專利名稱：作為抗菌劑中間體的芳基取代的唑烷酮的制備方法
人們已知含有唑烷酮類的抗菌劑的時(shí)間超過了20年。絕大多數(shù)這些抗菌劑的主要特征有(取代的)苯基連接于唑烷酮環(huán)的氮原子上。這些苯基大部分在與唑烷酮環(huán)相連位置的間位上具有一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代基，特別是氟。
這類結(jié)構(gòu)的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中X各自是H或鹵素，例如氟，R1通常例如是乙酰氨基，或者C-或N-連接的雜環(huán)基(例如三唑基)，R2可以是一個(gè)較寬范圍的取代基，例如WO 01/81350中描述的那些取代基。
此后，我們的專利申請WO 03/022824公開了包含聯(lián)芳基(其中芳基各自是苯基或者選擇的雜芳基環(huán)之一)和兩個(gè)唑烷酮環(huán)和/或異唑啉環(huán)的化合物，例如下式(II)所示 一種有效的、此類聯(lián)芳化合物的匯集合成方法采用了芳基-芳基鍵的形成作為關(guān)鍵的合成步驟。該方法需要式(III)中間體(其中Y是適合于能夠進(jìn)一步反應(yīng)以形成目標(biāo)化合物剩余部分的基團(tuán))
在我們的專利申請WO 03/022824中，上式(III)的鹵代衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的錫衍生物，然后如以下方案1中所示進(jìn)行偶聯(lián)，其中R1例如是三唑環(huán)， 方案1適合此類偶聯(lián)反應(yīng)的其他衍生物是式(III)化合物，其中Y是硼衍生物例如硼酸酯，它們可通過鹵代化合物得到。
我們的共同未決申請PCT/GB2003/005087和PCT/GB2004/000730公開了聯(lián)芳抗菌劑的其他實(shí)例，其中大多數(shù)具有與唑烷酮環(huán)相連的三唑環(huán)或取代的三唑環(huán)。這些申請中最常用的偶聯(lián)反應(yīng)使用了例如式(IV)的硼酸酯，其通過例如式(V)的碘代衍生物制備得到
然而，人們普遍認(rèn)為大規(guī)模生產(chǎn)過程中不希望使用含碘的化合物，例如出于環(huán)境因素的考慮，因此更愿意使用替代的鹵素取代基，例如溴取代基。
因此需要一種有效的方法得到例如式(VI)的中間體(及其二氟、去氟和取代的三唑基類似物)。
令人驚訝地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在形成三唑環(huán)后，可能引入用于制備錫或硼試劑所必需的溴取代基，并且它不會引起副反應(yīng)，例如三唑環(huán)的溴化。
本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了一種由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，其中X各自獨(dú)立是H或F，R選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3； 所述的方法包含用溴處理式(VII)化合物的溶液。
應(yīng)當(dāng)理解的是，此類反應(yīng)中適合使用的溴溶液通常隨著時(shí)間而降解，因此溴的濃度將會降低，并且產(chǎn)生不利用使用的試劑?？梢岳斫獾氖菍Υ笠?guī)模生產(chǎn)而言，例如在藥學(xué)制劑制備中，質(zhì)量控制過程要求試劑的濃度是已知的，并且控制在一定范圍內(nèi)。因此，在這類反應(yīng)中提供溴更為方便的途徑是在反應(yīng)介質(zhì)中產(chǎn)生溴，例如通過按照以下反應(yīng)在溴酸鹽、溴化物和酸之間的反應(yīng)BrO3-+6H++5Br-→3Br2+3H2O
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種上述的由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，其中從溴酸鹽、溴化物和酸在原位產(chǎn)生溴。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種上述的由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含用溴酸鹽、溴化物和酸處理式(VII)化合物的溶液。
通過使用氫溴酸可方便地同時(shí)提供酸和溴化物。溴化物適合以水溶液形式加入，例如氫溴酸水溶液，如48％w/w的氫溴酸水溶液。該溶液任何合適的濃度均是可以使用的。
合適的溴酸鹽是堿金屬溴酸鹽，例如溴酸鉀或溴酸鈉。溴酸鹽適合以水溶液形式加入。
式(VII)化合物可溶解于任何合適的有機(jī)溶劑。在上下文中，合適指的是有機(jī)溶劑必須與水混溶，而必須不與其他試劑反應(yīng)。
合適的溶劑是乙酸。式(VII)化合物可溶解于所述的合適的有機(jī)溶劑的混合物，例如乙酸和水。
溴化物的水溶液可方便地加入至式(VII)化合物的溶液中，然后加入到溴酸鹽溶液。
在酸的存在下，溴酸鹽和溴化物之間的反應(yīng)是放熱反應(yīng)。包含反應(yīng)混合物的容器可方便地進(jìn)行冷卻，例如在冰浴中，然而對所制備的產(chǎn)品的產(chǎn)率或質(zhì)量而言，維持特定溫度不是必要的。包含反應(yīng)混合物的容器可方便地在冰浴進(jìn)行冷卻，因此在加入溴酸鹽的過程中，反應(yīng)溫度為10-30℃。
與所用的式(VII)化合物的量相比，適合使用稍微摩爾過量的溴酸鹽和溴化物。溴酸鹽和溴化物合適的量是以下實(shí)施例中使用的那些量。
加入溴酸鹽溶液的速率不是關(guān)鍵性的。它可以方便地以一定速率加入，從而使反應(yīng)溫度在加入溴酸鹽的過程中保持在10-30℃。
可以攪拌反應(yīng)混合物，例如在約室溫條件下直至反應(yīng)結(jié)束。典型地，完成反應(yīng)所需的時(shí)間為3-4小時(shí)，包括加入溴酸鹽所需的時(shí)間。
反應(yīng)結(jié)束之后，人們希望在分離產(chǎn)品之前移除任何產(chǎn)生的過量的溴。這可以通過加入焦亞硫酸鹽(例如焦亞硫酸鈉水溶液)而方便地實(shí)現(xiàn)。加入足量的焦亞硫酸鹽與殘留的溴進(jìn)行反應(yīng)。
可通過任何方便的方法分離產(chǎn)品，例如通過過濾反應(yīng)混合物，或者通過將其溶于其他有機(jī)溶劑，然后進(jìn)行適當(dāng)?shù)南礈旌驼舭l(fā)。如果產(chǎn)品從反應(yīng)混合物中凝固，較為方便的方法是將其再溶解(例如通過加熱溶液，如加熱至約80-85℃)，然后使用受控的方法進(jìn)行結(jié)晶。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種上述的由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含用堿金屬溴酸鹽和氫溴酸處理式(VII)化合物的溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種上述的由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含a)使用氫溴酸水溶液處理式(VII)化合物在水和合適的有機(jī)溶劑的混合物中的溶液；以及b)加入堿金屬溴酸鹽的水溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種上述的由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含a)使用氫溴酸水溶液處理式(VII)化合物在水和合適的有機(jī)溶劑的混合物中的溶液；b)加入堿金屬溴酸鹽的水溶液；以及c)加入焦亞硫酸鈉溶液與任何過量的溴進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種上述的由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含a)使用氫溴酸水溶液處理式(VII)化合物在水和合適的有機(jī)溶劑的混合物中的溶液；b)加入堿金屬溴酸鹽的水溶液；c)加入焦亞硫酸鈉溶液與任何過量的溴進(jìn)行反應(yīng)；以及d)分離式(VIII)化合物產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種上述的由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，所述的方法包含a)使用氫溴酸水溶液處理式(VII)化合物在水和合適的有機(jī)溶劑的混合物中的溶液；b)加入堿金屬溴酸鹽的水溶液；c)加入焦亞硫酸鈉溶液與任何過量的溴進(jìn)行反應(yīng)；以及d)通過加熱步驟c)中得到的混合物，直至任何固體溶解，然后冷卻溶液直至式(VIII)化合物結(jié)晶，從而分離式(VIII)化合物產(chǎn)品。
