專利名稱：二芳基硒化合物及其在人藥或獸藥和在化妝品方面的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的和有用的工業(yè)產(chǎn)品-二芳基硒化合物，本發(fā)明還涉及這些新化合物在用作人藥或獸藥的藥物組合物中的用途，以及在化妝品組合物的用途。
本發(fā)明化合物在細(xì)胞分化和增殖方面具有顯著的活性，特別適用于局部性或系統(tǒng)性地治療與角質(zhì)化功能紊亂相關(guān)的皮膚病、與炎癥和/或免疫變應(yīng)性的組元(immunoallergic component)相關(guān)的皮膚病(或其它疾病)、真皮或表皮的良性或惡性增殖。這些化合物還可用于治療結(jié)締組織的退化疾病、抗皮膚老化(無論是光致性的還是年老性的)和治療結(jié)瘢疾病。此外，它們還用于眼科領(lǐng)域，尤其是用于治療角膜疾病(corneopathies)。
本發(fā)明化合物還可以用于人體和頭發(fā)保健的化妝品組合物。
本發(fā)明涉及可以用下述通式(Ⅰ)表示的化合物 其中-R1表示(ⅰ)-CH3基團(tuán)，ⅱ)基團(tuán)-CH2-O-R5，(ⅲ)基團(tuán)-COR6，R5和R6具有下面給出的意義，-Ar表示選自以下式(a)-(e)的一個(gè)基團(tuán) (a) (b) (c) (d) (e)R7具有以下面給出的意義，-R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立地表示選自以下的基團(tuán)(ⅰ)氫原子，(ⅱ)選自叔丁基、1-甲基環(huán)己基和1-金剛烷基的一個(gè)基團(tuán)，(ⅲ)基團(tuán)-OR8,R8具有以下面給出的意義，(ⅳ)聚醚基團(tuán)，條件是R2或R3至少一個(gè)是(ⅱ)基團(tuán)，-R2和R3于所連接的芳環(huán)一起形成一個(gè)5-或6-員飽和環(huán)，該環(huán)任選地被甲基所取代和/或任選地間有氧或硫原子。-R4表示氫原子、鹵原子、低級烷基、基團(tuán)OR9、聚醚基團(tuán)或基團(tuán)COR10,R9和R10具有以下面給出的意義，-R5表示氫原子、低級烷基或基團(tuán)COR11,R11具有以下面給出的意義，-R6表示選自下面的一個(gè)基團(tuán)(ⅰ)氫原子，(ⅱ)低級烷基，(ⅲ)基團(tuán)OR12,R12具有以下面給出的意義，(ⅳ)下式基團(tuán)
R’和R"具有以下面給出的意義，-R7表示氫原子、鹵原子、低級烷基、硝基、基團(tuán)OR13、聚醚基團(tuán)或下式基團(tuán) R13,R14和R15具有以下面給出的意義，-R8表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、一羥基烷基、多羥基烷基或低級酰基，-R9表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基、低級?；⒒鶊F(tuán)-(CH2)n-COOR16或基團(tuán)-(CH2)n-X，n,R16和X具有下面給出的意義，-R10和R11可以相同或不同，表示低級烷基，-R12表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基或芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基，-R’和R"可以相同或不同，表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基或氨基酸殘基，或者R’和R"與氮原子一起可以形成一個(gè)雜環(huán)，-R13表示氫原子或低級烷基，-R14和R15可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基，-R16表示氫原子或低級烷基，-n表示1-12的整數(shù)，-X表示鹵原子。
本發(fā)明還涉及R1表示羧基功能基情況下的式(Ⅰ)化合物的鹽，以及所述式(Ⅰ)化合物的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。
當(dāng)本發(fā)明化合物為鹽的形式時(shí)，優(yōu)選是堿金屬或堿土金屬鹽，或者鋅鹽或有機(jī)胺的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，所謂“低級烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、丁基和叔丁基。
所謂“一羥基烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，尤其是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基，也可以是乙?；蚴宥』谆坠柰榛Ｗo(hù)下的一羥基烷基。
所謂“多羥基烷基”是指含有2-6個(gè)碳原子和2-5個(gè)羥基的基團(tuán)，例如，尤其是2,3-二羥基丙基、2,3,4-三羥基丁基、2,3,4,5-四羥基戊基或季戊四醇?xì)埢?，也可以是乙?；蚴宥』谆坠柰榛Ｗo(hù)下的多羥基烷基。
所謂“任選取代的芳基”是指苯基，它任選被至少一個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵原子、任選以醚形式或被?；δ芑Ｗo(hù)的羥基、硝基、或任選被烷基或?；〈陌被?。
所謂“任選取代的芳烷基”是指芐基或苯乙基，它們?nèi)芜x被至少一個(gè)下述基團(tuán)所取代鹵原子、任選以醚形式或被酰基功能基保護(hù)的羥基、硝基、或任選被烷基或?；〈陌被?。
所謂“低級?；笔侵妇哂?-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選乙酰基或丙?；?br> 所謂“氨基酸殘基”是指，例如，從組成哺乳動(dòng)物蛋白的、L或D構(gòu)型的20種氨基酸的一種衍生出來的殘基。
術(shù)語“雜環(huán)”優(yōu)選指哌啶子基、嗎啉代基、吡咯烷基或哌嗪基，該哌嗪基任選在其4位上被一個(gè)C1-C6烷基或者一個(gè)上述定義的一羥基烷基或多羥基烷基所取代。
所謂“聚醚基團(tuán)”是指具有1-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)氧或硫原子的基團(tuán)，如甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚或甲硫基甲基醚基團(tuán)所謂“鹵原子”優(yōu)選指氟、氯或溴原子。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是那些至少滿足下述條件之一，優(yōu)選滿足所有條件的化合物-R1表示基團(tuán)COR6,Ar表示式(a)或(b)基團(tuán)，R2或R3表示金剛烷基，或者R2和R3與所連接的芳環(huán)一起形成一個(gè)5-或6-員飽和環(huán)，該環(huán)任選地被甲基所取代和/或任選地間有氧或硫原子。
落在本發(fā)明范圍內(nèi)的上述式(Ⅰ)化合物中，尤其可以提及的是下述化合物4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，3-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，6-(4-叔丁基苯基硒基)煙酸，4-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，4-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸，3-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸，6-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)煙酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，4-[5-金剛烷-1基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，3-[5-金剛烷-1基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸，6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，2-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸，2-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸，4-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，3-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，6-[4-金剛烷-1-基-3-芐氧基苯硒基]煙酸，6-(3,5-二叔丁基-2-芐氧基苯硒基)煙酸，3-甲氧基-4-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，3-甲氧基-4-(3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸；6-(3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸；4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，6-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，4-(5-金剛烷-1-基-4-芐氧基-2-甲基苯硒基)苯甲酸，6-[3-(5-羥基戊氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯。6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，6-(3-金剛烷-1-基-4-甲基苯硒基)煙酸，[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酰胺嗎啉-4-基-[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮，N-(4-羥基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酰胺6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛。
