中具體報道的那些有效成分并不能總是滿足有關(guān)藥效和活性譜的要求。因此，對有效成分有著改進農(nóng)藥活性的需要。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的氨基雜環(huán)基羧酸酰胺具有卓越的農(nóng)藥性質(zhì)，特別是防治內(nèi)寄生蟲。
出現(xiàn)在取代基定義中的烷基可以是直鏈或支鏈和例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，戊基和己基以及它們的支鏈異構(gòu)體。
相應(yīng)的亞烷基同樣可以是直鏈或支鏈和例如是亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞仲丁基、亞異丁基、亞叔丁基，亞戊基和亞己基以及它們的支鏈異構(gòu)體。
一般而言，鹵素表示氟、氯、溴或碘。這同樣適用于與其他基團相接合的鹵素，如鹵代烷基或鹵代苯基。
鹵代烷基優(yōu)選地具有長度為1至6個碳原子的碳鏈。鹵代烷基例如是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基、和2，2，2-三氯乙基；優(yōu)選的是三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯氟甲基。
烷氧基優(yōu)選地具有長度為1至6個碳原子的碳鏈。烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，以及戊氧基和己氧基異構(gòu)體；優(yōu)選的是甲氧基和乙氧基。
雜環(huán)基是脂族或芳族的，與苯環(huán)稠合或不與苯環(huán)稠合，三元至八元環(huán)狀基團，環(huán)基上至少含有一個氧、氮或硫雜原子，其中五元和六元雜環(huán)是優(yōu)選的。典型而有代表性的例如是二氧戊環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、吲哚基、咪唑啉基、咪唑烷基和二噁烷基。
式I在上下文里優(yōu)選的化合物為這些R1是鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基或者未取代或單取代至五取代的苯基，其中取代基選自下列基團C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、鹵素、氰基和硝基，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；R2是氫、C1-C6烷基、(C1-C6亞烷基)苯基或吡啶基；R3是C1-C6烷基；R4是未取代或取代的苯基、未取代或取代的芐基或者未取代或取代的雜環(huán)基，其中各個取代基彼此獨立地選自下列基團C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基和硝基，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；Q是C1-C6亞烷基；X1是N或C(CN)；X2是N或C(CN)；X3和X4彼此獨立地是O和S；和n是0或1。
式I化合物在上下文中特別優(yōu)選的實施方案是(1)式I化合物，其中R1是鹵素或C1-C6鹵代烷基；優(yōu)選的是氟、氯或C1-C4鹵代烷基；更優(yōu)選的是氯或C1-C2鹵代烷基；最優(yōu)選的是氯或三氟甲基；(2)式I化合物，其中R2是氫或C1-C6烷基；優(yōu)選的是氫或C1-C2烷基；最優(yōu)選的是氫；(3)式I化合物，其中R3是C1-C4烷基；優(yōu)選的是C1-C2烷基；最優(yōu)選的是甲基；(4)式I化合物，其中R4是未取代或取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下列基團C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、芳氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基和硝基，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；優(yōu)選未取代或取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下列基團鹵素、氰基和硝基，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；更優(yōu)選未取代或取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下列基團氟、氯或溴，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；最優(yōu)選未取代或氯取代的雜環(huán)基，特別是吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；(5)式I化合物，其中Q是C1-C2亞烷基；(6)式I化合物，其中X3是O；(7)式I化合物，其中X4是O；(8)式I化合物，其中n是1；(9)式I化合物，其中R1是鹵素或C1-C6鹵代烷基；R2是氫或C1-C6烷基；R3是C1-C4烷基；R4是未取代或取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下列基團C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、芳氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基和硝基，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；Q是C1-C2亞烷基；X3和X4是O；和n是1；(10)式I化合物，其中R1是氟、氯或C1-C4鹵代烷基；R2是氫或C1-C2烷基；R3是C1-C2烷基；R4是未取代或取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下列基團鹵素、氰基和硝基，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；Q是C1-C2亞烷基；X3和X4是O；和n是1；(11)式I化合物，其中R1是氯或C1-C2鹵代烷基；R2是氫；R3是甲基；R4是未取代或取代的雜環(huán)基，其中取代基選自下列基團氟、氯或溴，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；Q是C1-C2亞烷基；X3和X4是O；和n是1；(12)式I化合物，其中R1是氯或三氟甲基；R2是氫；R3是甲基；R4是未取代或氯取代的雜環(huán)基；Q是C1-C2亞烷基；X3和X4是O；和n是1；(13)式I化合物，其中R1是氯或三氟甲基；R2是氫；R3是甲基；R4是吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；Q是C1-C2亞烷基；X3和X4是O；和n是1。
本發(fā)明的另一個目的是式I化合物和它們可能的對映體的制備方法，如特征在于使式II化合物 該化合物是已知的或者可以用制備相應(yīng)已知化合物類似方法得到，其中R1、R2、X1和X2與式I中已給出的定義相同，a)與式III化合物反應(yīng)， 該化合物是已知的或者可以用制備相應(yīng)已知化合物類似方法得到，其中X3、X4、R3、R4、n和Q與式I中的定義相同和Z是離去基團，如有必要，在堿催化劑存在下反應(yīng)，或b)與式IV化合物反應(yīng)， 該化合物是已知的或者可以用制備相應(yīng)已知化合物類似方法得到，其中X4、R4、n和Q與式I中的定義相同，和Z是離去基團和X3是O，如有必要，在堿催化劑存在下反應(yīng)，可選在對它們進行分離后將亞硝基團引入得到的產(chǎn)物中，所得到的肟，可選在分離后與式V化合物進行反應(yīng)，R3X5V，該化合物是已知的或者可以用制備相應(yīng)已知化合物類似方法得到，其中X3與式I中的定義相同和X5是離去基團，如有必要，在堿催化劑存在下反應(yīng)，所得到的產(chǎn)物如有要求可選在分離后與硫化劑反應(yīng)。
如有要求，用這種方法或其它方法得到的式I化合物或其對映體可以被轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物或其對映體，拆分可用這種方法得到的對映體混合物并分離到所要求的對映異構(gòu)體。
適宜的離去基團是鹵素、C1-C6烷氧基或羥基，優(yōu)選的是氯。
用于促進該反應(yīng)適宜的堿例如是三烷基胺、堿性雜環(huán)類或膦類。三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、奎寧環(huán)、1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)和三苯膦可以作為例子舉出。二異丙基乙基胺是優(yōu)選的。
用于引入亞硝基團的適宜成分是堿金屬亞硝酸鹽，優(yōu)選的是亞硝酸鈉。
適宜的硫化成分是磷酸的硫化物，優(yōu)選的是P4S10。
反應(yīng)物可以彼此直接反應(yīng)，即，無需任何溶劑或稀釋劑如在熔融下彼此進行反應(yīng)。然而，在大多數(shù)情況下添加惰性溶劑或稀釋劑或它們的混合物是有利的。這些溶劑或稀釋劑例如是芳烴、脂烴、脂環(huán)烴和鹵代烴，如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚類如乙醚、丙醚、異丙醚、正丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；酮類如丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮；酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；腈類如乙腈或丙腈；和亞砜類如二甲亞砜。如果該反應(yīng)在堿存在下進行，那么過量使用的堿，如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二乙基苯胺，也可以用作為溶劑或稀釋劑。采用鹵代烴，特別二氯甲烷是優(yōu)選的。
引入亞硝基團的反應(yīng)在含水酸中進行是有利的。為此鹽酸和硫酸是優(yōu)選的，特別是鹽酸。
該反應(yīng)在約-20℃至約150℃溫度范圍進行是有利的，優(yōu)選的是從約-10℃至約80℃，最優(yōu)選的是從約0℃至約40℃。
在優(yōu)選的實施方案中，式II的化合物與式III的化合物在0℃至120℃下，優(yōu)選的是20℃，在鹵代烴，優(yōu)選二氯甲烷中反應(yīng)。
化合物I可以以其可能異構(gòu)體之一的形式或這些異構(gòu)體混合物的形式存在，例如根據(jù)不對稱碳原子的數(shù)目、絕對和相對構(gòu)型而以純異構(gòu)體形式，如對映體和/或非對映異構(gòu)體，或者以異構(gòu)體混合物的形式，如對映異構(gòu)體混合物，如外消旋體、非對映異構(gòu)體混合物或外消旋體混合物存在；本發(fā)明涉及純異構(gòu)體和所有可能異構(gòu)體混合物，在上下文中也應(yīng)該如此理解，即使在每一處并沒有特別提到其立體化學細節(jié)。