式(VIII)化合物是新穎的，它包含了本發(fā)明一個(gè)獨(dú)立的方面，其中X和R如上文所定義。優(yōu)選的這類化合物是其中R是氫、鹵素或甲基者；更優(yōu)選的化合物是其中R是氫或甲基者，最優(yōu)選R是氫。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(VI)化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，式(VII)化合物中至少一個(gè)X是F。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，兩個(gè)X均是F。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，式(VII)化合物中R選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3。當(dāng)R是-Si[(1-4C)烷基]3時(shí)，合適的基團(tuán)是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基。當(dāng)R是-Si[(1-4C)烷基]3時(shí)，優(yōu)選合適的基團(tuán)是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R是氫或甲基。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R是氫。
本發(fā)明的方法可用于制備式(A)化合物， 其中R1a是 R2和R3獨(dú)立選自氫和氟；R1選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；A是芳基環(huán)或雜芳基環(huán)；并且RA是唑烷酮類抗菌劑領(lǐng)域中常見的任何基團(tuán)。
優(yōu)選地，A是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。更優(yōu)選地，A是苯基、吡啶基或嘧啶基。更優(yōu)選地，A是苯基或吡啶基。在一個(gè)實(shí)施方案中，A是苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A是吡啶基。
對于基團(tuán)RA的非限制性實(shí)例，我們引用了我們的申請WO01/81350和WO 03/022824，其在此處作為參考。
式(IX)的化合物 其中R1a是 R2和R3獨(dú)立選自氫和氟；R1選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；其中R4是異唑啉環(huán)的C-4’位上取代的羥甲基；或者R4是異唑啉環(huán)的C-5’位上取代的羥甲基，并且異唑啉環(huán)的C-5’位和唑烷酮環(huán)的C-5位的立體化學(xué)是被選擇的，如此式(I)化合物是單一的非對映體；或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥；可通過如下方法制備，該方法包含以下步驟a)如以上的任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴觯ㄟ^與堿金屬溴酸鹽、溴化物和酸進(jìn)行反應(yīng)，將式(VIIa)化合物轉(zhuǎn)化成式(VIIIa)化合物； b)制備式(X)的錫或硼衍生物，其中Y是三烷基錫或硼酸或硼酸酯取代基； c)與式(XI)化合物偶聯(lián)，其中R4是羥甲基或其受保護(hù)的變型基團(tuán)，X是溴代或碘代； d)任選對羥甲基取代基R4脫去保護(hù)；此后如果必要的話，制備其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
對于步驟c)而言(當(dāng)Y是硼酸或硼酸酯時(shí))，其合適的條件包括在鈀(0)化合物，例如四(三苯基膦)鈀(0)的存在下偶聯(lián)(X)和(XI)。另外合適的反應(yīng)條件是在鈀(II)化合物，例如1，1’-[二(苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷配合物的存在下偶聯(lián)(X)和(XI)。對于此類偶聯(lián)反應(yīng)而言，關(guān)于合適的反應(yīng)條件和催化劑的其他信息可參見例如Kotha S等，Tetrahedron 2002，58，9633-9695。
對于步驟c)而言(當(dāng)Y是錫衍生物，例如三甲基錫時(shí))，其合適的條件包括在鈀(0)化合物存在下偶聯(lián)(XI)和(XII)，鈀(0)化合物例如四(三苯基膦)鈀(0)、或三苯基膦和三(二芐叉丙酮)二鈀(0)氯仿加成物。該方法中其他合適的反應(yīng)條件在本領(lǐng)域是已知的。
合適的三烷基錫衍生物是任何已知的可用于鈀(0)偶聯(lián)反應(yīng)的這類衍生物，例如三甲基錫。
應(yīng)當(dāng)理解“Y是硼酸或硼酸酯”指的是Y是基團(tuán)-B(ORA)(ORB)，其中RA和RB獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基(例如甲基、乙基和異丙基)，或RA和RB一起在兩個(gè)氧原子之間形成2或3個(gè)碳原子的碳橋，這兩個(gè)氧原子分別與硼原子相連形成5或6元環(huán)(其中2或3個(gè)碳原子的碳橋任選被1-4個(gè)甲基取代，例如形成1，1，2，2-四甲基亞乙基橋)，或者RA和RB一起形成1，2-苯基(從而得到兒茶酚酯)。在任何地方使用該術(shù)語時(shí)，硼酸酯的這種定義是同樣適用的。
保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可參見關(guān)于該主題的任何一般性文章，例如Theodora Greene和Peter Wuts的‘Protective Groups in OrganicSynthesis’(出版者John Wiley & Sons)。可通過任何方便的方法移除保護(hù)基團(tuán)，在文獻(xiàn)中描述了這些方法，或者這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員在面對移除所討論的保護(hù)基團(tuán)時(shí)已知的合適方法，選擇這些方法使得有效移除保護(hù)基團(tuán)，同時(shí)對分子中的在別處的基團(tuán)的干擾達(dá)到最低程度。
移除任何保護(hù)基團(tuán)、制備藥學(xué)上可接受的鹽和/或形成可體內(nèi)水解的酯或其他前藥處在使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的普通有機(jī)化學(xué)家的知識范圍內(nèi)。此外，例如在我們的專利申請WO 03/022824中，已經(jīng)描述了這些方法的細(xì)節(jié)以及合適的鹽和/或前藥的實(shí)例。
還可以通過以下方法制備式(X)化合物，該方法包含a)如以上的任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴?，通過與堿金屬溴酸鹽、溴化物和酸進(jìn)行反應(yīng)，將式(VIIa)化合物轉(zhuǎn)化成式(VIIIa)化合物 b’)與式(XI)化合物偶聯(lián)，其中R4是羥甲基或其受保護(hù)的變型基團(tuán)，X是三烷基錫或硼酸或硼酸酯取代基；
c’)任選對羥甲基取代基R4脫去保護(hù)；此后如果必要的話，制備其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