本發(fā)明的目的還有制備式(Ⅰ)化合物的方法，尤其是按照附

圖1所述的反應(yīng)方案。
式(Ⅰ)的衍生物可以按照(附圖1)反應(yīng)順序來獲得，包括在溶劑(如THF)中鋰化堿(如t-BuLi)與產(chǎn)物(2)反應(yīng)，然后加入硒，并在堿性介質(zhì)(EtOH,NaOH)中氧化生成二聚體。將所得的產(chǎn)物(3)與硼氫化鈉在溶劑(如乙醇)中反應(yīng)，然后在鎳催化劑存在下與芳基碘偶合。
當(dāng)R1表示COOH基團(tuán)時(shí)，通過烷基類保護(hù)基團(tuán)對R1進(jìn)行保護(hù)，來制備該化合物。在堿(如氫氧化鈉或氫氧化鋰)的存在下，在醇溶劑或在THF中將酯功能基皂化，生成相應(yīng)的酸。
當(dāng)R1表示醇基團(tuán)時(shí)，制備所述化合物，可以在氫化物(如氫化硼)的存在下，將上述酸還原。醇可以按照常規(guī)方法醚化。
當(dāng)R1表示醛基團(tuán)時(shí)，化合物可以用氧化錳或重鉻酸吡啶鎓將相應(yīng)的醇氧化來制得。
當(dāng)R1表示酰胺基團(tuán)時(shí)，制備所述化合物，可以將酸轉(zhuǎn)化為酰氯，再與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。
這些化合物結(jié)合RXR受體，有些具有激動(dòng)劑活性，其它則具有拮抗劑活性作為RXR受體激動(dòng)劑，其結(jié)合性能和反式激活作用的測定可以按照本領(lǐng)域已知方法進(jìn)行，例如Levin等人，Nature 1992,355,359-61；Allenby等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90,30-4。
RXR激動(dòng)劑活性的測定也可以按照申請人于1995年6月19日遞交的No.95/07301法國專利申請所描述的試驗(yàn)來進(jìn)行。該試驗(yàn)包括以下步驟(ⅰ)在某一區(qū)域的哺乳動(dòng)物皮膚上，局部應(yīng)用足量的一種化合物，該化合物是類固醇/甲狀腺核受體總科(steroidal/thyroid nuclearreceptor superfamily)中至少一種受體的有效配體，而不是能夠與RXRs進(jìn)行異源雙體化作用(heterodimerize)的RXR受體特異性配體，例如RAR激動(dòng)劑分子；(ⅱ)在步驟(ⅰ)之前、進(jìn)行當(dāng)中或之后，在相同區(qū)域的哺乳動(dòng)物皮膚上，以具有RSR激動(dòng)劑活性的分子進(jìn)行系統(tǒng)或局部給藥；和(ⅲ)對經(jīng)受如此處理的哺乳動(dòng)物的該區(qū)域皮膚的應(yīng)答進(jìn)行評價(jià)。在哺乳動(dòng)物耳朵上局部使用RAR激動(dòng)劑分子，使得該耳朵的厚度相應(yīng)增加，這一應(yīng)答由于RXR激動(dòng)劑分子的系統(tǒng)或局部給藥而增強(qiáng)。
對RXRα拮抗劑活性進(jìn)行評估，可以在反式激活作用試驗(yàn)中，測定RXRα選擇性激動(dòng)劑6-[1(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)環(huán)丙基]煙酸(CD3127)的反式激活作用受到50％抑制的劑量(IC50)，其方法如下采用編碼RXα(p565-RXRα)的表達(dá)載體，以及含有效應(yīng)元件1/2 CRPB Ⅱ克隆化的胸苷激酶異源啟動(dòng)子與氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)報(bào)道基因的上游的報(bào)道質(zhì)粒，，將Hela細(xì)胞共轉(zhuǎn)染。在共轉(zhuǎn)染18小時(shí)后，這些細(xì)胞用固定濃度的CD3127和濃度不斷增加的所要評價(jià)的分子進(jìn)行處理。經(jīng)24小時(shí)處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)方法測定CAT活性。所用CD3127的固定濃度是10-8，相應(yīng)于其EC50。
因此，作為藥物，本發(fā)明目的是上述定義的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明化合物特別適合于以下治療領(lǐng)域1)與影響分化與增生的角質(zhì)化障礙相關(guān)的皮膚疾病的治療，特別是用于治療尋常痤瘡、黑頭粉刺、多形核白細(xì)胞、紅斑痤瘡、節(jié)囊(nodulocystic)痤瘡、痤瘡塊、老年性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡如日曬、藥物引起的或職業(yè)性痤瘡，2)治療其他類型的角質(zhì)化疾病，尤其是鱗癬、鱗癬狀疾病、毛囊角化病、掌跖皮膚角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病狀、皮膚苔癬或(頰部)粘膜苔癬。
3)治療其他的與角質(zhì)化功能紊亂相關(guān)的、或者與炎癥和/或免疫變應(yīng)性的組元(immunoallergic component)相關(guān)的其它皮膚病，特別是所有類型的牛皮癬，無論是皮膚、粘膜或指甲的牛皮癬，甚至牛皮癬風(fēng)濕癥，或者皮膚的特應(yīng)性，如濕疹或呼吸特應(yīng)性或牙齦肥大；該化合物還可以用于某些沒有角質(zhì)化功能障礙的炎癥疾病。
4)治療所有形式的真皮或表皮增生，不論是良性的還是惡性的，或是病毒引起的或其它原因引起的，如尋常疣、扁平疣與疣狀表皮發(fā)育不良、口腔的或鮮紅乳頭狀瘤病，由紫外輻射引起的的增生，尤其是嗜堿細(xì)胞和脊細(xì)胞的上皮瘤。
5)治療其他皮膚疾病，如大泡皮膚病和膠原病。
6)治療某些眼科疾病，尤其是角膜病。
7)皮膚修復(fù)或防止皮膚老化，不論這種老化是光誘導(dǎo)的還是老年性的，或減少光化性的色素沉著和角化病，或與老年性老化或光化性老化相關(guān)的疾病。
8)預(yù)防或治療由局部或系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的表皮或真皮萎縮的小斑，或任何其他形式的皮膚萎縮。
9)預(yù)防或治療結(jié)瘢疾病，或者預(yù)防或修復(fù)皮膚斑紋，或者有助于愈合。
10)防止分泌脂質(zhì)功能的疾病，如痤瘡性皮脂分泌過多(hyperseborrhoea)或單一的皮脂溢。
11)治療或預(yù)防癌性病兆或癌癥前期病兆，尤其是前髓細(xì)胞白血病(promyelocyte leukaemias)。
12)治療炎癥疾病，如關(guān)節(jié)炎。
13)治療病毒引起的全身性疾病或皮膚病。
14)預(yù)防或治療脫發(fā)。
15)治療具有免疫組元的皮膚病或全身性疾病。
16)治療心血管系統(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化、高血壓、非胰島素依賴性糖尿病和肥胖。
17)治療由紫外輻射曝露引起的皮膚疾病。
在上述治療領(lǐng)域中，本發(fā)明的化合物最好與其他的具有視黃素類活性的化合物、與維生素D或它們的衍生物、與皮質(zhì)類固醇、與抗自由基藥劑、α-羥基酸或α-酮酸或它們的衍生物，或與離子通道阻斷劑聯(lián)合使用。所述“維生素D或它們的衍生物”是指，例如維生素D2或D3的衍生物，尤其是1,25-二羥基維生素D3；所述“抗自由基藥劑”是指，例如α-生育盼、過氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金屬螯合劑。所述“α-羥基酸或α-酮酸或它們的衍生物”是指，例如乳酸、蘋果酸、檸檬酸、羥基乙酸、苦杏仁酸、酒石酸、甘油酸、抗壞血酸、或水楊酸衍生物，或者它們的鹽、酰胺或酯。最后，術(shù)語“離子通道阻斷劑”是指，例如米諾地爾(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物。