根據(jù)對起始原料和合成方法的選擇，用本發(fā)明方法或其他方法得到的化合物I非對映異構(gòu)體混合物和外消旋體混合物可以用已知的方法根據(jù)組份物理-化學性質(zhì)的差別拆分為純的非對映異構(gòu)體或外消旋體，如采用分級結(jié)晶、蒸餾和/或?qū)游龇ā?br> 因此，可獲取的對映異構(gòu)體混合物，如外消旋體，可以用已知的方法拆分為旋光對映體，如在有機溶劑里重結(jié)晶；在手性吸附劑上層析，如用乙酰纖維素的高壓液相色譜；借助適宜微生物用特殊的固定化酶素拆分；通過包結(jié)化合物的形成來拆分，如利用手性冠醚，其中只有一種對映異構(gòu)體被絡(luò)合。
按照本發(fā)明，除了相應(yīng)異構(gòu)體混合物的拆分之外，也可以采用通常已知的非對映異構(gòu)體選擇性合成或?qū)τ钞悩?gòu)體選擇性合成的方法來得到純的非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，例如本發(fā)明用相應(yīng)適宜的立體化學離析物的方法進行合成。
在對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體混合物中，如果單獨組份顯示出不同的生物學效力，分離出或合成出更具生物活性的異構(gòu)體是有利的。
在本發(fā)明的方法中，所用起始原料和中間體優(yōu)選這些，即，導致本文開頭所描述的化合物I是特別有用的。
本發(fā)明特別涉及到在實施例中所描述的制備方法。
新穎的和按照本發(fā)明用作制備化合物I的起始原料和中間體以及它們的使用和它們的制備方法同樣地形成為本發(fā)明的一個目的。
本發(fā)明的化合物I具有顯著的廣譜活性并且可作為有價值的有效成分用于控制有害生物，特別包括控制動物的內(nèi)寄生和外寄生蟲，同時溫血動物、魚類和植物對它們具有很好的耐受性。
本發(fā)明上下文中，外寄生蟲被理解為特別是昆蟲、螨類和蜱類。這些昆蟲包括以下各目鱗翅目、鞘翅目、同翅目、異翅亞目、雙翅目、纓翅目、直翅目、虱目、蚤目、食毛目、纓尾目、等翅目、嚙蟲目和膜翅目。然而，可以特別被提到的外寄生蟲是騷擾人類或動物并攜帶病原物的那些種類，例如蠅類，如家蠅、狹額市蠅、秋家蠅、夏廁蠅、一種麻蠅(Sarcophaga carnaria)、銅綠蠅、牛皮蠅、紋皮蠅、一種金蠅(Chrysomyia chloropyga)、人膚蠅、嗜人錐蠅、腸胃蠅、羊狂蠅、廄螫蠅、西方角蠅和蚊蠓類，如蚊科、蚋科、毛蠓科，也包括吸血寄生蟲，例如蚤類，如貓櫛首蚤和犬櫛首蚤(貓蚤和狗蚤)、印鼠客蚤、人蚤、Dermatophilus penetrans，虱類，如綿羊畜虱、體虱，牛虻和馬蠅(虻類)，麻虻屬，如高額麻虻，虻科，如Tabanus nigrovittatus，斑虻亞科，如盲斑虻，舌蠅屬的一些種，咀嚼口器昆蟲，特別是蜚蠊，如德國小蠊、東方蜚蠊、美洲大蠊，螨類，如雞皮刺螨、人疥螨、綿羊瘙螨和瘡螨，和最后但不是為止的蜱類。后者歸屬于蜱螨目。已知的有代表性的蜱例如牛蜱屬、花蜱屬、暗眼蜱屬、革蜱屬、血蜱屬、璃眼蜱屬、硬蜱屬、扇革蜱屬、巨足蜱屬、扇頭蜱屬、銳緣蜱屬、殘喙蜱屬和鈍緣蜱屬等，它們優(yōu)選地騷擾溫血動物，包括養(yǎng)殖動物，如牛、豬、綿羊和山羊，家禽如雞、火雞和鵝，提供毛皮的動物，如貂、狐、灰鼠、兔等，以及家養(yǎng)動物如貓和狗，另外還有人。
化合物I也能用來防治衛(wèi)生害蟲，特別是雙翅目的麻蠅科、按蚊亞科和蚊科；直翅目、蜚蠊目(如蜚蠊科)和膜翅目(如蟻科)。
化合物I也對植物寄生螨類和昆蟲有效。對蜱螨目的紅蜘蛛而言，它們對葉螨科(葉螨屬和全爪螨屬)的卵、若螨和成螨有效。
它們對刺吸口器昆蟲具有高活性，特別是對同翅目的蚜科、飛虱科、葉蟬科、木虱科、Loccidae、盾蚧科和癭螨科(如柑桔銹螨)；對半翅目、異翅亞目和纓翅目，和植食性的鱗翅目、鞘翅目、雙翅目和直翅目昆蟲也有高活性。
它們類似地適合作為土壤殺蟲劑防治土壤中的害蟲。
因此，式I化合物對作物上的刺吸口器昆蟲和咀嚼口器昆蟲所有發(fā)育階段都有效，這些作物如谷物、棉花、稻、玉米、大豆、馬鈴薯、蔬菜、果樹、煙草、啤酒花、柑桔、鱷梨和其他作物。
式I化合物也對植物線蟲有效，包括根結(jié)線蟲、孢囊線蟲、短體線蟲、莖線蟲、穿孔線蟲、Riaoglyphus等。
該化合物對腸道寄生蟲特別有效，其中的內(nèi)寄生線蟲可以引起哺乳動物和禽類的嚴重疾病，如綿羊、豬、山羊、牛、馬、騾、狗、貓、豚鼠和進口禽類。這方面的典型線蟲有血矛屬、毛圓屬、奧斯特屬、細頸屬、古伯屬、蛔屬、仰口屬、食道口屬、夏伯特屬、毛尾屬、圓線屬、毛線屬、網(wǎng)尾屬、毛細屬、異刺屬、弓首屬、蛔型屬、尖尾屬、鉤口屬、鉤形屬、弓蛔屬和副蛔屬。式I化合物特別有利的一點是它們對基于苯并咪唑類的有效成分已產(chǎn)生抗藥性的那些寄生蟲有效。
細頸屬、古伯屬和食道口屬的一些種侵染寄主動物的腸道，同時血矛屬和奧斯特屬的另外一些種寄生在胃里，網(wǎng)尾屬的一些種寄生在肺組織里。絲蟲科和絲狀亞科的寄生蟲可以在體內(nèi)細胞組織和在器官中發(fā)現(xiàn)，如心臟、血管、淋巴管和皮下組織。特別著名的寄生蟲是狗的心臟寄生蟲犬惡絲蟲。式I化合物對這些寄生蟲高效。
另外，式I化合物也特別適用于防治人體病原寄生蟲。其中出現(xiàn)在消化道里的典型例子是這些，即，鉤口屬、板口屬、蛔屬、類圓屬、毛線蟲屬、毛細屬、毛尾屬和住腸屬的種。本發(fā)明的化合物也能有效防治出現(xiàn)在血液、組織、和不同器官中的寄生蟲吳策屬、布魯屬、盤尾屬和羅阿屬的種，還能有效防治龍線屬和主要侵染胃腸道的類圓屬和毛線蟲屬的種。
式I化合物良好的農(nóng)藥活性相當于對上述有害生物至少50％-60％的死亡率。式I化合物特別值得注意的是具有罕見的長期藥效。
依據(jù)本發(fā)明的化合物和含有它們的組合物對動物寄生蟲的活性可以通過添加其他殺蟲劑和/或殺螨劑而顯著擴大了防治譜并更適用于病害流行的情況。所說的添加物可以用下列有效成分類別作為代表性實例。有機磷化合物類、硝基苯酚類及其衍生物、甲脒類、脲類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類、氯代烴類、擬煙堿類(neonicotinoids)和蘇云金桿菌制劑。
式I化合物優(yōu)選地采用未加工的形式或者優(yōu)選地與常用于劑型加工技術(shù)的助劑在一起加工并因此可以用已知方法制造得到以下劑型，例如乳油、直接使用噴霧劑或稀釋溶液、稀乳劑、可濕性粉劑、可溶性粉劑、粉劑、顆粒劑或微囊懸浮劑。如同組合物的情形那樣，施藥方法依賴于預想的目的和病害流行的情況而選擇如噴霧、彌霧、噴粉、撒施或淋澆。
含有式I有效成分的制劑、制備物或組合物，或者這些有效成分同其他農(nóng)藥有效成分的混合制劑，和可選的固體或液體助劑所形成的劑型用原則上已知的方法生產(chǎn)，如用充分混合和/或研磨該有效成分和用于分散的組合物，后者如溶劑、固體載體，和可選的表面活性化合物(表面活性劑)。
所說的溶劑可以是芳烴，優(yōu)選的是具有8至12個碳原子的烷基苯類，如混合二甲苯，或者烷基化萘；脂烴或環(huán)脂族烴，如環(huán)己烷、鏈烷烴或四氫化萘；醇類，如乙醇、丙醇或丁醇；二醇類和它們的醚和酯，如丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇或乙二醇一甲醚或一乙醚；酮類，如環(huán)己酮、異佛爾酮或乙酰乙醇；強極性溶劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜或二甲基甲酰胺，或水；植物油類，如菜籽油、蓖麻油、椰子油或豆油；如果適宜，也可以是硅油。
例如用于粉劑和可濕性粉劑的固體載體是常見的天然礦物性填料如方解石、滑石、高嶺土、蒙脫土或凹凸棒土。為了改善物理性質(zhì)，也可添加高度分散的硅酸或高度分散的聚合物吸附劑。適宜的顆粒狀吸附性載體是多孔的類型，例如浮石、碎磚、海泡石或膨潤土，而適宜的非吸附性載體是如方解石或砂子這樣的材料。此外，大量預先粉碎成粒狀的無機天然材料可以被應(yīng)用，如特別是白云石或粉碎的植物殘渣。
依據(jù)欲進行劑型加工的式I有效成分的類型，或者這些有效成分與其他殺蟲劑或殺螨劑的混劑，適宜的表面活性化合物是具有好的乳化性、分散性和潤濕性的非離子型、陽離子型和/或陰離子型表面活性劑。該表面活性劑也包括理解為是表面活性劑混合物。
適宜的陰離子型表面活性劑可以是所謂水溶性皂和水溶性合成表面活性劑化合物兩者。
適宜的皂類是高級脂肪酸(C10-C22)的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或者未取代或取代的銨鹽，例如油酸或硬脂酸的鈉鹽或鉀鹽，從椰油或動物油中得到的天然脂肪酸混合物的鈉鹽和鉀鹽。脂肪酸的甲基牛磺酸鹽也可以用作表面活性劑。
然而，更常用的是所謂合成的表面活性劑，特別是脂族磺酸鹽、脂族硫酸鹽、磺化苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸鹽。
脂族磺酸鹽或硫酸鹽通常是堿金屬鹽、堿土金屬鹽或者未取代或取代的銨鹽形式，具有8至22個碳原子的烷基，后者也包括酰基的烷基部分，例如木素磺酸鈉鹽或鈣鹽、十二烷基硫酸鈉鹽或鈣鹽或者從天然脂肪酸中得到的混合脂肪醇硫酸鈉鹽或鈣鹽。這些化合物也包括脂肪醇/環(huán)氧乙烷加成物的硫酸酯鹽和磺酸酯鹽?；腔讲⑦溥蜓苌镏袃?yōu)選的是含有2個磺酸基和1個具有8至12個碳原子的脂肪酸基團。烷基芳基磺酸鹽的例子是十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸與甲醛聚合產(chǎn)物的鈉鹽、鈣鹽或三乙醇胺鹽。相應(yīng)的磷酸鹽也是適宜的。如對壬基苯酚與4至14摩爾環(huán)氧乙烷加成物的磷酸酯鹽或磷脂。
非離子型表面活性劑優(yōu)選的是脂族醇或環(huán)脂族醇或者飽和或不飽和脂肪酸和烷基苯酚的聚乙二醇醚衍生物，所說的衍生物含有3至30個乙二醇醚基團和在(脂族)烴部分中含有8至20個碳原子和在烷基苯酚的烷基部分中含有6至18個碳原子。另外適宜的非離子型表面活性劑是聚環(huán)氧乙烷與聚丙二醇、乙二胺聚丙二醇和含有1至10個碳原子烷基聚丙二醇的水溶性加成物，加成物含有20至250個乙二醇醚基團和10至100個丙二醇醚基團。這些化合物通常含有的每個丙二醇單元對應(yīng)含有1至5個乙二醇單元。
非離子型表面活性劑的例子有壬基苯酚聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚環(huán)氧丙烷/聚環(huán)氧乙烷加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚氧乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯也是適宜的，如聚氧乙烯脫水山梨醇的三油酸酯。
陽離子型表面活性劑優(yōu)選的是季銨鹽，它具有至少1個C8-C22烷基的N-取代基團和作為另外的取代基的低級-如果合適-鹵代烷基、芐基或低級的羥基烷基。優(yōu)選的鹽是鹵化物鹽、甲基硫酸鹽或乙基硫酸鹽，優(yōu)選者如硬脂基三甲基氯化銨或芐基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨。