應(yīng)當(dāng)理解的是，步驟b’)中偶聯(lián)的反應(yīng)條件完全類同于上述方法中步驟c)的反應(yīng)條件。
本發(fā)明的方法還可用于制備式(XII)化合物 其中R1a是 R2和R3獨(dú)立選自氫和氟；R1選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；R40和R50獨(dú)立選自氫、烯丙基(任選碳-碳雙鍵上被1、2或3(1-4C)烷基取代)、甲基、氰甲基、羧甲基、-CH2C(O)OR60、-CH2C(O)NR60R70、(2-4C)烷基[任選被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、疊氮基、氰基、-C(O)OR60、-OC(O)R60、羧基、-C(O)NR60R70、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R70、-NR60R70、-NHC(O)R60和-NHS(O)2R60]、-C(O)R60、-C(O)CH2NR60R70、-C(O)OR60、-C(O)NHR60、-C(O)NR60R70和-SO2NHR60；或R40和R50與它們所連接的氮原子一起形成5或6元的、飽和或部分未飽和的雜環(huán)，并且任選包含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的其他雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-可任選被-C(O)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；并且所述環(huán)在可用的碳或氮原子上被1或2個(gè)(1-4C)烷基任選取代(條件是氮沒有因此季銨化)；R60和R70獨(dú)立選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基；其中(1-4C)烷基氨基或二-(1-4C)烷基氨基可任選在(1-4C)烷基鏈上被羧基取代)；或者R60或R70可形成4、5或6元的碳連接的飽和雜環(huán)基，包含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-可任選被-C(O)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；并且所述環(huán)在可用的碳或氮原子上被1或2個(gè)(1-4C)烷基任選取代；或R60和R70與它們所連接的氮原子一起形成4、5或6元的飽和雜環(huán)，后者任選包含1個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的其他雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-可任選被-C(O)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；并且所述環(huán)在可用的碳或氮原子上任選被1或2個(gè)(1-4C)烷基取代(條件是R60和R70所連接的氮沒有因此季銨化)；條件是R40和R50不能同時(shí)是氫。
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；可通過如下方法制備，該方法包含以下步驟a)如以上的任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴觯ㄟ^與堿金屬溴酸鹽、溴化物和酸進(jìn)行反應(yīng)，將式(VIIa)化合物轉(zhuǎn)化成式(VIIIa)化合物； b)制備式(X)的錫或硼衍生物，其中Y是三烷基錫或硼酸或硼酸酯取代基；
c)與式(XIa)化合物偶聯(lián)，其中R4是-CH2NR40R50或其受保護(hù)的變型基團(tuán)、或其前體，X是溴代或碘代； d)任選脫保護(hù)或者轉(zhuǎn)化取代基R4形成式(XII)化合物；此后如果必要的話，制備其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
式(XII)化合物可通過另外一種替代方法制備，該方法包含以下步驟a)如以上的任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴?，通過與堿金屬溴酸鹽、溴化物和酸進(jìn)行反應(yīng)，將式(VIIa)化合物轉(zhuǎn)化成式(VIIIa)化合物； b’)與式(XIa)化合物偶聯(lián)，其中R4是-CH2NR40R50或其受保護(hù)的變型基團(tuán)、或其前體，X是三烷基錫或硼酸或硼酸酯取代基；
c’)任選脫保護(hù)或者轉(zhuǎn)化取代基R4形成式(XII)化合物；此后如果必要的話，制備其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
應(yīng)當(dāng)理解的是，如本文任何定義中所確定的，4、5或6元的、飽和或部分未飽和的雜環(huán)包含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(不論那些雜原子是否為連接的N原子)，它不包含任何的O-O、O-S或S-S鍵。
在步驟d)基團(tuán)R4的轉(zhuǎn)化實(shí)例包括例如通過剩余NH的烷基化或酰基化，將R4是-CH2NHR40的化合物轉(zhuǎn)化成R4是-CH2NR40R50、R50是烷基或?；幕衔铩?br> 式(XIII)化合物 其中R2和R3獨(dú)立選自氫和氟；R1選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；R41選自甲基、氰甲基、羧基甲基、-CH2C(O)NR51R61和(2-4C)烷基[任選被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、氰基、-OC(O)R51、羧基、-C(O)NR51R61、-S(O)2R51、-S(O)2NR51R61、-NR51R61、-NHC(O)R51和-NHS(O)2R51]；R51和R61獨(dú)立選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基；其中(1-4C)烷基氨基或二-(1-4C)烷基氨基可任選在(1-4C)烷基鏈上被羧基取代)；或R51和R61與它們所連接的氮原子一起形成4、5或6元的飽和雜環(huán)，后者任選包含1個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的其他雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-可任選被-C(O)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；并且所述環(huán)在可用的碳或氮原子上任選被1或2個(gè)(1-4C)烷基取代(條件是R51和R61所連接的氮沒有因此季銨化)；或藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥；可通過如下方法制備，該方法包含以下步驟a)如以上的任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴觯ㄟ^與堿金屬溴酸鹽、溴化物和酸進(jìn)行反應(yīng)，將式(VIIa)化合物轉(zhuǎn)化成式(VIIIa)化合物； b)制備式(X)的錫或硼衍生物，其中Y是三烷基錫或硼酸或硼酸酯取代基； c)與式(XIa)化合物偶聯(lián)，其中R4是-CH2OR41或其受保護(hù)的變型基團(tuán)、或其前體，X是溴代或碘代；
d)任選脫保護(hù)或者轉(zhuǎn)化取代基R4形成式(XIII)化合物；此后如果必要的話，制備其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
式(XIII)化合物可通過另外一種替代方法制備，該方法包含以下步驟a)如以上的任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴觯ㄟ^與堿金屬溴酸鹽、溴化物和酸進(jìn)行反應(yīng)，將式(VIIa)化合物轉(zhuǎn)化成式(VIIIa)化合物； b’)與式(XIa)化合物偶聯(lián)，其中R4是-CH2OR41或其受保護(hù)的變型基團(tuán)、或其前體，X是三烷基錫或硼酸或硼酸酯取代基；和 c’)任選脫保護(hù)或者轉(zhuǎn)化取代基R4形成式(XIII)化合物；此后如果必要的話，制備其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的方法還可用于合成式(XIV)化合物