本發(fā)明另一個(gè)目標(biāo)是含有至少一種如上述定義的式(Ⅰ)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體、或其鹽的藥物組合物。
本發(fā)明另一個(gè)目標(biāo)是一種尤其是用于治療上述疾病的新的藥物組合物，該組合物的特征在于在與該組合物給藥方式相容的可藥用載體中，它含有至少一種式(Ⅰ)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體、或其鹽。
本發(fā)明化合物可以通過腸道、非腸道、局部或眼部途徑給藥。
通過腸道途徑，藥品可以是片劑、膠囊、糖衣片、糖漿、懸浮液、溶液、粉劑、顆粒劑、乳劑、微球體或納米球(nanosphere)、或者可控釋放的聚合物或脂類囊。通過非腸道途徑，這些組合物可以是用于輸注或注射的溶液或懸浮液。
本發(fā)明化合物的日劑量一般是每千克體重約0.01-100毫克，按1-3次服用。
通過局部途徑，以本發(fā)明化合物為主要成分的藥物組合物，特別適用于治療皮膚和粘膜，因此，可以是軟膏、乳膏、乳液、油膏、粉劑、浸漬托墊、溶液、凝膠、噴霧劑、洗劑或懸浮液。它們還可以是微球體或納米球，或者是可控釋放的聚合物或脂類囊、聚合物片和水凝膠形式。這些局部給藥途徑的組合物，根據(jù)臨床適應(yīng)征可以是無水形式或者含水形式。
通過眼部用藥途徑，它們主要是眼藥水。
這些局部或眼部用藥的組合物含有至少一種如上述定義的式(Ⅰ)化合物，或一種它們的光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，或一種它們的鹽。相對于該組合物總重量，其濃度優(yōu)選為約0.001-5％(重量)。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物還可應(yīng)用于化妝領(lǐng)域，特別是在身體與頭發(fā)保健方面，尤其是用于有痤瘡傾向皮膚的治療、促使頭發(fā)再生、抗脫發(fā)、防止油膩狀皮膚或頭發(fā)，防止日照的有害影響或生理性皮膚干燥的治療，防止和/或阻止光誘導(dǎo)的或老年性老化。
此外，在化妝領(lǐng)域中，本發(fā)明化合物最好與其他的具有視黃素類活性的化合物、與維生素D或它們的衍生物、與皮質(zhì)類固醇、與抗自由基藥劑、α-羥基酸或α-酮酸或它們的衍生物，或與離子通道阻斷劑聯(lián)合使用。所有這些各類產(chǎn)品如上所定義。
因此，本發(fā)明還涉及化妝組合物，其特征在于在適于局部應(yīng)用的、化妝上可接受的載體中，它含有至少一種式(Ⅰ)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體、或其鹽。該化妝組合物具體可以是乳膏、乳液、洗劑、凝膠、微球體或納米球、或聚合物或脂類的囊、皂或洗發(fā)香波。
在本發(fā)明化妝組合物中式(Ⅰ)化合物相對于該組合物總量，其濃度最好為約0.001-3％(重量)。
本發(fā)明的藥物或化妝組合物還可以含有惰性添加劑，甚至藥物動(dòng)力學(xué)活性劑或化妝活性劑，或這些添加劑的組合，特別是潤濕劑；退色素劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；潤膚劑增濕劑，如甘油、PEG400、硫代嗎啉酮及其衍生物、或脲；抗皮脂溢劑或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺、它們的鹽或衍生物，或過氧苯甲酸；抗菌素，如紅霉素及其酯、新霉素、氯潔霉素及其酯和四環(huán)素；抗真菌劑，如酮康唑或4，5-多亞甲基-異噻唑啉酮-3；頭發(fā)再生促進(jìn)劑，如米諾地爾(2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1二氧化物)及其衍生物，和苯妥英(5,5-二苯基咪唑啉-2,4-二酮)；非類固醇抗炎劑；胡蘿卜素類，尤其是β-胡蘿卜素；抗牛皮癬劑，如蒽三酚及其衍生物；最后，二十碳-5,8,11,14,-四炔酸(eicosa-5,8,11,14,-tetraynoic)和二十碳-5,8,11,-三炔酸(eicosa-5,8,11,14,-triynoic)，它的酯和酰胺。
本發(fā)明的組合物還可以含有提味劑、防腐劑(如對羥基苯甲酸酯)、穩(wěn)定劑、濕度調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、乳化劑、UV-A與UV-B防曬劑、抗氧化劑，如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基甲苯。
下面給出一些制備本發(fā)明式(Ⅰ)活性化合物實(shí)施例，以及以該化合物為主要成分的各種具體制劑的實(shí)施例，是為了說明，而沒有任何限定性。A．化合物實(shí)施例實(shí)施例14-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(a)5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基萘-2-聯(lián)硒化物在-78℃,10分鐘內(nèi)將1.7M叔丁基鋰戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基萘(4.4g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物于0℃攪拌30分鐘，分兩次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物于0℃攪拌15分鐘，然后于室溫下攪拌30分鐘。加入1NHCl溶液(40ml)，再將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯處理。有機(jī)相用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，往所得油狀物加入10ml乙醇和50mg氫氧化鈉，將混合物在空氣中劇烈攪拌幾分鐘(直至產(chǎn)物全部沉淀)，然后，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，所得固體用硅石過濾(庚烷洗脫)，然后用乙醇/乙醚混合物重結(jié)晶，黃色固體，質(zhì)量3.26g，產(chǎn)率74％m.p.126℃1H NMR(CDCl3):1.14(6H,s),1.23(6H,s),1.61(4H,s),2.35(3H,s),7.05(1H Ar,s),7.55(1H Ar,s)(b)4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯將5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基萘-2-聯(lián)硒化物(500g,0.89mmol)和硼氫化鈉(68mg,1.8mmol)的5ml乙醇溶液于室溫下攪拌1小時(shí),然后加入碘苯甲酸乙酯(440mg,1.6mmol)和溴化二(α,α′-聯(lián)吡啶)合鎳(Ⅱ)(10mg,0.016mmol)(Organometallics1985,4,657-661)，將溶液回流加熱5分鐘在室溫下用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水洗滌，無水硫酸鎂干燥并濃縮，殘留物用快速柱(fastplug)純化，(洗脫劑庚烷，然后是乙酸乙酯)。白色固體，質(zhì)量495mg，產(chǎn)率72％,m.p.104℃1H NMR(CDCl3):1.22(6H,s),1.29(6H,s),1.33-1.39(3H,t),1.67(4H,s),2.32(3H,s),4.29-4.38(2H,q),7.21-7.26(3H,c),7.51(1H,s),7.84-7.87(2H,d)實(shí)施例24-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸將氫氧化鈉(450mg,11.25mmol)加入到4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(450mg,1.04mmol)于10mlTHF、1ml甲醇和1ml水混合物中所形成的溶液，將反應(yīng)介質(zhì)回流加熱12小時(shí)，然后澆入到乙酸乙酯/水混合物中，用濃鹽酸酸化至pH1，并用乙酸乙酯萃取，澄清分離后，有機(jī)相用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。白色粉末，質(zhì)量371mg，產(chǎn)率88％,m.p.249℃1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.29(6H,s),1.67(4H,s),2.32(3H,s),7.21-7.24(2H,d,J=6.9Hz),7.38(1H,s),7.48(1H,s),7.85-7.88(2H,d,J=8.35Hz)。