劑型技術(shù)中常用的表面活性劑例如在以下文獻中被描述《Mc Cutcheon洗滌劑和乳化劑年鑒》(Mc Cutcheon’s Detergentand Emulsifier Annual)，Mc出版公司，Glen Rock，美國新澤西州，1988；H.Stache，《表面活性劑手冊》(Tensid-Taschenbuch)，第2版，C.Hanser出版社，慕尼黑，維也納，1981；M.和J.Ash，《表面活性劑百科全書》(Encyclopedia ofSurfactants)，I-III卷，化學出版公司，紐約，1980-1981。
用于溫血動物防治腸道寄生蟲優(yōu)選的施藥形式包括溶液、乳液、懸浮液(浸液)，食物添加劑、粉劑、片劑包括泡騰片劑、丸劑、膠囊劑、微膠囊劑和澆淋劑型，其中必須考慮到劑型賦形劑的生理相容性。
片劑和丸劑的粘合劑可以是經(jīng)過化學修飾的天然聚合物質(zhì)，它們可溶于水或醇，如淀粉、纖維素或蛋白質(zhì)的衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素，蛋白質(zhì)如玉米醇溶蛋白、明膠等)，以及合成的聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷醇等。片劑也可以含有填料(如淀粉、微晶纖維素、糖、乳糖等)、滑移劑和崩解劑。
如果抗腸道寄生蟲制劑是食物添加劑的形式，則所用載體是飼料、飼用谷物或蛋白質(zhì)濃縮物。這種飼料濃縮物或組合物可以含有該有效成分以及添加劑、維生素、抗生素、化學治療劑或其他農(nóng)藥，主要是抑細菌劑、抑真菌劑、抑球孢子菌劑，或者甚至是激素制劑、具有組成作用的物質(zhì)或促進生長的物質(zhì)，這能影響到供屠宰動物肉的質(zhì)量或從其他途徑對生物體有益。如果式I有效成分或含有它們的組合物直接被添加到飼料中或飲水槽內(nèi)，那么含有藥劑的飼料或飲水含有的有效成分按重量計優(yōu)選濃度為約0.0005至0.02％(5～200ppm)。
本發(fā)明組合物對處理動物施藥可以局部施藥、尾部施藥、胃腸外給藥或皮下注射等方式進行，組合物的形式是溶液、乳劑、懸浮劑(浸潤劑)、粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑和澆淋劑。
本發(fā)明式I化合物可以單用或與其他殺生劑混用。它們可以與具有同樣活性范圍的農(nóng)藥混用，如為了增加活性，或者與具有不同活性范圍的物質(zhì)混用，如為了擴大活性范圍。添加所謂的驅(qū)避劑也是明智的。如果活性范圍擴大到內(nèi)寄生蟲，如腸道寄生蟲，則式I化合物適合與具有抗內(nèi)寄生蟲活性的物質(zhì)混用。當然，它們也能與抗細菌組合物混用。因為式I化合物是殺成蟲劑，即因為它們對靶標寄生蟲的成蟲階段特別有效，添加對寄生蟲幼蟲階段有效的農(nóng)藥非常有利。用這樣的方法，造成巨大經(jīng)濟損失的那些寄生蟲中最大部分將被除掉。另外，這個作用將實際上有助于避免抗藥性的形成。很多混劑也能有增效作用，即有效成分總劑量可以減少，從生態(tài)學的觀點看這是希望的。優(yōu)選的混劑配伍者類別和特別優(yōu)選的混劑配伍者名稱列于下面，其中的混劑除了式I化合物之外還可以含有一種或多種這些配伍者。
混劑中適宜的配伍者可以是殺生物劑，如具有不同作用機制的殺蟲劑和殺螨劑，它們的名稱列于下面且是技術(shù)人員長時間早已知道的，如幾丁質(zhì)合成抑制劑、生長調(diào)節(jié)劑；具有保幼激素活性的有效成分；具有殺成蟲作用的有效成分；廣譜殺蟲劑、廣譜殺螨劑和殺線蟲劑；以及已知的抗腸道寄生蟲藥劑和抑制昆蟲和/或螨類的物質(zhì)，所說的驅(qū)避劑或驅(qū)趕劑。
適宜的殺蟲劑和殺螨劑的非限制性實例是1.涕滅威11.氟氯氰菊 21.氰戊菊酯2.保棉磷12.氯氟氰菊 22.安硫磷3.丙硫克百威13.順式氯氰菊 23.甲硫威4.聯(lián)苯菊14.zeta-氯氰菊 24.庚烯磷5.噻嗪酮15.溴氰菊 25.吡蟲啉6.克百威16.除蟲脲 26.異丙威7.丁硫克百威17.硫丹 27.甲胺磷8.殺螟丹18.乙硫苯威 28.滅多威9.氟啶脲19.殺螟硫磷 29.速滅磷10.毒死蜱 20.仲丁威 30.對硫磷31.甲基對硫磷39.仲丁威 47.吡丙醚32.伏殺硫磷 40.蟲酰肼 48.嘧螨醚33.抗蚜威41.氟蟲腈 49.烯啶蟲胺34.殘殺威42.高效氟氯氰菊酯 50.啶蟲脒35.氟苯脲43.氟硅菊酯51.(原文缺)36.特丁硫磷 44.唑螨酯37.唑蚜威45.噠螨靈38.阿維菌素 46.喹螨醚52.阿維菌素B1；53.對昆蟲有活性的植物提取物；54.含有對昆蟲有活性的線蟲制劑；55.由枯草芽孢桿菌得到的制劑；56.含有對昆蟲有活性的真菌制劑；57.含有對昆蟲有活性的病毒制劑；58.(原文缺) 73.brofenprox 88.乙氰菊酯59.蟲螨腈74.乙基溴硫磷 89.三環(huán)錫60.乙酰甲胺磷75.合殺威 90.甲基內(nèi)吸磷61.氟丙菊酯 76.丁酮威 91.異內(nèi)吸磷62.棉鈴威77.丁基噠螨靈 92.甲基異內(nèi)吸磷63.順式氯氰菊酯 78.硫線磷 93.除線磷64.雙甲脒79.甲萘威 94.dicliphos65.AZ60541 80.三硫磷 95.乙硫磷66.益棉磷81.chloethocarb96.樂果67.保棉磷82.氯氧磷 97.甲基毒蟲畏68.三唑錫83.氯甲硫磷98.敵噁磷69.噁蟲威84.順式芐呋菊酯99.敵瘟磷70.殺蟲磺85.clocythrin 100.甲胺基阿維菌素71.高效氟氯氰菊酯86.四螨嗪 101.順式氰戊菊酯72.仲丁威87.殺螟腈 102.乙硫磷103.醚菊酯132.速滅威 161.吡螨胺104.滅線磷133.彌拜菌素162.丁基嘧啶磷105.乙嘧硫磷 134.moxidectin 163.七氟菊酯106.苯線磷135.二溴磷 164.雙硫磷107.苯丁錫136.NC 184 165.叔丁威108.苯硫威137.氧樂果 166.殺蟲畏109.甲氰菊酯 138.殺線威 167.thiafenox110.fenpyrad 139.亞砜磷 168.硫雙威111.倍硫磷140.異砜磷 169.久效威112.氟啶胺141.氯菊酯 170.蟲線磷113.氟環(huán)脲142.稻豐散 171.蘇云金桿菌114.氟氰戊菊酯143.甲拌磷 172.四溴菊酯115.氟蟲脲144.亞胺硫磷173.苯螨噻116.三氟醚菊酯145.辛硫磷 174.三唑磷117.地蟲硫磷 146.甲基嘧啶磷 175.triazuron118.噻唑磷147.嘧啶磷 176.敵百蟲119.fubfenprox148.猛殺威 177.殺鈴脲120.六六六149.丙蟲磷 178.混殺威121.氟鈴脲150.丙硫磷 179.蚜滅多122.噻螨酮151.發(fā)硫磷 180.滅殺威123.異稻瘟凈 152.吡唑硫磷181.乙螨唑124.異柳磷153.噠嗪硫磷182.zeta-氯氰菊酯125.噁唑磷154.芐呋菊酯183.茚蟲威126.伊維菌素 155.除蟲菊素184.甲氧蟲酰肼127.高效氯氟氰菊酯156.蟲酰肼 185.聯(lián)苯肼酯128.馬拉硫磷 157.蔬果磷 186.滅除威129.滅蚜磷158.sebufos 187.虱螨脲130.倍硫磷亞砜159.治螟磷 188.啶蜱脲131.四聚乙醛 160.硫丙磷 189.烯蟲酯190.烯蟲乙酯192.溴蟲腈191.苯氧威 193.多殺菌素適宜的抗腸道寄生蟲藥劑的非限制性實例名稱列于下面，一些代表性藥劑具有殺蟲和殺螨活性且有抗腸道寄生蟲活性并且已部分地列于上表中。
(A1)Praziquantel＝2-環(huán)己基羰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1a]異喹啉(A2)Closantel＝3，5-二碘-N-[5-氯-2-甲基-4-(α-氰基-4-氯芐基)苯基]水楊酰胺(A3)Triclabendazole＝5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑(A4)Levamisol＝L-(-)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2，1b]噻唑(A5)Mebendazole＝(5-苯甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(A6)Omphalotin＝WO97/20857中描述的真菌Omphalotus olearius的一種大環(huán)發(fā)酵產(chǎn)物。
(A7)阿維菌素(abametin)＝阿維菌素B1(A8)伊維菌素(ivermectin)＝22，23-二氫阿維菌素B1(A9)Moxidectin＝5-O-去甲基-28-去氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧-23-(甲氧亞氨基)-彌拜菌素B(A10)Doramectin＝25-環(huán)己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-阿維菌素A1a(A11)彌拜菌素(milbemectin)＝彌拜菌素A3和彌拜菌素A4的混合物(A12)Milbemycinoxim＝彌拜菌素的5-肟適宜的驅(qū)避劑的非限制性實例是(R1)避蚊胺(DEET)N，N-二乙基間甲苯甲酰胺
(R2)KBR 2032＝N-丁基-2-氧羰基-(2-羥基)-哌啶(R3)Cymiazole＝N-2，3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-亞基-2，4-二甲基苯胺所說的混劑配伍者是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。其中大部分在不同版次《農(nóng)藥手冊》(英國作物保護協(xié)會，倫敦)中有所描述，其他的在不同版次的《默克索引》(Merck & Co.，Inc.，Rahway，美國新澤西州)中或?qū)＠墨I中有所描述。因此，下面列出的藥物后寫明可以找到它們的文獻實例。
(1)O-甲基氨基甲?；?2-甲基-2-(甲硫基)丙醛肟(涕滅威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，26頁；(2)O，O-二甲基-S-(3，4-二氫-4-氧代苯并[d]-[1，2，3]-三嗪-3-基甲基)二硫代磷酸酯(保棉磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，67頁；(3)N-[2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧基羰基-(甲基)氨基硫基]-N-異丙基-3-丙氨酸乙酯(丙硫克百威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，96頁；(4)2-甲基聯(lián)苯基-3-基甲基-(Z)-(1RS)-順式-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(聯(lián)苯菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，118頁；(5)2-叔丁亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪-4-酮(噻嗪酮)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，157頁；(6)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-N-甲基氨基甲酸酯(克百威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，186頁；(7)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基(二丁基氨基硫基)-甲基氨基甲酸酯(丁硫克百威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，188頁；(8)S，S’-(2-二甲基氨基三亞甲基)-二(硫代氨基甲酸酯(殺螟丹)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，193頁；