其中R1、R2和R3如上所定義；R42是(1-4C)烷基[任選被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR53、-C(O)R53、-OC(O)R53、羧基、-C(O)NR53R63、-OC(O)NR53R63、-S(O)2R53、-S(O)2NR53R63、-NR53R63、-NHC(O)R53和-NHS(O)2R53；任選還被環(huán)丙基取代]；或R53和R63獨(dú)立選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基)；或者R53和R63與它們所連接的氮原子一起形成4、5或6元的、飽和或部分未飽和的雜環(huán)，后者任選包含1個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的其他雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-可任選被-C(O)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；并且所述環(huán)在可用的碳或氮原子上任選被1或2個(gè)(1-4C)烷基取代(條件是R53和R63所連接的氮沒有因此季銨化)；或者R53和R63與它們所連接的氮原子一起形成咪唑環(huán)，并且所述環(huán)在可用的碳原子上任選被1或2個(gè)(1-4C)烷基取代；或者R42是-C(O)R54；或者R42選自-C(H)＝N-OR84、-C(R54)＝N-OH和-C(R54)＝N-OR84；R54是(1-6C)烷基(被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自羥基、羧基、(1-4C)烷氧基、HET-1和NR64R74)；或者R54是(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)取代基取代，該取代基選自羥基、羧基、(1-4C)烷氧基和NR64R74)；或者R54是HET-1；
R64和R74獨(dú)立選自氫、甲基、環(huán)丙基(任選被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任選被1個(gè)取代基取代，該取代基選自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羥基)；或者R64和R74與它們所連接的氮原子一起形成4、5或6元的、飽和或部分未飽和的雜環(huán)，后者任選包含1個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的其他雜原子(除了連接的N原子之外)，其中-CH2-可任選被-C(O)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；并且所述環(huán)在可用的碳或氮原子上任選被1或2個(gè)(1-4C)烷基取代(條件是R64和R74所連接的氮沒有因此季銨化)；或者R64和R74與它們所連接的氮原子一起形成咪唑環(huán)，并且所述環(huán)在可用的碳原子上任選被1或2個(gè)(1-4C)烷基取代；R84是(1-6C)烷基(任選被1或2個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自羥基、羧基、(1-4C)烷氧基和NR64R74)；HET-1是5或6元的、飽和或部分未飽和的雜環(huán)，后者包含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-可任選被-C(O)-替代，并且其中環(huán)中的硫原子可任選被氧化成S(O)或S(O)2基團(tuán)；并且所述環(huán)在可用的碳或氮原子上任選被1或2個(gè)(1-4C)烷基取代(條件是氮沒有因此季銨化)；在本發(fā)明的最后一個(gè)方面中，應(yīng)當(dāng)能夠理解式(VIIIa)化合物與式(XV)化合物偶聯(lián)，其中X是鹵代，例如溴代或碘代 應(yīng)當(dāng)能夠理解式(VIIa)、(VIIIa)、(X)、(XII)、(XIII)或(IX)化合物(其中R1是-Si[(1-4C)烷基]3)可以分別轉(zhuǎn)化成式(VIIa)、(VIIIa)、(X)、(XII)、(XIII)或(IX)的另一種化合物，其中R1選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，它在任何適當(dāng)?shù)臅r(shí)候作為一項(xiàng)單獨(dú)的操作步驟。
由如下所示，肟取代的吡啶衍生物可得到式(XI)化合物，其中X是Br或I。肟衍生物本身可由簡單的鹵代-吡啶衍生物通過醛基-鹵代吡啶而得到。通過本領(lǐng)域任何已知的方法可引入異唑環(huán)上的手性中心，例如通過如使用酶(例如脂肪酶)進(jìn)行酯基拆分，實(shí)現(xiàn)選擇。下文中描述了使用丁酸酯的此類方法，然而應(yīng)當(dāng)能夠理解還可使用其他的烷基或烯基酯，并且通過酶催化的選擇性酯水解作用可以在一個(gè)步驟中實(shí)現(xiàn)拆分和水解。應(yīng)當(dāng)能夠理解如以下方案中所示，式(XI)中的X可以在2環(huán)系統(tǒng)組合的各處均是相同的，或者在與式(X)化合物偶聯(lián)之前可以在適當(dāng)?shù)奈恢蒙媳惶鎿Q 然后通過使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可以對上式(XI)中的羥甲基取代基進(jìn)行處理，從而形成式(XIa)化合物，其中R4是-CH2OR41；或者通過使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化成式(XIa)化合物，其中R4是-CH2NR40R50。
例如通過對二-鹵代吡啶衍生物的官能化(例如通過使用格氏試劑的烷基化)可以得到式(XV)化合物。
以下是本說明書中所涉及的某些取代基和基團(tuán)的具體合適的涵意。這些涵意可適用于上下文中公開的任何定義和實(shí)施方案。為避免出現(xiàn)歧義，所描述的每個(gè)類別表示本發(fā)明的一個(gè)具體和獨(dú)立的方面。
(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；(2-4C)烷基的實(shí)例包括乙基、丙基、異丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；羥基(1-4C)烷基的實(shí)例包括羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基；羥基(2-4C)烷基的實(shí)例包括1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基異丙基和2-羥基異丙基；(1-4C)烷氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；(2-4C)烯基的實(shí)例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)炔基的實(shí)例包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)烷?；膶?shí)例包括甲?；?、乙?；捅；?1-4C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的實(shí)例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的實(shí)例包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；鹵素基團(tuán)的實(shí)例包括氟、氯和溴；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷酰胺基和(1-6C)烷酰胺基的實(shí)例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基；(1-4C)烷基S(O)q-的實(shí)例(其中q是0、1或2)包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲基磺?