實(shí)施例36-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯按照實(shí)施例1(b)的類似方法,將750mg聯(lián)硒化物(1.33mmol)于15ml乙醇中,與102mg(2.7mmol)硼氫化鈉、665mg(2.4mmol)6-碘煙酸乙酯和15mg(0.024mmol)溴化二(α,α′-聯(lián)吡啶)合鎳(Ⅱ)反應(yīng),獲得779mg(75％)所期望的衍生物,白色固體,m.p.117℃1H NMR(CDCl3):1.25(6H,s),1.31(6H,s),1.34-1.40(3H,t),1.69(4H,s),2.37(3H,s),4.32-4.40(2H,q),6.83-6.87(1H d,J=8.3Hz),7.28(1H,s),7.65(1H,s),7.91-7.96(1H,dd,J=6.10Hz,J’=2.21Hz),8.99-9.00(1H,d,J=2.14Hz)。實(shí)施例46-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例2的類似方法,將750mg(1.74mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯與700mg(17.5mmol)氫氧化鈉在THF/甲醇/水混合物中反應(yīng),獲得625mg(89％)所期望的衍生物,白色棉花狀固體,m.p.258℃1H NMR(DMSO):1.05(6H,s),1.11(6H,s),1.48(4H,s),2.14(3H,s),6.79-6.83(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.45(1H,s),7,83-7.88(1H,dd,J=6.03Hz,J’=2.3Hz),8.69-8.70(1H,d,J=2.2Hz),13.12(1H,s)。實(shí)施例56-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯(a)1,1,4,4,-四甲基-7-丙氧基-1,2,3,4,-四氫萘-6-聯(lián)硒化物按照實(shí)施例1(a)的類似方法，將6g(18.5mmol)6-溴-1,1,4,4,-四甲基-7-丙氧基-1,2,3,4,-四氫萘與1.7M叔丁基鋰戊烷溶液和硒在20ml THF中反應(yīng)，得到3.2g所期望的硒衍生物黃色固體。m.p.92-98℃1H NMR(CDCl3):1.05-1.10(6H,m),1.25(9H,m),1.55-1.66(4H,m),1.86(2H,sext),3.98(2H,t),6.67(1H,s),7.42(1H,s)。(b)6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯按照實(shí)施例1(b)的類似方法，將850mg聯(lián)硒化物(1.31mmol)于85ml乙醇中，與120mg(2.62mmol)硼氫化鈉、581mg(2.1mmol)6-碘煙酸乙酯和20mg(0.032mmol)溴化二(α,α′-聯(lián)吡啶)合鎳(Ⅱ)反應(yīng)，獲得610mg(61％)所需化合物，白色固體，m.p.110-112℃1H NMR(CDCl3):0.81-0,87(3H,t),1.24(6H,s),1.31(6H,s),1.35-1.41(3H,t),1.57-1.65(2H,m),1.69(4H,s),3.87-3.92(2H,t),4.32-4.41(2H,q),6.66(1H,s),7.00-7.03(1H,d,J=8.3Hz),.7.59(1H,s),7.91-7.95(1H,dd,J=6.2Hz,J’=2.1Hz),8.98-8.99(1H,d,J=1.7Hz)。實(shí)施例66-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例2的類似方法,將485mg(1.02mmol)6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯與385mg(9.6mmol)氫氧化鈉在乙醇(20ml)中反應(yīng)，得到444mg(97％)白色固體，m.p.220℃。實(shí)施例73-(4-叔丁基苯硒基)苯甲酸將4-叔丁基苯硒基聯(lián)硒化物(0.3mmol)、480mg以2.5mmol/g負(fù)載于Amberlyst IRA 400型樹脂(Aldrich)上的聚硼化氫、溴化二(α,α′-聯(lián)吡啶)合鎳(Ⅱ)(5mg)(organometallics 1985,4,657-661)和3-碘代苯甲酸乙酯(0.4mmol)所組成的混合物于67℃加熱12小時(shí)，過濾混合物并濃縮溶液，所得固體于硅膠填充的SPE柱上進(jìn)行純化，將含有所需混合物的部分合并，進(jìn)行真空濃縮，將酯在2.5ml TFH、2.5ml乙醇和0.5ml 33％氫氧化鈉水溶液中皂化，用鹽酸溶液將反應(yīng)介質(zhì)酸化，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.32(s,9H)；7.32-7.38(m,3H)；7.46(d,2H)；7.61(d,1H)；7.95(d,1H)；8.19(d,1H)。實(shí)施例86-(4-叔丁基苯硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-叔丁基苯基聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.36(s,9H)；7.02(d,1H)；7.45(d,2H)；7.65(d,2H)；7.96(d,1H)；9.05(d,1H)。實(shí)施例94-(4-叔丁基苯硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-叔丁基苯基聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.34(s,9H)；7.35(d,2H)；7.39(d,2H)；7.54(d,2H)；7.92(d,2H)。實(shí)施例104-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸(a)2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯將19.30g(102.0mmol)2-溴苯硫酚、160ml DMF和15.50g(112.0mmol)碳酸鉀加入到三頸燒瓶中，滴加13ml(112.0mmol)1-溴-3-甲基-2-丁烯，混合物于室溫下攪拌兩小時(shí)，將反應(yīng)介質(zhì)澆入水中用乙酸乙酯萃取，澄清分出有機(jī)層，用水洗滌、硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，收集橙色油狀的所需化合物26.00g(99％)。1H NMR(CDCl3)d 1.65(s,3H),1.73(s,3H),3.56(d,2H,J=7.7Hz),5.32(td,1H,J=7.7/1.4Hz),6.96-7.06(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.52(d,1H,J=7.7Hz)(b)4,4-二甲基-8-溴二氫苯并噻喃將26.00g(102.0mmol)2-溴-1-(3-甲基丁-2-烯基硫基)苯、180ml甲苯和23.20g(122.0mmol)對甲基苯磺酸加入到三頸燒瓶中，反應(yīng)介質(zhì)回流加熱四小時(shí)并蒸發(fā)至干，將殘留物溶于碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取后分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，所得殘留物用二氧化硅柱色譜純化，庚烷洗脫，收集橙色油狀的所需化合物20.00g(76％)。1H NMR(CDCl3)1.33(s,6H),1.94(t,2H,J=6.0Hz),3.04(t,2H,J=6.1Hz),6.89(t,1H,J=7.9Hz),7.34(d,2H,J=7.9Hz)。(c)4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-聯(lián)硒化物將-粒碘結(jié)晶、鎂(208mg,8.56mmol)和幾滴4,4-二甲基-8-溴二氫苯并噻喃(2g,7.78mmol)乙醚(15ml)溶液加熱，直到有機(jī)鎂試劑開始生成，然后滴加剩余的溶液，將反應(yīng)介質(zhì)加熱兩小時(shí)，然后于室溫下加入硒(615mg,7.78mmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入1N鹽酸溶液將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯處理，有機(jī)層用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥并于40℃真空條件下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，往所得油狀物加入乙醇和氫氧化鈉，將混合物劇烈攪拌幾分鐘，然后，于40℃真空條件下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，產(chǎn)物在二氧化硅柱上純化(20二氯甲烷/80庚烷)。