(9)1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(氟啶脲)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，213頁；(10)O，O-二乙基-O-(3，5，6-三氯-2-吡啶基)硫代磷酸酯(毒死蜱)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，235頁；(11)(R，S)-α-氰基-4-氟-3-苯氧芐基-(1RS，3RS；1RS，3SR)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(氟氯氰菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，293頁；(12)(S)-α-氰基-3-苯氧芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的混合物(高效氯氟氰菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，300頁；(13)含有(S)-α-氰基-3-苯氧芐基-(1R，3R)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧芐基-(1S，3S)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的外消旋體(順式氯氰菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，308頁；(14)(S)-α-氰基-3-苯氧芐基-(1RS，3RS；1RS，3SR)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的立體異構(gòu)體混合物(zeta-氯氰菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，314頁；(15)(S)-α-氰基-3-苯氧芐基-(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(溴氰菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，344頁；(16)1-(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(除蟲脲)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，395頁；(17)(1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-三降冰片-5-烯-2，3-亞基雙亞甲基)亞硫酸酯(硫丹)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，459頁；(18)α-乙硫基鄰甲苯基-N-甲基氨基甲酸酯(乙硫苯威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，479頁；(19)O，O-二甲基-O-(4-硝基間甲苯基)硫代磷酸酯(殺螟硫磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，514頁；(20)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(仲丁威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，516頁；(21)(RS)-α-氰基-3-苯氧芐基-(R，S)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸酯(氰戊菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，539頁；(22)S-[N-甲酰(甲基)氨基甲酰甲基]-O，O-二甲基二硫代硫酸酯(安硫磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，625頁；(23)4-甲硫基-3，5-二甲基苯基-甲基氨基甲酸酯(甲硫威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，813頁；(24)7-氯雙環(huán)[3，2，0]庚-2，6-二烯-6-基-O，O-二甲基磷酸酯(庚烯磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，670頁；(25)1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-硝基亞咪唑烷-2-基胺(吡蟲啉)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，706頁；(26)2-異丙基苯基-甲基氨基甲酸酯(異丙威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，729頁；(27)O，S-二甲基硫代磷酰胺酯(甲胺磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，808頁；(28)S-甲基-N-(甲基氨基甲酰氧基)-硫代乙酰亞胺酸酯(滅多威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，815頁；(29)3-(二甲氧基磷酰氧基)丁-2-烯酸甲酯(速滅威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，844頁；(30)O，O-二乙基-O-對硝基苯基硫代磷酸酯(對硫磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，926頁；(31)O，O-二甲基-O-對硝基苯基硫代磷酸酯(甲基對硫磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，928頁；(32)S-6-氯-2，3-二氫-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基甲基-O，O-二乙基二硫代磷酸酯(伏殺硫磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，963頁；(33)2-二甲基氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基-N，N-二甲基氨基甲酸酯(抗蚜威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，985頁；(34)2-異丙氧苯基-甲基氨基甲酸酯(殘殺威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1036頁；(35)1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(氟苯脲)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1158頁；(36)S-叔丁硫基甲基-O，O-二甲基二硫代磷酸酯(特丁硫磷)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1165頁；(37)3-叔丁基-1-二甲基氨基甲?；?1H-1，2，4-三唑-5-基硫基乙酸乙酯(唑蚜威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1224頁；(38)阿維菌素，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，3頁；(39)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(仲丁威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，516頁；(40)N-叔丁基-N-(4-乙基苯甲?；?-3，5-二甲基苯酰肼(蟲酰肼)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1147頁；(41)(±)-5-氨基-1-(2，6-二氯-2，2，2-三氟對甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺?；吝?3-腈(氟蟲腈)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，545頁；(42)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧芐基-(1RS，3RS；1RS，3SR)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯(高效氟氯氰菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，295頁；(43)(4-乙氧苯基)-[3-(4-氟-3-苯氧苯基)丙基](二甲基)硅烷(氟硅菊酯)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1105頁；(44)(E)-α-(1，3-二甲基-5-苯氧基吡唑-4-基亞甲基氨基氧基)對甲苯甲酸叔丁酯(唑螨醚)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，530頁；(45)2-叔丁基-5-(4-叔丁基芐硫基)-4-氯噠嗪-3(2H)-酮(噠螨靈)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1161頁；(46)4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙氧基]喹唑啉(喹螨醚)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，507頁；(47)4-苯氧苯基-(RS)-2-(2-吡啶氧基)丙基醚(吡丙醚)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