；鸵一酋；?；羥基-(2-4C)烷氧基的實(shí)例包括2-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基乙基；(1-4C)烷基氨基甲?；膶?shí)例包括甲基氨基甲?；鸵一被柞；?；二((1-4C)烷基)氨基甲?；膶?shí)例包括二(甲基)氨基甲?；投?乙基)氨基甲?；?；鹵素基團(tuán)的實(shí)例包括氟、氯和溴；鹵代(1-4C)烷基的實(shí)例包括鹵代甲基、1-鹵代乙基、2-鹵代乙基、和3-鹵代丙基；二鹵代(1-4C)烷基的實(shí)例包括二氟甲基和二氯甲基；三鹵代(1-4C)烷基的實(shí)例包括三氟甲基；氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的實(shí)例包括氰甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)烷酰氧基的實(shí)例包括乙酰氧基、丙酰氧基；(1-6C)烷酰氧基的實(shí)例包括乙酰氧基、丙酰氧基和叔-丁酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的實(shí)例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的實(shí)例包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基。
如以下實(shí)施例2中所述，在制備上述的式(IX)、(XII)、(XIII)、或(XIV)化合物中，可以在沒有分離介入的式(X)錫或硼化合物的條件下實(shí)施步驟b)和c)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面包含式(VIII)化合物在制備式(IX)、(XII)、(XIII)或(XIV)化合物的方法中的應(yīng)用。
實(shí)施例除非另有說明，否則通過以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，但不限于此，其中(i)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，并在過濾除去殘余固體后進(jìn)行后處理；(ii)除非另有說明，否則操作均在環(huán)境溫度下，即通常在18-26℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，并且無須排除空氣，或除非是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要在惰性氣氛下進(jìn)行操作；(iii)除非另有規(guī)定，否則均采用柱色譜(采用急驟方法)純化化合物，在Merck Kieselgel二氧化硅(art.9385)上進(jìn)行；(iv)收率只為舉例說明而給出，而不一定是可獲得的最大收率；(v)本發(fā)明最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)一般通過NMR和質(zhì)譜技術(shù)確定[除非另有說明，否則質(zhì)子磁共振譜通常用Varian Gemini 2000波譜儀在DMSO-d6中進(jìn)行，操作的場強(qiáng)度為300MHz，或用Bruker AM250波譜儀在場強(qiáng)度為250MHz下進(jìn)行，或用Bruker DPX400波譜儀在場強(qiáng)度為400MHz下進(jìn)行；化學(xué)位移以相對于用作內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷的百萬分之幾低磁場(δ標(biāo)度)記錄，峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；dm，雙多重峰；t，三峰，m，多重峰；br，寬峰。飛行時(shí)間(TOF)質(zhì)譜數(shù)據(jù)用MicromassLCT質(zhì)譜儀獲得；快原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)通常用在電霧化下操作的Platform光譜儀(由Micromass提供)獲得，適當(dāng)時(shí)，收集陽離子數(shù)據(jù)和陰離子數(shù)據(jù)]；(vi)各中間體純化至后續(xù)步驟要求的標(biāo)準(zhǔn)，并且足夠詳細(xì)地表征以證實(shí)預(yù)定的結(jié)構(gòu)是正確的；純度通過HPLC、TLC或NMR分析評定，視情況而定，通過紅外光譜(IR)、質(zhì)譜或NMR光譜確定同一性；(vii)其中采用以下縮寫DMF為N，N-二甲基甲酰胺；DMA為N，N-二甲基乙酰胺；TLC為薄層色譜；HPLC為高壓液相色譜；MPLC為中壓液相色譜；DMSO為二甲基亞砜；CDCl3為氘代氯仿；MS為質(zhì)譜；TOF為飛行時(shí)間；ESP為電霧化；EI為電子碰撞；CI為化學(xué)電離；APCI為大氣壓化學(xué)電離；EtOAc為乙酸乙酯；MeOH為甲醇；磷?；?phosphoryl)為(HO)2-P(O)-O-；亞磷?；?phosphiryl)為(HO)2-P-O-；漂白劑(Bleach)為“Clorox”6.15％的次氯酸鈉；EDAC為1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺；THF為四氫呋喃；TFA為三氟乙酸；RT為室溫；cf.＝對照(viii)溫度表示為℃。
(ix)MP碳酸酯樹脂是用于清除酸的固相樹脂，可從ArgonautTechnologies購得，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為PS-CH2N(CH2CH3)3+(CO32-)0.5。
實(shí)施例1(5R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮 14℃下，向攪拌的(5R)-3-(3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(中間體3)(2.0g，7.63mmol)的乙酸(6.0mL)和水(4.0mL)溶液中加入48％w/w的氫溴酸水溶液(1.0mL)，隨后在2.5小時(shí)內(nèi)滴加溴酸鈉(580mg，3.81mmol)的水(3.0mL)溶液。26℃下再次攪拌混合物1.5小時(shí)后，在約十分鐘內(nèi)加入焦亞硫酸鈉(0.435g，2.29mmol)的水(1.0mL)溶液。將混合物加熱至83℃，得到澄清溶液，隨后將其冷卻至5℃。再攪拌得到的淤漿1小時(shí)，隨后通過過濾分離固體產(chǎn)物，用水(4.0mL)洗滌三次，在真空條件最高至50℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.4g)。
MS(TOF)C12H10N4O2FBr79為341.0043(M+1)；計(jì)算值為341.00491H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.9(dd，1H)，4.2(t，1H)，4.8(d，2H)，5.2(m，1H)，7.3(ddd，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)。
按照如下方法制備實(shí)施例1的中間體中間體1(5R)-5-(羥甲基)-3-(3-氟苯基)-1，3-唑烷-2-酮
中間體1將攪拌的3-氟苯胺(45.68g，0.41mol)的甲苯(447mL)溶液加熱至30℃，并且用吡啶(39.1ml，0.48mol)進(jìn)行處理。在約0.5小時(shí)內(nèi)加入氯甲酸異-丁基酯(62ml，0.48mol)，30℃下攪拌混合物約3小時(shí)。加入水(134mL)并在30℃下攪拌混合物，隨后分離各層。再次用水(134mL)洗滌有機(jī)層，然后在減壓條件下進(jìn)行蒸餾，直至收集約210mL的餾出物。