白色固體，質(zhì)量300mg，產(chǎn)率15％1H NMR(CDCl3):1.33(6H,s),1.96(2H,m),3.09(2H,m)6.93(1HAr,t,J=7.8Hz),7.26(1H Ar,dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz),7.47(1H Ar,dd,J=7.8Hz,J=1.3Hz)(d)4-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.36(s,6H)；1.95(m,2H),2.99(m,2H),6.99(t,1H),7.31-7.46(m,4H)；7.91(d,2H)。實(shí)施例113-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-聯(lián)硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.35(s,6H)；1.95(m,2H),3.02(m,2H),6.94(t,1H),7.18(dd,1H)；7.33-7.39(m,2H),7.61(dd,1H),8.08(dd,1H),8.16(d,1H)。實(shí)施例126-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.37(s,6H)；1.95(m,2H),2.97(m,2H),6.90(d,1H),7.04(t,1H)；7.48-7.57(m,2H),7.96(dd,1H),9.03(d,1H)。實(shí)施例134-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸(a)5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2聯(lián)硒化物在-78℃,10分鐘內(nèi)將1.7M叔丁基鋰戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘(4.22g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物于0℃攪拌30分鐘，分兩次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物于0℃攪拌15分鐘，然后于室溫下攪拌30分鐘。加入1NHCl溶液(40ml)，再將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯處理。有機(jī)相用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，往所得油狀物加入10ml乙醇和50mg氫氧化鈉，將混合物在空氣中劇烈攪拌幾分鐘(直至產(chǎn)物全部沉淀)，然后，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，所得固體用硅石過濾(庚烷洗脫)，然后用乙醇/乙醚混合物重結(jié)晶，橙色固體，質(zhì)量2.9g，產(chǎn)率69％1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.25(6H,s),1.65(4H,s),7.20(1H Ar,d,J=8.25Hz),7.38(1H Ar,dd,J=1.9Hz,J=8.25Hz),7.51(1H Ar,d,J=1.9Hz)。(b)4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法,以5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3):1.26(s,6H),1.30(s,6H),1.70(s,4H),7.27-7.37(m,4H),7.54(d,1H),7.91(d,2H)實(shí)施例143-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3):1.25(s,6H)；1.27(s,6H),1.68(s,4H),7.24-7.26(m,2H),7.34(t,1H),7.48(s,lH),7.60(dd,1H),7.94(dd,1H),8.19(d,1H)。實(shí)施例156-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3):1.29(s,6H)；1.32(s,6H),1.72(s,4H),7.03(s,1H),7.36(d,1H),7.45(dd,1H),7.65(d,1H),7.99(dd,1H),9.07(d,1H)。實(shí)施例164-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸a)5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基聯(lián)硒化物將2-(金剛烷-1-基)-4-溴-5-甲基-1-甲氧基乙氧基甲氧基苯(17g,41.5mmol)溶于THF(160ml)的小部分溶液倒入鎂(1.51g)和一粒碘結(jié)晶的混合物中，并溫和加熱，當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)褪色時(shí)，加入剩余溶液，同時(shí)保持溫和回流。加完后，將溶液再回流加熱1小時(shí)。冷至室溫后加入3.6g硒。室溫下將反應(yīng)介質(zhì)攪拌3小時(shí)，加入1N鹽酸溶液(105ml)酸化。然后向反應(yīng)介質(zhì)中加入乙醚，有機(jī)相用水洗滌、硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。加入氫氧化鈉(131mg)和乙醇(27ml)，將懸浮液在空氣中和室溫下攪拌12小時(shí)，在硅石上過濾純化產(chǎn)物，用二氯甲烷洗脫，得到12g(71％)黃色固體，m.p.101℃1H NMR/CDCl3:1.73(s,6H)；2.00(s,9H)；2.30(s,3H)；3.40(s,3H)；3.59(m,2H)；3.83(m,2H)；5.29(s,2H)；6.95(s,1H)；7.48(s,1H)。b)4-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3):1.75(s,6H)；2.07(s,9H),2.34(s,3H),3.42(s,3H),3.62(m,2H),3.89(m,2H),5.35(s,2H),7.14(s,1H),7.19(d,2H),7.50(s,1H),7.87(d,2H)實(shí)施例173-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯基聯(lián)硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3):1.75(s,6H)；2.06(s,9H),2.34(s,3H),3.41(s,3H),3.62(m,2H),3.87(m,2H),5.34(s,2H),7.10(s,1H),7.28(t,1H),7.38(dd,1H),7.47(s,1H),7.87(dd,1H)18.02(d,1H)。實(shí)施例186-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸a)4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物按照實(shí)施例1(a)的相似方法，以2-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘作為起始物，得到橙色油狀的所需化合物。b)6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H)；1.42(s,6H),1.67(m,4H),3.36(s,3H),3.56(m,2H),3.82(m,2H),5.29(s,2H),7.11(d,1H),7.31(d,1H),7.35(d,1H),8.00(dd,1H),9.06(d,1H)。實(shí)施例193-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H)；1.38(s,6H),1.62(m,4H),3.36(s,3H),3.53(m,2H),3.78(m,2H),5.22(s,2H),7.12(d,1H),7.15(d,1H),7.35(t,1H),7.65(dd,1H),7.96(dd,1H),8.20(d,1H)。實(shí)施例204-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H)；1.42(s,6H),1.66(m,4H),3.35(s,3H),3.54(m,2H),3.81(m,2H),3.98(s,3H),5.27(s,2H),6.94(d,1H),7.25(d,1H),7.30(d,1H),7.48-7.53(m,2H)。實(shí)施例213-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和3-碘代-4-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.40(s,6H),1.65(m,4H),3.34(s,3H),3.53(m,2H),3.80(m,2H),3.97(s,3H),5.26(s,2H),6.88(d,1H),7.21(d,1H),7.24(d,1H),7.82(d,1H),7.94(dd,1H)。