1073頁；(48)5-氯-N-{2-[4-(2-乙氧乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基}-6-乙基嘧啶-4-胺(嘧螨醚)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1070頁；(49)(E)-N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-乙基-N-甲基-2-硝基亞乙烯基二胺(烯啶蟲胺)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，880頁；(50)(E)-N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙酰胺(NI-25，啶蟲脒)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，9頁；(51)阿維菌素B1，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，3頁；(52)植物源的對昆蟲有活性的提取物，特別是(2R，6aS，12aS)-1，2，6，6a，12，12a-六氫-2-異丙烯基-8，9-二甲氧基苯并吡喃并[3，4-b]呋喃并[2，3-h]苯并呋喃-6-酮(魚藤酮)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1079頁；和Azadirachtaindica提取物(印楝素)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，59頁；和(53)含有對昆蟲有活性的線蟲，優(yōu)選嗜菌異小桿線蟲和大異小桿線蟲制劑，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，671頁；夜蛾斯氏線蟲，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1115頁；和螻蛄斯氏線蟲，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1116頁；(54)從枯草芽孢桿菌得到的制劑，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，72頁；或者從GC91或NCTC11821中分離提取的化合物除外的從蘇云金芽孢桿菌得到的制劑，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，73頁；(55)含有對昆蟲有活性的真菌，優(yōu)選者是蠟蚧輪枝孢菌制劑，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1266頁；一種白僵菌(Beauveria brogniartii)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，85頁；和球孢白僵菌，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，83頁；(56)含有對昆蟲有活性的病毒制劑，優(yōu)選的是歐洲新松葉蜂核型多角體病毒(Neodipridon Sertifer NPV)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1342頁；甘藍夜蛾核型多角體病毒，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，759頁；蘋果皮小卷蛾顆粒體病毒，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，291頁；(181)7-氯-2，3，4a，5-四氫-2-[甲氧羰基(4-三氟甲氧基苯基)氨基甲?；鵠吲哚并[1，2e]噁唑啉-4a-羧酸酯(DPX-MP062，茚蟲威)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，453頁；(182)N’-叔丁基-N’-(3，5-二甲基苯甲?；?-3-甲氧基-2-甲基苯肼(RH-2485，甲氧蟲酰肼)，見《農(nóng)藥手冊》，11版(1997)，英國作物保護協(xié)會，倫敦，1094頁；和
(183)N’-(4-甲氧基聯(lián)苯-3-基)肼羧酸異丙酯(D 2341，聯(lián)苯肼酯)，見布賴頓作物保護會議論文集，1996，487-493頁；(R2)212次美國化學學會全國會議(Orland，F(xiàn)L，1996，8.25-29)論文摘要集，AGRO-020；出版社美國化學學會，華盛頓特區(qū)，CONFN63BFAF從以上詳細敘述來看，本發(fā)明另一個主要方面涉及到用于控制溫血動物寄生蟲的混劑，其特征在于它們除了式I化合物之外，還含有至少一種具有相同或不同活性范圍的有效成分和至少一種在生理學上適宜的載體。本發(fā)明并不限于二元混劑。
本發(fā)明的抗腸道寄生蟲組合物按重量計一般含有0.1至99％，特別是0.1至95％式I、式Ia有效成分或它們的混合物；99.9至1％，特別是99.8至5％固體或液體添加混合物，其中包括0至25％，特別是0.1至25％表面活性劑。
澆淋或點滴方法將式I化合物施用到皮膚或毛皮的特定部位，有利位置在動物的頸部或脊背。該方法的進行如用來澆淋或點滴制劑以棉球棍或噴霧器施加到毛皮上相對小的面積里，有效成分從這里幾乎是自動地擴散到較大面積里，這是因為制劑中的組份具有擴散的性質(zhì)并借助于動物的運動。
澆淋或點滴制劑適宜地含有載體，它們促進藥劑很快擴散到寄主動物皮膚表面或毛皮里面，這樣的載體通常被看作擴散油。適宜的載體例如是油基溶液；乙醇溶液和異丙醇溶液，2-辛基十二烷醇溶液或油醇溶液；一元羧酸酯溶液，如十四烷酸異丙酯、十六烷酸異丙酯、十二烷酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、十二烷酸己酯、油酸油酯、油酸癸酯、癸酸C12-C18直鏈飽和脂肪醇酯的溶液；二元羧酸酯的溶液，如鄰苯二甲酸二丁酯、間苯二甲酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯溶液以及脂肪酸酯，如二醇酯的溶液。另外存在分散劑也可能是有利的，如制藥工業(yè)或化妝品工業(yè)中已知的種類。例如2-吡咯烷酮、2-(N-烷基)吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇和它們的醚和酯，丙二醇或合成的甘油三酯。
該油基溶液包括如植物油，例如橄欖油、花生油、芝麻油、松油、亞麻子油或蓖麻油。植物油也可以取環(huán)氧化的形式。也可以用石蠟油和硅油。
澆淋或點滴制劑按重量計一般含有1至20％式I化合物，0.1至50％分散劑和45至98.9％溶劑。
澆淋或點滴施藥方法用于群養(yǎng)動物特別有利，如牛、馬、羊或豬，而用口服或注射處理所有動物是困難或耗時的，因為它的簡易性，該方法當然也能用于所有其他動物，包括單個飼養(yǎng)的動物或?qū)櫸?，該方法受到動物飼養(yǎng)者的充分肯定，因為它經(jīng)?？梢援敨F醫(yī)專家不在場時進行操作。
優(yōu)選的制劑商品是高濃度的，最終使用者通常要使用稀釋的制劑。
該組合物也可以含有其他助劑，如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或粘著劑，以及其他有效成分，以達到特殊效果。
最終使用者所用的這種類型的抗腸道寄生蟲組合物同樣地形成本發(fā)明的一個部分。
在依據(jù)本發(fā)明用于有害生物控制的每個方法中或在依據(jù)本發(fā)明的有害生物控制的每種組合物中，式I有效成分可以使用它們的全部立體構(gòu)型體及其混合物。
本發(fā)明也包括預防性保護溫血動物的方法，特別是保護生產(chǎn)性的牲畜、家養(yǎng)動物和寵物，預防腸道寄生蟲，該方法的特征在于用式I有效成分或由它們制備的有效成分制劑對動物給藥，如添加到飼料或飲水中，或者以固體或液體的形式，口服、注射或胃腸外給藥，本發(fā)明也包括式I化合物在所說方法中的應(yīng)用。
下面的例子僅用作解釋本發(fā)明而不構(gòu)成限制，術(shù)語有效成分代表表1中列出的物質(zhì)。
更具體地，優(yōu)選制劑按下面制備(％＝按重量計百分數(shù))制劑實施例1.乳油 a) b) c)有效成分25％40％50％十二烷基苯磺酸鈣5％ 8％ 6％蓖麻油聚乙二醇醚
(36摩爾環(huán)氧乙烷)5％ - -三丁基苯酚聚乙二醇醚(30摩爾環(huán)氧乙烷)-12％4％環(huán)己酮 -15％20％二甲苯混合物65％ 25％20％用這種高濃度制劑可以加水稀釋制備任何所需濃度的乳液。
2.乳油 a) b) c)有效成分10％ 8％ 60％辛基苯酚聚乙二醇醚(4～5摩爾環(huán)氧乙烷) 3％ 3％ 2％十二烷基苯磺酸鈣3％ 4％ 4％蓖麻油聚乙二醇醚(35摩爾環(huán)氧乙烷)4％ 5％ 4％環(huán)己酮 30％ 40％15％二甲苯混合物50％ 40％15％用這種高濃度制劑可以加水稀釋制備任何所需濃度的乳液。
3.懸浮劑有效成分40％乙二醇 10％壬基苯酚聚乙二醇醚(15摩爾環(huán)氧乙烷)6％木質(zhì)素磺酸鈉10％羧甲基纖維素1％37％甲醛水溶液 0.2％75％硅油水乳液 0.8％水 32％粉碎研細的有效成分與添加混合物充分混合。該方法得到的懸浮劑用水稀釋能夠制備任何所需濃度的懸浮液。
4.可濕性粉劑 a) b) c)有效成分 25％ 50％ 75％木素磺酸鈉 5％ 5％-油酸 3％ - 5％二異丁基萘磺酸鈉 -6％10％辛基苯酚聚乙二醇醚(7～8摩爾環(huán)氧乙烷) -2％-高度分散的硅酸 5％ 10％ 10％高嶺土 62％ 27％ -有效成分與配合料充分混合并在適宜磨具中很好研磨。得到的可濕性粉劑用水稀釋可以形成任何所需濃度的懸浮液。
5.粉劑a)b)有效成分 2％ 5％高度分散的硅酸1％ 5％滑97％ -高嶺土- 90％通過載體與有效成分的充分混合和研磨，得到直接使用的粉劑。
6.顆粒劑 a)b)有效成分 5％ 10％高嶺土94％ -高度分散的硅酸1％ -凹凸棒土 - 90％有效成分溶于二氯甲烷，噴霧到載體上，隨后溶劑在減壓下蒸發(fā)濃縮。該類顆粒劑能夠與飼料混合。
7.顆粒劑有效成分 10％木素磺酸鈉 2％羧甲基纖維素 1％高嶺土 87％
有效成分與配合料混合，研磨和用水濕潤。該混合物擠出成形，然后在氣流中干燥。
8.顆粒劑有效成分 3％聚乙二醇(分子量200)3％高嶺土 94％在混合器中，粉碎磨細的有效成分均勻施加到已被聚乙二醇濕潤的高嶺土上。該方法得到無粉塵的包衣顆粒劑。
9.片劑或丸劑I. 有效成分 33.00％甲基纖維素 0.80％高度分散的硅酸 0.80％玉米淀粉 8.40％II.乳糖結(jié)晶 22.50％玉米淀粉 17.00％微晶纖維素 16.50％硬脂酸鎂 1.00％I.甲基纖維素在攪拌下加入水中，物料膨脹后，攪拌下加入硅酸，該混合物呈均質(zhì)的懸浮狀。有效成分和玉米淀粉混合。將水懸液加入到該混合物中并捏和成面團狀。得到的產(chǎn)物造粒通過12目篩并干燥。
II.全部4種賦形劑充分混合。
III.依據(jù)I和II得到的預混物再混合和加壓成片或丸。