用甲苯(376mL)和四氫呋喃(376mL)稀釋攪拌的殘留物，然后將其冷卻至-10℃。在50分鐘內(nèi)加入正丁基鋰的甲苯溶液(24.5％w/w，3.3M，113.6ml，0.377mol)，隨后加入R-縮水甘油丁酸酯(57.3ml，0.40mol)。在約3小時(shí)內(nèi)將混合物加熱至40℃。保持該溫度1.5小時(shí)，隨后加入甲醇(192.6mL)。將得到的澄清溶液加入到乙酸(24.5mL)和水(170mL)的混合物中，使各層分離。將有機(jī)提取物與水(250mL)一起攪拌過夜，分離，然后再次用水(100mL)洗滌，隨后在減壓條件下進(jìn)行蒸餾，得到約400mL濃縮物，然后在約16小時(shí)內(nèi)將其冷卻至0℃，在該溫度下繼續(xù)攪拌4小時(shí)，得到懸浮液。通過過濾分離固體，用甲苯(50mL)洗滌，在真空條件最高至40℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(61.97g)。
MS(TOF)C10H10NO3F為212.0729(M+1)；計(jì)算值為212.07231H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.6(ddd，1H)，3.7(ddd，1H)，3.8(dd，1H)，4.1(t，1H)，4.7(m，1H)，5.2(t，1H)，6.9(m，1H)，7.3(ddd，1H)，7.4(td，1H)，7.5(dt，1H)。
中間體2[(5R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基甲磺酸酯
中間體2將攪拌的(5R)-5-(羥甲基)-3-(3-氟苯基)-1，3-唑烷-2-酮(20.0g，0.095mol)的甲苯(300mL)懸浮液加熱至85℃，得到溶液，加入三乙胺(20.17ml，0.142mol)。將溶液冷卻至68℃，在10分鐘內(nèi)加入甲磺酰氯(9.2ml，0.118mol)。將水加入至混合物中，75℃下攪拌混合物0.5小時(shí)。然后在約2小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻至15℃，得到淤漿產(chǎn)物。通過過濾分離固體，用水(200mL)洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(27.3g)。
MS(TOF)C11H12NO5FS為290.0506(M+1)；計(jì)算值290.04981H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，3.8(dd，1H)，4.2(t，1H)，4.5(dd，1H)，4.5(dd，1H)，5.0(m，1H)，7.0(m，1H)，7.3(ddd，1H)，7.4(td，1H)，7.5(dt，1H)。
中間體3(5R)-3-(3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮 中間體3將攪拌的[(5R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-唑烷-5-基]甲基甲磺酸酯(25g，0.086mol)和疊氮化鈉(6.18g，0.095mol)的N-甲基-吡咯烷酮(250mL)懸浮液加熱至95℃，保持約3小時(shí)，然后冷卻至20℃。過濾混合物，向?yàn)V液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(24.9ml，0.172mol)。將混合物加熱至135℃，保持該溫度5小時(shí)。在此期間，分別在2.5小時(shí)和3.5小時(shí)后再次加入兩份(三甲基甲硅烷基)乙炔(2.0mL)。加入水(10mL)并繼續(xù)加熱0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至125℃，加入水(10mL)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(2.0mL)，然后在125℃下繼續(xù)加熱2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至25℃，減壓條件下進(jìn)行蒸發(fā)，得到油狀殘留物。用乙酸(95mL)和水(25mL)稀釋殘留物，攪拌條件下將其加熱至91℃，保持5.5小時(shí)，然后冷卻至30℃。將混合物加熱至61℃，在1小時(shí)內(nèi)加入水(300mL)，然后在約2.5小時(shí)內(nèi)冷卻至15℃，得到產(chǎn)物的懸浮液。通過過濾分離粗產(chǎn)物，用水(50mL)洗滌三次，然后在乙酸(95mL)和水(245mL)的混合物中重結(jié)晶。通過過濾分離產(chǎn)物，用水(50mL)洗滌三次，在真空條件最高至40℃下干燥，得到標(biāo)題化合物(5.53g)。
MS(TOF)C12H11N4O2F為263.0939(M+1)；計(jì)算值263.09441H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.9(dd，1H)，4.2(t，1H)，4.8(d，2H)，5.2(m，1H)，7.0(m，1H)，7.3(ddd，1H)，7.4(m，2H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)。
實(shí)施例2轉(zhuǎn)化成(5R)-3-[3-氟-4-[((5S)-5-羥甲基-4，5-二氫異唑-3-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)唑烷-2-酮 向攪拌的(5R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(實(shí)施例1)(60.0g，0.175mol)、乙酸鉀(49.41g，0.498mol)和二(鄰二叔氧基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(51.11g，0.199mol)在1，4-二烷(750mL)中的混合物中加入1，1′-[二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷配合物(2.74g，0.0033mol)，將得到的混合物加熱至82℃。保持該溫度21小時(shí)，然后將混合物冷卻至25℃，接著進(jìn)行過濾。用1，4-二烷(180mL)洗滌固體，并且向?yàn)V液與洗出液的合并液中加入[(5S)-3-(5-溴代吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲醇(中間體5，42.7g，0.166mol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷配合物(0.68g，0.00083mol)，然后加入碳酸鉀(45.9g，0.332mol)的水(300mL)溶液。攪拌得到的二相混合物，在80℃下加熱1.5小時(shí)。冷卻至50℃后，移除下部的水層，將有機(jī)層冷卻至30℃，得到產(chǎn)物的懸浮液，通過過濾進(jìn)行分離，用1，4-二烷(180mL)和水(60mL)的混合物、水(60mL)、和甲醇(120mL)洗滌，然后在真空條件最高至至40℃下干燥，得到標(biāo)題混合物(56.23g)。
MS(TOF)C21H19N6O4F為439.1535(M+1)；計(jì)算值439.15301H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.3(dd，1H)，3.5(dd，1H)，3.6(m，2H)，4.0(dd，1H)，4.3(t，1H)，4.8(m，1H)，4.9(d，2H)，5.0(t，1H)，5.2(m，1H)，7.4(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(t，1H)，7.8(d，1H)，8.0(寬d，1H)，8.1(寬d，1H)，8.2(d，1H)，8.8(寬s，1H)。