實(shí)施例226-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸a)4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物按照實(shí)施例1(a)的相似方法，以2-溴-4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘作為起始物，得到橙色油狀的所需化合物。b)6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H)；1.43(s,6H),1.67(m,4H),3.49(s,3H),5.20(s,2H),7.11(d,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),8.01(dd,1H),9.07(d,1H)。實(shí)施例236-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸a)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物按照實(shí)施例1(a)的相似方法，以2-溴-5,5,8,8-四甲基-3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,6,7,8-四氫萘作為起始物，得到橙色油狀的所需化合物。b)6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.31(s,6H),1.69(m,4H),3.36(s,3H),3.51(m,2H),3.74(m,2H),5.22(s,2H),7.04(d,1H),7.23(s,1H),7.61(s,1H),7.97(dd,1H),9.05(d,1H)。實(shí)施例242-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和2-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H)；1.31(s,6H),1.68(m,4H),3.37(s,3H),3.52(m,2H),3.74(m,2H),5.17(s,2H),7.10(dd,1H),7.22(s,1H),7.54(s,1H),8.29(dd,1H),8.44(dd,1H)。實(shí)施例254-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.19(s,6H)；1.29(s,6H),1.63(s,4H),3.36(s,3H),3.50(m,2H),3.71(m,2H),5.22(s,2H),7.16(s,1H),7.36(s,1H),7.41(d,2H),7.93(d,2H)。實(shí)施例263-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.12(s,6H)；1.27(s,6H),1.63(s,4H),3.37(s,3H),3.52(m,2H),3.77(m,2H),5.26(s,2H),7.12(s,1H),7.13(s,1H),7.38(t,1H),7.69(dd,1H),7.99(dd,2H),8.25(d,1H)。實(shí)施例276-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸a)2-溴-4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯在室溫下，將2-溴-4,6-二叔丁基苯酚(4.4mmol)、碳酸銫(2.95g)和甲氧基甲基氯(4.8mmol)于DMF(18ml)中的混合物攪拌24小時(shí)。反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌、硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，產(chǎn)物在硅石上過濾純化。b)4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯(lián)硒化物按照實(shí)施例10(c)，以10g上述所得產(chǎn)物、1.1g鎂和2.63g硒為起始物，得到7.6g(76％)黃色固體狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.18(s,9H)；1.42(s,9H)；3.68(s,3H)；5.08(s,2H)；7.23(d,1H)；7.54(d,1H)c)6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.30(s,9H)；1.45(s,9H)；3.51(s,3H)；5.17(s,2H)；6.94(d,1H)；7.50(d,1H),7.56(d,1H),7.98(dd,1H),9.05(d,1H)。實(shí)施例282-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯(lián)硒化物和2-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.30(s,9H)；1.46(s,9H)；3.51(s,3H)；5.16(s,2H)；7.12(dd,1H)；7.44(s,1H),8.30(dd,1H),8.46(dd,1H)。實(shí)施例294-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.25(s,9H)；1.44(s,9H)；3.55(s,3H)；5.15(s,2H)；7.33-7.41(m,3H),7.92(d,2H)。實(shí)施例303-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4,6-二叔丁基-1-甲氧基甲氧基苯-2-基聯(lián)硒化物和3-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.20(s,9H)；1.44(s,9H)；3.60(s,3H)；5.17(s,2H)；7.15(d,1H),7.32-7.36(m,2H),7.56(dd,1H)；7.96(dd,1H),8.18(d,1H)。實(shí)施例316-[4-金剛烷-1-基-3-芐氧基苯硒基]煙酸a)2-(金剛烷-1-基)-5-溴-1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯將60％氫化鈉(2.5g)分批加入到2-(金剛烷-1-基)-1-苯酚(20.9g)的THF/DMF(5/5)溶液中，加完后繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘，然后加入甲氧基乙氧基甲基氯(8.92g)，反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌4小時(shí)，用水和乙醚處理，有機(jī)相用水洗滌、硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)硅石過濾后，得到17g(64％)白色固體狀預(yù)期產(chǎn)物，m.p.88℃b)4-金剛烷-1-基-3-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯基聯(lián)硒化物按照實(shí)施例1(a)的類似方法，以13.04g2-(金剛烷-1-基)-5-溴-1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯為起始物，獲得9.9g(76％)黃色油狀的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3):1.55(s,6H)；2.05(d,9H),3.38(s,3H),3.57(m,2H),3.82(m,2H),5.27(s,2H),7.11(d,1H),7.22(dd,1H),7.38(d,1H)。c)4-金剛烷-1-基-3-羥基苯基聯(lián)硒化物將上述所得的產(chǎn)物(200 mg)、濃硫酸(1.4ml)、甲醇(20ml)和THF(20ml)組成的混合物于室溫下攪拌12小時(shí)，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)，有機(jī)相用水洗滌兩次、硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空濃縮，預(yù)期產(chǎn)物用快速色譜純化，得到橙色粉末。d)4-金剛烷-1-基-3-芐氧基苯基聯(lián)硒化物將上述所得的產(chǎn)物(4.4mmol)、碳酸銫(2.95g)和芐基氯(1.3ml)于DMF(18ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，用乙醚萃取反應(yīng)介質(zhì)，有機(jī)相用水洗滌、硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，產(chǎn)物用硅石過濾純化(先用庚烷，然后用二氯甲烷)，得到黃色粉末狀的預(yù)期化合物。