10.注射制劑A.油基載體 (緩釋型)1.有效成分 0.1-1.0克花生油 加至100毫升2.有效成分 0.1-1.0克芝麻油 加至100毫升制備有效成分在攪拌下溶解到一部分油中，如必要，溫和加熱，冷卻后使其達到所需體積，并用篩孔為0.22毫米的適宜膜濾器無菌過濾。
B.與水混溶的溶劑(中等程度釋放速率)1.有效成分 0.1-1.0克4-羥基甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油縮甲醛) 40克1，2-丙二醇 加至100毫升2.有效成分 0.1-1.0克甘油二甲基縮酮 40克1，2-丙二醇 加至100毫升制備有效成分在攪拌下溶解到部分溶劑中，使其達到所需體積，并用篩孔為0.22毫米的適宜膜濾器無菌過濾。
C.水溶性制劑(快速釋放)1.有效成分0.1-1.0克聚乙氧基化蓖麻油(40環(huán)氧乙烷單元)10克1，2-丙二醇 20克芐醇1克注射用水加至100毫升2.有效成分0.1-1.0克聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(20環(huán)氧乙烷單元)8克4-羥基甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油縮甲醛)20克芐醇1克注射用水加至100毫升制備有效成分溶于溶劑和表面活性劑，用水加到所需體積，用孔徑為0.22毫米的適宜膜濾器無菌過濾。
11.澆淋劑A
有效成分5克十六烷酸異丙酯 10克異丙醇 加至100毫升B有效成分2克月桂酸己酯 5克中等鏈長的甘油三酯 15克乙醇加至100毫升C有效成分 2克油酸油酯 5克N-N甲基吡咯烷酮 40克異丙醇 加至100毫升水基系統(tǒng)也可以優(yōu)選地用于口服和/或腸胃內(nèi)施藥。
該組合物也可以含有其它的助劑，如穩(wěn)定劑，如適宜的話環(huán)氧化植物油(環(huán)氧化的椰子油、菜籽油、或大豆油)；消泡劑，典型者如硅油，防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑、粘著劑以及化學肥料或為達到特殊效能的其他化學劑。
其他的具有生物活性的物質(zhì)或助劑，它們對于式I化合物是中性的并對處理的寄主動物不具有危害性的影響，以及礦物鹽或維生素，也可以加到所描述的組合物中。
下列實施例用于解釋本發(fā)明。它們并不對本發(fā)明構(gòu)成限制。字母“h”表示小時。
制備實施例N-(5-氰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)-2-(2.4-二氯苯氧基)-1-甲氧亞氨基丁酰胺1滴二甲基甲酰胺和283毫克草酰氯加到500毫克2-(2，4-二氯苯氧基)-1-甲氧基亞氨基丁酸在10毫升二氯甲烷中的溶液中，先在室溫下攪拌全部加料10分鐘，然后再回流10分鐘。反應(yīng)混合物然后減壓濃縮，用4毫升二氯甲烷稀釋，滴加223毫克三乙胺和330毫克2-氨基-5-氰基-4-三氟甲基噻唑在20毫升四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌12小時后，該混合物減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物在硅膠柱上用己烷/乙酸乙酯(5∶1)層析，得到的產(chǎn)品是蠟狀化合物。
下表中列名的物質(zhì)也可以用類似于上面描述的方法制備。用℃給出熔點值。表1 No. X1X2R1R2R5(R9)m 物理數(shù)據(jù)1.1 N N Cl H H H1.2 N N Cl H H 2-F1.3 N N Cl H H 4-F1.4 N N Cl H H 2，4-F21.5 N N Cl H H 2-Cl1.6 N N Cl H H 4-Cl1.7 N N Cl H H 2，4-Cl21.8 N N Cl H H 4-CF31.9 N N Cl H H 4-CN1.10 N N Cl H H 4-苯氧基1.11 N N Cl H CH3H1.12 N N Cl H CH32-F1.13 N N Cl H CH34-F1.14 N N Cl H CH32，4-F21.15 N N Cl H CH32-Cl1.16 N N Cl H CH34-Cl1.17 N N Cl H CH32，4-Cl21.18 N N Cl H CH34-CF31.19 N N Cl H CH34-CN1.20 N N Cl H CH34-苯氧基1.21 N N Cl CH3H H1.22 N N Cl CH3H 2-F1.23 N N Cl CH3H 4-F1.24 N N Cl CH3H 2，4-F21.25 N N Cl CH3H 2-Cl1.26 N N Cl CH3H 4-Cl1.27 N N Cl CH3H 2，4-Cl21.28 N N Cl CH3H 4-CF31.29 N N Cl CH3H 4-CN1.30 N N Cl CH3H 4-苯氧基1.31 N N Cl CH3CH3H1.32 N N Cl CH3CH32-F1.33 N N Cl CH3CH34-F1.34 N N Cl CH3CH32，4-F21.35 N N Cl CH3CH32-Cl1.36 N N Cl CH3CH34-Cl1.37 N N Cl CH3CH32，4-Cl21.38 N N Cl CH3CH34-CF31.39 N N Cl CH3CH34-CN1.40 N N Cl CH3CH34-苯氧基1.41 N N CF3H H H1.42 N N CF3H H 2-F1.43 N N CF3H H 4-F1.44 N N CF3H H 2，4-F21.45 N N CF3H H 2-Cl1.46 N N CF3H H 4-Cl1.47 N N CF3H H 2，4-Cl21.48 N N CF3H H 4-CF31.49 N N CF3H H 4-CN1.50 N N CF3H H 4-苯氧基1.51 N N CF3H CH3H1.52 N N CF3H CH32-F1.53 N N CF3H CH34-F1.54 N N CF3H CH32，4-F21.55 N N CF3H CH32-Cl1.56 N N CF3H CH34-Cl1.57 N N CF3H CH32，4-Cl21.58 N N CF3H CH34-CF31.59 N N CF3H CH34-CN1.60 N N CF3H CH34-苯氧基1.61 N N CF3CH3H H1.62 N N CF3CH3H 2-F1.63 N N CF3CH3H 4-F1.64 N N CF3CH3H 2，4-F21.65 N N CF3CH3H 2-Cl1.66 N N CF3CH3H 4-Cl1.67 N N CF3CH3H 2，4-Cl21.68 N N CF3CH3H 4-CF31.69 N N CF3CH3H 4-CN1.70 N N CF3CH3H 4-苯氧基1.71 N N CF3CH3CH3H1.72 N N CF3CH3CH32-F1.73 N N CF3CH3CH34-F1.74 N N CF3CH3CH32，4-F21.75 N N CF3CH3CH32-Cl1.76 N N CF3CH3CH34-Cl1.77 N N CF3CH3CH32，4-Cl21.78 N N CF3CH3CH34-CF31.79 N N CF3CH3CH34-CN1.80 N N CF3CH3CH34-苯氧基1.81 N C(CN) Cl HH H1.82 N C(CN) Cl HH 2-F1.83 N C(CN) Cl HH 4-F1.84 N C(CN) Cl HH 2，4-F21.85 N C(CN) Cl HH 2-Cl1.86 N C(CN) Cl HH 4-Cl1.87 N C(CN) Cl HH 2，4-Cl21.88 N C(CN) Cl HH 4-CF31.89 N C(CN) Cl HH 4-CN1.90 N C(CN) Cl HH 4-苯氧基1.91 N C(CN) Cl HCH3H1.92 N C(CN) Cl HCH32-F1.93 N C(CN) Cl HCH34-F1.94 N C(CN) Cl HCH32，4-F21.95 N C(CN) Cl HCH32-Cl1.96 N C(CN) Cl HCH34-Cl1.97 N C(CN) Cl HCH32，4-Cl21.98 N C(CN) Cl HCH34-CF31.99 N C(CN) Cl HCH34-CN1.100N C(CN) Cl HCH34-苯氧基1.101N C(CN) Cl CH3H H1.102N C(CN) Cl CH3H 2-F1.103N C(CN) Cl CH3H 4-F1.104N C(CN) Cl CH3H 2，4-F21.105N C(CN) Cl CH3H 2-Cl1.106N C(CN) Cl CH3H 4-Cl1.107N C(CN) Cl CH3H 2，4-Cl21.108N C(CN) Cl CH3H 4-CF31.109N C(CN) Cl CH3H 4-CN1.110N C(CN) Cl CH3H 4-苯氧基1.111N C(CN) Cl CH3CH3H1.112N C(CN) Cl CH3CH32-F1.113N C(CN) Cl CH3CH34-F1.114N C(CN) Cl CH3CH32，4-F21.115N C(CN) Cl CH3CH32-Cl1.116N C(CN) Cl CH3CH34-Cl1.117N C(CN) Cl CH3CH32，4-Cl21.118N C(CN) Cl CH3CH34-CF31.119N C(CN) Cl CH3CH34-CN1.120N C(CN) Cl CH3CH34-苯氧基1.121N C(CN) CF3HH H1.122N C(CN) CF3HH 2-F1.123N C(CN) CF3HH 4-F1.124N C(CN) CF3HH 2，4-F21.125N C(CN) CF3HH 2-Cl1.126N C(CN) CF3HH 4-Cl1.127NC(CN) CF3HH 2，4-Cl21.128NC(CN) CF3HH 4-CF31.129NC(CN) CF3HH 4-CN1.130NC(CN) CF3HH 4-苯氧基1.131NC(CN) CF3HCH3H1.132NC(CN) CF3HCH32-F1.133NC(CN) CF3HCH34-F1.134NC(CN) CF3HCH32，4-F21.135NC(CN) CF3HCH32-Cl1.136NC(CN) CF3HCH34-Cl1.137NC(CN) CF3HCH32，4-Cl2蠟狀1.138NC(CN) CF3HCH34-CF31.139NC(CN) CF3HCH34-CN1.140NC(CN) CF3HCH34-苯氧基1.141NC(CN) CF3CH3H H1.142NC(CN) CF3CH3H 2-F1.143NC(CN) CF3CH3H 4-F1.144NC(CN) CF3CH3H 2，4-F21.145NC(CN) CF3CH3H 2-Cl1.146NC(CN) CF3CH3H 4-Cl1.147NC(CN) CF3CH3H 2，4-Cl21.148NC(CN) CF3CH3H 4-CF31.149NC(CN) CF3CH3H 4-CN1.150NC(CN) CF3CH3H 