實(shí)施例3-逐步轉(zhuǎn)化成(5R)-3-[3-氟-4-[((5S)-5-羥甲基-4，5-二氫異唑-3-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)唑烷-2-酮(i)(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮 中間體4將活性炭(6.0g)加入至攪拌的(5R)-3-(4-溴代-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(實(shí)施例1)(60.0g，0.175mol)的1，4-二烷(600mL)溶液中，將混合物加熱至60℃，保持0.5小時(shí)。將混合物冷卻至30℃并過濾，用另外的1，4-二烷(150mL)洗滌濾餅。將醋酸鉀(65.88g，0.66mol)、二(頻那醇基)二硼(51.11g，0.199mol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷配合物(2.74g，0.0033mol)加入至濾液與洗出液的合并液中，將得到的混合物加熱至82℃。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并過濾，用另一份1，4-二烷(180mL)洗滌濾過的固體。在減壓條件下將濾液與洗出液的合并液蒸發(fā)至干。通過加熱至110℃將殘留物溶于乙酸正丁基酯(400mL)中，然后冷卻至40℃，加入活性炭(6.0g)。將混合物加熱至90℃，趁熱通過過濾移出固體。將濾液冷卻至環(huán)境溫度，通過過濾分離固體產(chǎn)物，用乙酸正丁基酯(200mL)和異己烷(400mL)洗滌，風(fēng)干得到標(biāo)題化合物(35.77g)(中間體4)。
MS(TOF)C18H22B11N4O4F為389.1800(M+1)；計(jì)算值389.17961H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.3(s，12H)，3.9(dd，1H)，4.2(t，1H)，4.8(d，2H)，5.2(ddd，1H)，7.3(dd，1H)，7.4(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)。
(iii)(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5S)-5-(羥甲基)-4，5-二氫異唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮 將[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲醇(中間體5，0.277g，1.08mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(中間體4)(0.35g，0.9mmol)、碳酸鉀(0.622g，4.5mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.1g，0.09mmol)混合并懸浮于DMF(7ml)和水(1ml)中。將混合物在75℃下加熱2小時(shí)，然后倒入冷水(30ml)中。收集形成的固體，用水輕洗并用二氯甲烷(2×10ml)洗滌，然后將固體溶于加熱的三氟乙醇(2ml)中，接著通過柱色譜法進(jìn)行純化，用在二氯甲烷中的8％甲醇洗脫，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.193g)。
MS(ESP)C21H19FN6O4為439.22(M+1)NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ3.36-3.58(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.29(t，1H)；4.78(m，1H)；4.86(d，2H)；5.02(t，1H)；5.18(m，1H)；7.41(dd，1H)；7.58(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.77(s，1H)；7.98(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.78(s，1H)。
按照以下方法制備實(shí)施例2和3中的中間體中間體5[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲醇
將[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲基丁酸酯(中間體6，16.88g，0.051mol)溶于甲醇(110ml)中。加入50％的氫氧化鈉水溶液(3.6ml，0.068mol)。RT下攪拌溶液15分鐘，加入1M HCl(75ml)，然后真空濃縮至總體積～100ml。加入水(～50ml)，收集白色沉淀物并用水輕洗。用乙酸乙酯萃取濾液兩次，合并有機(jī)層，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。收集固體殘留物，用10∶1的己烷∶乙酸乙酯輕洗，然后與前面的沉淀物混合，接著真空干燥，得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物，12.3g(93％)。手性HPLC檢測分析表明存在＜0.5％的(-)異構(gòu)體。[α]D＝+139(c＝0.01g/ml，在甲醇中)。
中間體6(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲基丁酸酯 根據(jù)與Chem.Lett.1993 p.1847相比較，(+)異構(gòu)體確定為(5S)。
將外消旋的[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲基丁酸酯(中間體7，80g，0.244mol)溶于丙酮(4L)中，在強(qiáng)烈攪拌下加入0.1M磷酸鉀緩沖液(pH～7)(4L)，得到澄清的黃色溶液。加入PS-脂肪酶(1.45g，Sigma目錄號L-9156)，環(huán)境溫度下輕度攪拌混合物42小時(shí)。將溶液分成三等份體積，每份約2.6L，將每一份用二氯甲烷(2×1L)萃取，通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)。通過急驟柱色譜(9∶1己烷∶乙酸乙酯)分離未反應(yīng)的[(5S)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲基丁酸酯，得到澄清的黃色油狀物36.4g(45.5％)。
中間體7[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲基丁酸酯
將5-溴-N-羥基吡啶-2-亞氨代甲酰氯(中間體8，46g，195.7mmol)加入至EtOAc(200ml)中，然后加入丁酸烯丙基酯(145ml，1020.4mmol)，將溶液冷卻至0℃。然后在1小時(shí)內(nèi)滴加在EtOAc(100ml)中的三乙胺(30ml，215.8mmol)。在0℃下，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，然后加入EtOAc(1L)。通過真空過濾移出沉淀，在真空條件下濃縮濾液，得到產(chǎn)物(65g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)；1.43(m，2H)；2.24(t，2H)；3.21(dd，1H)；3.54(dd，1H)；4.13(dd，1H)；4.23(dd，1H)；5.01(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.12(dd，1H)；8.81(d，1H)。
中間體85-溴-N-羥基吡啶-2-亞氨代甲酰氯 將5-溴吡啶-2-甲醛肟(中間體9，49.5g，246.3mmol)溶于DMF(150ml)中，接著加入N-氯代琥珀酰亞胺(39.5g，295.5mmol)。然后將HCL氣體在溶液中鼓泡20秒以開始反應(yīng)，然后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物倒入蒸餾水(1L)中，通過真空過濾收集沉淀物。用蒸餾水(2×500ml)洗滌濾餅，然后于60℃下在真空烘箱中(-30英寸Hg)干燥，得到白色粉末狀的產(chǎn)物(55g)。
1H-NMR(300Mz)(CDCl3)δ7.73(d，1H)；8.09(d，1H)；8.73(s，1H)；12.74(s，1H)。
注催淚劑.