e)6-[4-金剛烷-1-基-3-芐氧基苯硒基]煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-金剛烷-1-基-3-芐氧基苯基聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3,丙酮d6:1.74(s,6H)；2.06(s,3H)；2.17(s,6H)；5.12(s,2H)；6.97(d,1H),7.26-7.48(m,8H),7.95(dd,1H),9.04(d,1H)。實(shí)施例326-(3,5-二叔丁基-2-芐氧基苯硒基)煙酸a)3,5-二叔丁基-2-芐氧基苯基聯(lián)硒化物方法與實(shí)施例31(c)和31(d)相同，應(yīng)用于實(shí)施例27(b)的產(chǎn)物。b)6-(3,5-二叔丁基-2-芐氧基苯硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3,5-二叔丁基-2-芐氧基苯基聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3，丙酮d6:1.33(s,9H)；1.44(s,9H)；5.13(s,2H)；7.00(d,1H)；7.24-7.32(m,5H),7.51(d,1H),7.60(d,1H),7.98(dd,1H),9.01(d,1H)。實(shí)施例333-甲氧基-4-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸a)4-羥基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物按照實(shí)施例15(b)的相似方法，處理實(shí)施例22(a)的產(chǎn)物，即4-甲氧基甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物，得到11g(100％)黃色固體狀的預(yù)期產(chǎn)物。m.p.=200℃。1H NMR/CDCl3:1.22(s,6H)；1.42(s,6H)；1.63(m,4H)；5.25(s,1H)；6.75(d,1H)；7.11(d,1H)b)4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物將上述所得的產(chǎn)物(2.5g,4.4mmol)、碳酸銫(2.95g)和芐基氯(1.3ml)溶于DMF(18ml)的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，用乙醚萃取反應(yīng)介質(zhì)，有機(jī)相用水洗滌、硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，產(chǎn)物用硅石過濾純化(先用庚烷，然后用二氯甲烷)，得到2.1g(63％)黃色粉末狀的預(yù)期化合物。1H NMR/CDCl3:1.21(s,6H)；1.34(s,6H)；1.59(m,4H),4.96(s,2H)；7.02(d,1H)；7.21(d,1H)；7.29-7.41(m,5H)c)3-甲氧基-4-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.27(s,6H),1.43(s,6H),1.66(m,4H),3.98(s,3H),5.04(s,2H),6.88(d,1H),7.01(d,1H),7.29(s,1H)7.33-7.52(m,7H)。實(shí)施例344-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.26(s,6H),1.41(s,6H),1.65(m,4H),5.02(s,2H),6.92(d,1H),7.22(d,1H),7.31-7.41(m,7H),7.90(d,2H)。實(shí)施例356-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.28(s,6H),1.43(s,6H)11.67(m,4H),5.07(s,2H),7.00(d,1H),7.04(d,1H)7.32-7.44(m,6H),7.96(dd,1H),9.06(d,1H)。實(shí)施例363-甲氧基-4-(3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸a)3-羥基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物按照實(shí)施例31(c)的相似方法，處理實(shí)施例23(a)的產(chǎn)物，即3-甲氧基甲氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物，得到黃色固體狀的預(yù)期化合物(100％)。b)3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物將上述所得的產(chǎn)物按照實(shí)施例33(b)的相似方法進(jìn)行處理。c)3-甲氧基-4-(3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:1.22(s,6H),1.25(s,6H),1.67(s,4H),3.97(s,3H),5.07(s,2H),6.89(d,1H),6.90(d,1H),7.22-7.25(m 5H),7.50-7.53(m,3H)。實(shí)施例376-(3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基萘-2-聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/丙酮d6,CDCl3:1.25(s,6H),1.27(s,6H),1.68(s,4H),5.08(s,2H),6.94(s,1H),7.04(d,1H),7.31(s,3H),7.62(s,1H),7.94(dd,1H),9.04(d,1H)。實(shí)施例384-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸a)3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物將60％氫化鈉(225mg,5.63mmol)分批加入到溶于15ml THF的4-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物(1.2g,2.56mmol)和15ml THF溶液中，加完后繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘，然后加入碘己烷(1ml,6.8mmol)，反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用水和乙醚處理，有機(jī)相用水洗滌、硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜純化(95庚烷/二氯甲烷)后，得到黃色油狀產(chǎn)物產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:0.90(m,9H)；1.30-1.48(m,12H)；1.59(m,4H)；1.77(m,2H)；3.85(t,2H)；6.92(d,1H)；7.17(d,1H)b)4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和4-碘代-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:0.89(t,3H),1.27(s,6H),1.30-1.37(m,4H),1.42(s,6H),1.48(m,2H),1.63(m,4H),1.82(m,2H),3.90(t,2H),3.98(s,3H),6.91(d,1H),6.93(s,1H),7.24(s,1H),7.49-7.55(m,2H)實(shí)施例396-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法,以3-己氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/CDCl3:0.89(t,3H),1.27(s,6H),1.30-1.37(m,4H),1.42(s,6H),1.48(m,2H),1.63(m,4H),1.84(m,2H),3.92(t,2H),6.97(d,1H),7.08(d,1H),7.29(d,1H),8.00(dd,1H),9.08(d,1H)。實(shí)施例404-[5-金剛烷-1-基-4-芐氧基-2-甲基苯硒基]苯甲酸a)5-金剛烷-1-基-4-芐氧基-2-甲基苯基聯(lián)硒化物方法與實(shí)施例31(c)和31(d)相同，應(yīng)用于實(shí)施例16(a)的產(chǎn)物。b)4-[5-金剛烷-1-基-4-芐氧基-2-甲基苯硒基]苯甲酸按照實(shí)施例7的類似方法，以5-金剛烷-1-基-4-芐氧基-2-甲基苯基聯(lián)硒化物和4-碘代苯甲酸乙酯為起始物，獲得該產(chǎn)物。