4-苯氧基1.151NC(CN) CF3CH3CH3H1.152NC(CN) CF3CH3CH32-F1.153NC(CN) CF3CH3CH34-F1.154NC(CN) CF3CH3CH32，4-F21.155NC(CN) CF3CH3CH32-Cl1.156NC(CN) CF3CH3CH34-Cl1.157NC(CN) CF3CH3CH32，4-Cl21.158NC(CN) CF3CH3CH34-CF31.159NC(CN) CF3CH3CH34-CN1.160NC(CN) CF3CH3CH34-苯氧基1.161C(CN)N Cl H H H1.162C(CN)N Cl H H 2-F1.163C(CN)N Cl H H 4-F1.164C(CN)N Cl H H 2，4-F21.165C(CN)N Cl H H 2-Cl1.166C(CN)N Cl H H 4-Cl1.167C(CN)N Cl H H 2，4-Cl21.168C(CN)N Cl H H 4-CF31.169C(CN)N Cl H H 4-CN1.170C(CN)N Cl H H 4-苯氧基1.171C(CN)N Cl H CH3H1.172C(CN)N Cl H CH32-F1.173C(CN)N Cl H CH34-F1.174C(CN)N Cl H CH32，4-F21.175C(CN)N Cl H CH32-Cl1.176C(CN)N Cl H CH34-Cl1.177C(CN)N Cl H CH32，4-Cl2140-141℃1.178C(CN)N Cl H CH34-CF31.179C(CN)N Cl H CH34-CN1.180C(CN)N Cl H CH34-苯氧基1.181C(CN)N Cl CH3H H1.182C(CN)N Cl CH3H 2-F1.183C(CN)N Cl CH3H 4-F1.184C(CN)N Cl CH3H 2，4-F21.185C(CN)N Cl CH3H 2-Cl1.186C(CN)N Cl CH3H 4-Cl1.187C(CN)N Cl CH3H 2，4-Cl21.188C(CN)N Cl CH3H 4-CF31.189C(CN)N Cl CH3H 4-CN1.190C(CN)N Cl CH3H 4-苯氧基1.191C(CN)N Cl CH3CH3H1.192C(CN)N Cl CH3CH32-F1.193C(CN)N Cl CH3CH34-F1.194C(CN)N Cl CH3CH32，4-F21.195C(CN)N Cl CH3CH32-Cl1.196C(CN)N Cl CH3CH34-Cl1.197C(CN)N Cl CH3CH32，4-Cl21.198C(CN)N Cl CH3CH34-Cl21.199C(CN)N Cl CH3CH34-CN1.200C(CN)N Cl CH3CH34-苯氧基1.201C(CN)N CF3H H H1.202C(CN)N CF3H H 2-F1.203C(CN)N CF3H H 4-F1.204C(CN)N CF3H H 2，4-F21.205C(CN)N CF3H H 2-Cl1.206C(CN)N CF3H H 4-Cl1.207C(CN)N CF3H H 2，4-Cl21.208C(CN)N CF3H H 4-CF31.209C(CN)N CF3H H 4-CN1.210C(CN)N CF3H H 4-苯氧基1.211C(CN)N CF3H CH3H1.212C(CN)N CF3H CH32-F1.213C(CN)N CF3H CH34-F1.214C(CN)N CF3H CH32，4-F21.215C(CN)N CF3H CH32-Cl1.216C(CN)N CF3H CH34-Cl1.217C(CN)N CF3H CH32，4-Cl21.218C(CN)N CF3H CH34-CF31.219C(CN)N CF3H CH34-CN1.220C(CN)N CF3H CH34-苯氧基1.221C(CN)N CF3CH3H H1.222C(CN)N CF3CH3H 2-F1.223C(CN)N CF3CH3H 4-F1.224C(CN)N CF3CH3H 2，4-F21.225C(CN)N CF3CH3H 2-Cl1.226C(CN)N CF3CH3H 4-Cl1.227C(CN)N CF3CH3H 2，4-Cl21.228C(CN)N CF3CH3H 4-CF31.229C(CN)N CF3CH3H 4-CN1.230C(CN)N CF3CH3H 4-苯氧基1.231C(CN)N CF3CH3CH3H1.232C(CN)N CF3CH3CH32-F1.233C(CN)N CF3CH3CH34-F1.234C(CN)N CF3CH3CH32，4-F21.235C(CN)N CF3CH3CH32-Cl1.236C(CN)N CF3CH3CH34-Cl1.237C(CN)N CF3CH3CH32，4-Cl21.238C(CN)N CF3CH3CH34-CF31.239C(CN)N CF3CH3CH34-CN1.240C(CN)N CF3CH3CH34-苯氧基1.241C(CN)C(CN) Cl H H H1.242C(CN)C(CN) Cl H H 2-F1.243C(CN)C(CN) Cl H H 4-F1.244C(CN)C(CN) Cl H H 2，4-F21.245C(CN)C(CN) Cl H H 2-Cl1.246C(CN)C(CN) Cl H H 4-Cl1.247C(CN)C(CN) Cl H H 2，4-Cl21.248C(CN)C(CN) Cl H H 4-CF31.249C(CN)C(CN) Cl H H 4-CN1.250C(CN)C(CN) Cl H H 4-苯氧基1.251C(CN)C(CN) Cl H CH3H1.252C(CN)C(CN) Cl H CH32-F1.253C(CN)C(CN) Cl H CH34-F1.254C(CN)C(CN) Cl H CH32，4-F21.255C(CN)C(CN) Cl H CH32-Cl1.256C(CN)C(CN) Cl H CH34-Cl1.257C(CN)C(CN) Cl H CH32，4-Cl21.258C(CN)C(CN) Cl H CH34-CF31.259C(CN)C(CN)Cl H CH34-CN1.260C(CN)C(CN)Cl H CH34-苯氧基1.261C(CN)C(CN)Cl CH3H H1.262C(CN)C(CN)Cl CH3H 2-F1.263C(CN)C(CN)Cl CH3H 4-F1.264C(CN)C(CN)Cl CH3H 2，4-F21.265C(CN)C(CN)Cl CH3H 2-Cl1.266C(CN)C(CN)Cl CH3H 4-Cl1.267C(CN)C(CN)Cl CH3H 2，4-Cl21.268C(CN)C(CN)Cl CH3H 4-CF31.269C(CN)C(CN)Cl CH3H 4-CN1.270C(CN)C(CN)Cl CH3H 4-苯氧基1.271C(CN)C(CN)Cl CH3CH3H1.272C(CN)C(CN)Cl CH3CH32-F1.273C(CN)C(CN)Cl CH3CH34-F1.274C(CN)C(CN)Cl CH3CH32，4-F21.275C(CN)C(CN)Cl CH3CH32-Cl1.276C(CN)C(CN)Cl CH3CH34-Cl1.277C(CN)C(CN)Cl CH3CH32，4-Cl21.278C(CN)C(CN)Cl CH3CH34-CF31.279C(CN)C(CN)Cl CH3CH34-CN1.280C(CN)C(CN)Cl CH3CH34-苯氧基1.281C(CN)C(CN)CF3H H H1.282C(CN)C(CN)CF3H H 2-F1.283C(CN)C(CN)CF3H H 4-F1.284C(CN)C(CN)CF3H H 2，4-F21.285C(CN)C(CN)CF3H H 2-Cl1.286C(CN)C(CN)CF3H H 4-Cl1.287C(CN)C(CN)CF3H H 2，4-Cl21.288C(CN)C(CN)CF3H H 4-CF31.289C(CN)C(CN)CF3H H 4-CN1.290C(CN)C(CN)CF3H H 4-苯氧基1.291C(CN)C(CN)CF3H CH3H1.292C(CN)C(CN)CF3H CH32-F1.293C(CN)C(CN)CF3H CH34-F1.294C(CN)C(CN)CF3H CH32，4-F21.295C(CN)C(CN)CF3H CH32-Cl1.296C(CN)C(CN)CF3H CH34-Cl1.297C(CN)C(CN)CF3H CH32，4-Cl21.298C(CN)C(CN)CF3H CH34-CF31.299C(CN)C(CN)CF3H CH34-CN1.300C(CN)C(CN)CF3H CH34-苯氧基1.301C(CN)C(CN)CF3CH3H H1.302C(CN)C(CN)CF3CH3H 2-F1.303C(CN)C(CN)CF3CH3H 4-F1.304C(CN)C(CN)CF3CH3H 2，4-F21.305C(CN)C(CN)CF3CH3H 2-Cl1.306C(CN)C(CN)CF3CH3H 4-Cl1.307C(CN)C(CN)CF3CH3H 2，4-Cl21.308C(CN)C(CN)CF3CH3H 4-CF31.309C(CN)C(CN)CF3CH3H 4-CN1.310C(CN)C(CN)CF3CH3H 4-苯氧基1.311C(CN)C(CN)CF3CH3CH3H1.312C(CN)C(CN)CF3CH3CH32-F1.313C(CN)C(CN)CF3CH3CH34-F1.314C(CN)C(CN)CF3CH3CH32，4-F21.315C(CN)C(CN)CF3CH3CH32-Cl1.316C(CN)C(CN)CF3CH3CH34-Cl1.317C(CN)C(CN)CF3CH3CH32，4-Cl21.318C(CN)C(CN)CF3CH3CH34-CF31.319C(CN)C(CN)CF3CH3CH34-CN1.320C(CN)C(CN)CF3CH3CH34-苯氧基生物學實施例1.在蒙古沙鼠(Meriones unguiculatus)用皮下注射對蛇形毛圓線蟲(Trichostrongylus colubriformis)和捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(haemonchuscontortus)的體內(nèi)試驗6至8周齡蒙古沙鼠用含有蛇形毛圓線蟲和捻轉(zhuǎn)血矛線蟲每種約2000頭三齡幼蟲的人工飼料感染。感染6天后，該沙鼠用N2O輕度麻醉并在頸部區(qū)域用皮下注射處理，注射藥液中試驗化合物溶解在2份二甲亞砜和1份聚乙烯醇400的混合物中，劑量為100、32、10、0.1毫克/千克。9天(處理后3天)時，大多數(shù)捻轉(zhuǎn)血矛線蟲處于4齡階段和大多數(shù)蛇形毛圓線蟲是未成熟的成蟲，殺死該沙鼠以計算寄生蟲數(shù)。藥效用每頭沙鼠寄生蟲數(shù)減少百分率來計算，用8頭受感染但未藥劑處理的沙鼠寄生蟲數(shù)的幾何平均值作對照比較。
該試驗中，用式I化合物實現(xiàn)了寄生線蟲感染的顯著減少。
用該有效成分口服給藥也得到完全類似的結(jié)果。
2.對棉貪夜蛾(Spodoptera littoralis)的胃毒殺蟲活性5葉期盆栽棉花植株用含有1、3、12.5或50ppm供試化合物的丙酮/水試驗溶液分別噴霧。
藥霧沉積干涸后，這些植株用約30頭(L1齡階段)棉貪夜蛾接蟲，每個試驗化合物和每個接蟲試驗都用兩棵植株。試驗在約24℃和60％相對濕度下進行。24、48和72小時后用即將死亡的害蟲、幼蟲和食葉的損害來作評價或試驗中間評價。