中間體95-溴吡啶-2-甲醛肟
將5-溴-吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrahedron Letters 41(2000)，4335-4338)(60g，322mmol)加入至甲醇(700ml)中，然后加入水(700ml)，隨后加入鹽酸羥胺(28g，403mmol)。加入碳酸鈉(20.5g，193.2mmol)的水(200ml)溶液，攪拌反應(yīng)物30分鐘。然后加入水(500ml)，過濾沉淀，并用水(2×300ml)洗滌沉淀，得到預(yù)期的產(chǎn)物(60g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，1H)；8 09(t，2H)，8.72(s，1H)；11.84(s，1H)。
實(shí)施例4逐步轉(zhuǎn)化成(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(5R)-5-(嗎啉-4-基甲基)-4，5-二氫異唑-3-基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮 將4-([(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲基}嗎啉(中間體12，320mg，0.98mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-唑烷-2-酮(400mg，1.03mmol)、碳酸鉀(中間體4，450mg，3.26mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(120mg，0.10mmol)懸浮于DMF(5ml)和水(0.5ml)中。在80℃下加熱混合物60分鐘，然后冷卻并過濾。用乙腈輕洗固體，在硅膠上吸附合并的濾液。通過柱色譜(硅膠，在二氯甲烷中的1-10％甲醇)純化吸附的物質(zhì)。將得到的灰白色固體(430mg)溶于熱的二烷(30ml)中，并且用HCl(在二烷中的4M溶液，0.25ml，1mmol)進(jìn)行處理，得到懸浮液，用乙醚(50ml)稀釋，然后過濾并用乙醚輕洗。由此得到灰白色固體狀的目標(biāo)化合物的鹽酸鹽(400mg)熔點(diǎn)239-245℃。
MS(電霧化)C25H26FN7O4為508(M+1)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.18(bm，2H)；3.37(dd，1H)；3.49(bm，3H)；3.77(m，4H)；3.96(m，3H)；4.30(t，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；5.32(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.59(dd，1H)；7.69(t，1H)；7.76(s，1H)；8.02(d，1H)；8.09(d，1H)；8.18(s，1H)；8.81(s，1H)；10.55(bs，1H)。
按照以下方法制備實(shí)施例4中的中間體中間體10[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲醇 將(R，S)-[3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲醇(通過中間體7的水解作用制備，3.1g)溶于熱的甲醇(25ml)中，然后通過手性柱(Chiral Pak AS)進(jìn)行分離，洗脫液為在己烷中的30％異丙醇。收集最先從柱上洗脫的目標(biāo)化合物[(-)異構(gòu)體，1.5g)]，同時(shí)還伴有(+)異構(gòu)體(第二峰，1.18g)。手性HPLC分析表明存在＜2％的(+)異構(gòu)體。[α]D＝-125°(c＝0.0076g/ml，在甲醇中)。
中間體115-溴-2-[(5R)-5-(氯甲基)-4，5-二氫異唑-3-基]吡啶 將[(5R)-3-(5-溴基吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲醇(中間體10，0.274g，1.06mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。加入三苯基膦(0.8g，3.05mmol)和四氯化碳(0.6ml，6.2mmol)，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。加入甲醇(0.5ml)，濃縮溶液并且通過急驟色譜法(硅膠，在己烷中的5-20％乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(280mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.42-3.73(m，4H)；4.98-5.08(m，1H)；7.84(dd，1H)；7.90(d，1H)；8.65(d，1H)。
中間體1 24-{[(5R)-3-(5-溴吡啶-2-基)-4，5-二氫異唑-5-基]甲基}嗎啉 將5-溴-2-[(5R)-5-(氯甲基)-4，5-二氫異唑-3-基]吡啶(中間體11，0.276g，1.0mmol)、嗎啉(0.9ml，10.3mmol)、碘化四丁銨(2mg，催化劑量)和DMSO(0.9ml)合并后一起加熱至115℃，保持4小時(shí)。用水稀釋溶液，然后用乙酸乙酯萃取兩次。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)得到作為蠟狀黃色固體的粗的標(biāo)題化合物(320mg)。
MS(電霧化)C13H16BrN3O2為327(M+1)
權(quán)利要求
1.一種由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法 其中X各自獨(dú)立是H或F，R選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3；所述的方法包含用溴處理式(VII)化合物的溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中溴是由溴酸鹽、溴化物和酸在原位上產(chǎn)生的。
3.一種由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，其中式(VII)化合物和式(VIII)化合物如權(quán)利要求1中所定義的，所述的方法包含用溴酸鹽、溴化物和酸處理式(VII)化合物的溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中溴酸鹽是堿金屬溴酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)的方法，其中溴化物由氫溴酸提供。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的方法，其中氫溴酸提供了溴化物和酸。
7.一種由式(VII)化合物制備式(VIII)化合物的方法，其中式(VII)化合物和式(VIII)化合物如權(quán)利要求1中所定義的，所述的方法包含用堿金屬溴酸鹽和氫溴酸處理式(VII)化合物的溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其包含a)用氫溴酸水溶液處理式(VII)化合物在水和合適的有機(jī)溶劑的混合物中的溶液；以及b)加入堿金屬溴酸鹽的水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，還包含另一步驟(c)加入焦亞硫酸鈉溶液，使其與過量的溴反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，還包含另一步驟(d)分離式(VIII)化合物產(chǎn)物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中分離式(VIII)化合物產(chǎn)物的步驟通過以下步驟實(shí)現(xiàn)加熱權(quán)利要求9中步驟c)得到的混合物直至固體全部溶解，然后將溶液冷卻至式(VIII)化合物結(jié)晶。
12.一種式(VIII)化合物 其中X各自獨(dú)立是H或F；和R選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R選自氫、鹵素或甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的化合物，其中R是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的化合物，其中至少一個(gè)X是F。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中X兩者均是F。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中一個(gè)X是H，另一個(gè)是F；并且R是氫。
全文摘要
一種式(VIII)化合物其中X各自獨(dú)立是H或F；R選自氫、鹵素、氰基、甲基、氰甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和－Si[(1－4C)烷基]
文檔編號C07D413/06GK1989133SQ200580024984
公開日2007年6月27日 申請日期2005年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月25日
發(fā)明者J·徹里曼, M·W·庫思伯特, J·杜比茨, G·E·霍維爾斯, K·R·穆爾霍蘭德 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司