式I化合物24小時后實現(xiàn)完全死亡率所需有效成分濃度僅為3ppm。
3.對植食性螨類活性對有機磷敏感的二斑葉螨(tetranychus urticae)菜豆植株初生葉上在試驗16小時前放上感染了二斑葉螨的一小片葉子。移去這片葉子后，被葉螨所有發(fā)育階段感染的植株用含有0.2、0.4或1.6ppm供試化合物的試驗溶液噴霧直至滴液。溫室中的溫度約25℃。7天后，在顯微鏡下檢查其活動階段(成螨和若螨)和卵的百分率。
式I化合物達到完全死亡率所需有效成分濃度為0.4ppm。
4.對絲光綠蠅(Lucilia sericata)L1齡幼蟲的活性供試活性物質(zhì)1毫升水懸浮液與3毫升特定的幼蟲生長介質(zhì)在大約50℃下混合，從而使所得到的均質(zhì)物含有效成分為250或125ppm。每個試管樣品中使用約30頭綠蠅(L1)。4天后檢查死亡率。式I化合物用250ppm達到100％活性。
5.對微小牛蜱(Boophilus microplus，品系為Biarra)的殺螨活性一片粘條平整地貼在一塊聚氯乙烯板上，10頭吸飽血的微小牛蜱(品系為Biarra)以它們的背部并排地粘在上面成為一排。使用一根注射針，以1微升藥液注射到每一只牛蜱身上。藥液是聚乙烯醇和丙酮1∶1混合物，其中溶解一定劑量有效成分，每頭蜱有效成分劑量為1、0.1或0.01微克。對照牛蜱的注射液中不含有效成分。處理后的牛蜱保持在養(yǎng)蟲室的通常條件下，約28℃和80％相對濕度，直到對照牛蜱產(chǎn)卵和幼蜱從卵中孵化出來。試驗物質(zhì)的活性用IR90測定，即對有效成分的劑量作出的一種評價，在該劑量下10頭雌牛蜱中有9頭(＝90％)產(chǎn)的卵甚至在30天后也不孵化。
式I化合物達到IR90的劑量是0.1微克。
6.對吸飽血的雌性微小牛蜱(Boophilus micropluS，品系為Biarra)的體外藥效4×10個對有機磷農(nóng)藥具有抗性Biarra品系的吸飽血的雌性微小牛蜱粘在粘條上，用供試化合物濃度分別為500、125、31和8ppm的乳液或懸浮液浸泡過的棉球覆蓋1小時。28天后用死亡率、產(chǎn)卵率和孵化率進行評價。
供試化合物活性的跡象可由下面情況的雌牛蜱數(shù)表示出來——產(chǎn)卵之前很快死亡，——沒有產(chǎn)卵但繼續(xù)成活一段時間，——所產(chǎn)卵中不形成胚胎，——所產(chǎn)卵中形成胚胎，但不孵化出幼蟲，和——所產(chǎn)卵中形成胚胎，在26至27天內(nèi)正常孵化出幼蟲。
在該試驗中，式I化合物有效地使多于80％的雌牛蜱很快死亡。
7.對豆蚜(Aphis craccivora)的觸殺作用已被全部發(fā)育階段豆蚜所感染的豌豆實生苗用有效成分乳油配制的藥液噴霧，藥液中按需要含有50、25或12.5ppm有效成分。3天后，對多于80％的豆蚜或者死亡，或者已掉離葉片的情況作出評價。在這個活性水平上制劑才能被列為有效。
式I化合物在12.5ppm濃度下達到全部死亡(100％)。
8.對埃及伊蚊(Aedes aegypti)的殺幼蟲活性達到10、3.3或1.6ppm選擇濃度的足量的0.1％有效成分丙酮溶液用吸移管加到容器中150毫升水的表面。丙酮揮發(fā)后，該容器中放入約30至40頭3日齡伊蚊幼蟲。1、2和5天后檢查死亡率。
在該試驗中，式I化合物以1.6ppm濃度僅1天后就完全有效地殺死全部伊蚊幼蟲。
9.家貓口服處理后對貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis)成蟲的體內(nèi)效果供試物質(zhì)在喂食之前或之后用明膠膠囊對家貓口服給藥，劑量在0.5和20毫克/千克之間變化。處理后1，3，7和10天，每頭貓暴露于100頭蚤之中(約50頭雄性和約50頭雌性)，這依據(jù)以往蚤寄生情況而定。藥效(蚤數(shù)量減少百分率)基于在每次新蚤寄生一天后用10分鐘梳毛后發(fā)現(xiàn)的活蚤數(shù)，這里的藥效百分率相應(yīng)于對照動物活蚤數(shù)減去處理動物活蚤數(shù)的數(shù)學平均值，得數(shù)除以對照動物活蚤數(shù)數(shù)學平均值并乘以100。
在貓舍中找到的和梳毛所收集的垂死的蚤放在培養(yǎng)器中，置于28℃和70％相對濕度下，24小時后檢查繼續(xù)存活/死亡情況。如果大部分蚤確實死亡，該試驗化合物可看作為蚤的殺成蟲劑；如果大部分蚤繼續(xù)存活，該試驗化合物顯示的是“擊倒”活性。
該試驗中，式I化合物對蚤的效果至少為80％死亡率。
10.家貓點滴處理后對貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis)成蟲的體內(nèi)效果供試物質(zhì)對家貓用點滴處理給藥，劑量在0.5至10毫克/千克之間變化。處理后1、3、7和10天，每頭貓暴露于100頭蚤(約50頭雄性和約50頭雌性)，這依據(jù)以往蚤寄生情況而定。
藥效(蚤數(shù)量減少百分率)基于在每次新蚤寄生一天后用10分鐘梳毛后發(fā)現(xiàn)的活蚤數(shù)，這里的藥效百分率相應(yīng)于對照動物活蚤數(shù)減去處理動物活蚤數(shù)的數(shù)學平均值，得數(shù)除以對照動物活蚤數(shù)數(shù)學平均值并乘以100。
在貓舍中找到的和梳毛所收集的垂死的蚤放在培養(yǎng)器中，置于28℃和70％相對濕度下，24小時后檢查繼續(xù)存活/死亡情況。如果大部分蚤確實死亡，該試驗化合物可看作為蚤的殺成蟲劑；如果大部分蚤繼續(xù)存活，該試驗化合物顯示的是“擊倒”活性。
該試驗中，式I化合物在35天后對蚤的效果為大于90％死亡率。
11.對花蜱(Amblyomma hebraeum)的若蟲的體外效果約5頭禁食的若蜱置于含有2毫升供試化合物溶液、懸浮液或乳液的聚苯乙烯試管中。
浸泡10分鐘后，在旋轉(zhuǎn)混合器上搖動2×10秒，該試管用棉卷塞緊并轉(zhuǎn)動。一旦所有藥液被棉球吸收，將棉球推到試管中間位置，同時試管仍在轉(zhuǎn)動，以至大多藥液從棉球中擠出并流到下面的陪替氏培養(yǎng)皿中。
然后試管置于有光線的室內(nèi)，保持室溫，直到檢查結(jié)果。14天后，試管浸入盛有沸水的燒杯中，如果這些蜱對熱有反應(yīng)開始移動，則供試物質(zhì)在該試驗濃度下無活性；反之，這些蜱被認為已死，則供試物質(zhì)被認為在該試驗濃度下有活性。所有供試物質(zhì)測試濃度范圍為0.1至100ppm。
在該試驗中，式I化合物對這種花蜱的效果為大于80％死亡率。
12.對雞皮刺螨(Dermanyssus gallinae)的活性2至3毫升含有10ppm有效成分的藥液和約200頭處于不同發(fā)育階段的雞皮刺螨放入一個上端開口的玻璃容器中。然后用棉花卷塞住開口，搖10分鐘直到螨完全浸濕，然后短暫地倒置使留下的供試藥液能夠被棉花吸收掉。3天后，通過統(tǒng)計死亡個體測定螨的死亡率，并以百分數(shù)表示。
式I化合物顯示出對雞皮刺螨良好的效果。
13.對家蠅(Musca domestica)的活性用供試物質(zhì)的藥液處理一塊方糖，使得方糖里的供試物質(zhì)濃度干燥過夜后是250ppm，這樣處理的方糖放在一個帶有濕棉團和10頭抗有機磷殺蟲劑品系家蠅的鋁碟上，罩上燒杯并在25℃培養(yǎng)。24小時后檢測死亡率。
該試驗中，式I化合物顯示出對家蠅的良好活性。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基或者未取代或單取代至五取代的苯基，其中所述取代基選自下列基團C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、鹵素、氰基和硝基，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；R2是氫、C1-C6烷基、(C1-C6亞烷基)苯基、吡啶基、COOR6、CONR7R8、COR6、烯丙基或CH2-O-R6；R3是C1-C6烷基；R4是未取代或取代的苯基、未取代或取代的芐基或者未取代或取代的雜環(huán)基，其中各個取代基彼此獨立地選自下列基團C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基和硝基，其中如果取代基數(shù)目大于1，則這些取代基可以相同或不同；R6是C1-C6烷基、苯基或芐基；R7和R8彼此獨立地是氫或C1-C6烷基；Q是C1-C6亞烷基；X1是N或C(CN)；X2是N、C(CN)、C(COOR6)、C(COR6)、C(SOR6)、C(CONR7R8)或C(NO2)；X3和X4彼此獨立地是O和S；和n是0或1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物制備方法，其中使式II化合物 它是已知的或者可以用相應(yīng)已知化合物的類似方法制備，其中R1、R2、X1和X2如式I中給出的定義，a)與式III化合物反應(yīng) 它是已知的或者可以用相應(yīng)已知化合物的類似方法制備，其中X3、X4、R3、R4、n和Q如式I中給出的定義和Z是離去基團，如果需要，反應(yīng)在堿性催化劑存在下進行，或者b)與式IV化合物反應(yīng) 它是已知的或者可以用相應(yīng)已知化合物的類似方法制備，其中X4、R4、n和Q同式I中給出的定義，Z是離去基團和X3是O，如果需要，反應(yīng)在堿性催化劑存在下進行，可選在分離之后向所得產(chǎn)物中引入亞硝基，并且可選在剛分離之后將所得的肟與式V化合物反應(yīng)R3X5V，它是已知的或者可以用相應(yīng)已知化合物的類似方法制備，其中R3同式I中給出的定義，X5是離去基團，如果需要，反應(yīng)在堿性催化劑存在下進行，并且如果需要，可選在分離后使所得產(chǎn)物與硫化劑反應(yīng)，以及如果希望，通過本方法或其他方法得到的式I化合物，或其對映異構(gòu)體可以轉(zhuǎn)化為其它的式I化合物或者其對映異構(gòu)體，拆分可用本方法得到的對映異構(gòu)體混合物并分離出所需的對映體。
3.用于防治有害生物的組合物，該組合物除載體和/或分散劑外，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物作為有效成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在防治有害生物上的應(yīng)用。
5.防治有害生物的方法，該方法包括將農(nóng)藥有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物用于有害生物或它們的棲息地。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在防治溫血動物寄生蟲的方法中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備防治寄生蟲藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)化合物具有優(yōu)良的農(nóng)藥性質(zhì),其中R
文檔編號C07D285/08GK1384826SQ00814878
公開日2002年12月11日 申請日期2000年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月29日
發(fā)明者P·杜克雷, J·鮑維爾 申請人:諾瓦提斯公司