1H NMR/丙酮d6,CDCl3:1.70(s,6H)；2.02(s,3H),2.11(s,6H),2.41(s,3H),5.16(s,2H),6.85(dd,1H),6.98(s,1H),7.35-7.58(m,6H),7.97(dd,2H),9.05(d,1H)實(shí)施例416-[3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基甲基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸乙酯a)5-(3-溴-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基氧基)戊基乙酸酯將3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚(10g,0.35mol)、乙酸5-溴戊基酯(8.15g)和碳酸鉀(33.6g)的甲乙酮(200ml)溶液回流加熱2小時(shí)，反應(yīng)介質(zhì)用水和乙酸乙酯處理，澄清，相分離后有機(jī)相用水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行濃縮，產(chǎn)物在硅膠柱上進(jìn)行快速色譜純化，黃色油狀物，產(chǎn)率93％。b)[5-(3-溴-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基氧基)戊氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷將上述所得的乙酸酯皂化，然后按照下述方法對形成的羥基進(jìn)行保護(hù)將叔丁基二甲基甲硅烷氯(2.64g)加入到3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚(4.3g,11.7mmol)和80％氫化鈉(422mg)的THF(20ml)溶液組成的混合物中。
所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，將溶液倒入水和乙酸乙酯的混合物中，有機(jī)相用水洗滌兩次、硫酸鎂干燥，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行濃縮，產(chǎn)物在硅膠柱上進(jìn)行快速色譜純化，黃色油狀物，產(chǎn)率64％。c)3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物按照實(shí)施例1a的相似方法，由上述所得的溴代衍生物，制備出預(yù)期產(chǎn)物，黃色油狀物，產(chǎn)率10％。d)6-[3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸乙酯按照實(shí)施例1(b)的相似方法，將257mg(0.27mmol)上述所得的聯(lián)硒化物于25ml乙醇中，和119mg硼氫化鈉、120mg(0.43mmol)6-碘代煙酸乙酯和4mg溴化二(α,α′-聯(lián)吡啶)合鎳(Ⅱ)反應(yīng)，得到152mg(56％)黃色油狀的預(yù)期衍生物。1H NMR(CDCl3):0.00(6H,s),0.85(9H,s),1.22(6H,s),1.30(6H,s),1.33-1.50(6H,m),1.60-1.67(7H,m),3.48(2H,t),3.92(2H,t),4.35(2H,q)6.84(1H,s),6.99(1H,d),7.57(1H,s),7.91(1H,dd),8.97(1H,d)。實(shí)施例426-[3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸按照實(shí)施例2的類似方法，將312mg(0.49mmol)6-[3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊氧基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸乙酯與213mg(5.3mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇(5ml/5ml)混合物中反應(yīng)，得到210mg(71％)黃色粉末。m.p.:161℃。實(shí)施例436-[3-[5-羥基戊氧基]-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基]煙酸將上述實(shí)施例所得的產(chǎn)物(210mg,0.35mmol)、1M氟化四正丁基銨的THF溶液(380μl)在THF(5ml)中的混合物，在室溫下攪拌3小時(shí)，加入380μl氟化四正丁基銨溶液于反應(yīng)介質(zhì)中，繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)，再加入380μl TBAF，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)20分鐘，將反應(yīng)介質(zhì)用1N HCl溶液和乙酸乙酯處理，澄清，相分離后用水洗滌有機(jī)相、硫酸鎂干燥并濃縮。用庚烷/乙醚混合物重結(jié)晶純化。質(zhì)量194mg，白色粉末，m.p.=190-192℃。實(shí)施例444-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(a)5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物在-78℃,10分鐘內(nèi)將1.7M叔丁基鋰戊烷溶液(37.4mmol,22ml)加入到2-溴-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-五甲基萘(4.22g,15.8mmol)的THF(100ml)溶液，混合物于0℃攪拌30分鐘，分兩次加入硒(1.33g,16.8mmol)，混合物于0℃攪拌15分鐘，然后于室溫下攪拌30分鐘。加入1NHCl溶液(40ml)，再將反應(yīng)混合物用乙醚處理。有機(jī)相用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，往所得油狀物加入10ml乙醇和50mg氫氧化鈉，將混合物在空氣中劇烈攪拌幾分鐘(直至產(chǎn)物全部沉淀)，然后，真空條件下于40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，所得固體用硅石過濾(庚烷洗脫)，然后用乙醇/乙醚混合物重結(jié)晶，橙色固體，質(zhì)量2.9g，產(chǎn)率69％1H NMR(CDCl3):1.21(6H,s),1.25(6H,s),1.65(4H,s),7.20(1H Ar,d,J=8.25Hz),7.38(1H Ar,dd,J=1.9Hz,J=8.25Hz),7.51(1H Ar,d,J=1.9Hz)。b)4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯按照實(shí)施例1(b)的相似方法，將213mg(0.4mmol)上述制備的聯(lián)硒化物在20ml乙醇中的溶液，與73mg硼氫化鈉(1.92mmol)、177mg(0.64mmol)4-碘代苯甲酸乙酯和37mg四(三苯基膦)合鈀反應(yīng)，經(jīng)快速色譜(70庚烷/30二氯甲烷)純化后，獲得151mg黃色固體狀的預(yù)期衍生物。m.p.=73℃1H NMR(CDCl3):1.26(6H,s),1.29(6H,s),1.37(t,3H),1.70(4H,s),4.34(q,2H),7.15-7.25(m,3H),7.32(1H,d),7.44(1H,d),7.89(1H,d)。實(shí)施例454-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯按照實(shí)施例1(b)的相似方法,將3.35g(4.5mmol)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物在100ml乙醇中，與501mg硼氫化鈉(13.5mmol)、2.5g(9mmol)4-碘代苯甲酸乙酯和90mg溴化二(α,α′-聯(lián)吡啶)合鎳反應(yīng)，經(jīng)快速色譜(85庚烷/15乙酸乙酯)純化后，獲得2.58g黃色油狀的預(yù)期衍生物(83％)。實(shí)施例464-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯在室溫條件下，將4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯(2.3g,4.4mmol)、濃硫酸(475μl)、甲醇(40ml)和THF(20ml)組成的混合物攪拌48小時(shí)，反應(yīng)介質(zhì)用乙醚萃取，有機(jī)相用水洗滌兩次、硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空濃縮，產(chǎn)物用庚烷重結(jié)晶提純，獲得2.06g(97％)橙色粉末狀的預(yù)期化合物。m.p.=113℃實(shí)施例474-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸按照實(shí)施例2的相似方法，將4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯400mg(0.92mmol)與336mg(8.4mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(20ml/20ml)中反應(yīng)，獲得214mg(58％)粉紅色粉末。m.p.=217℃實(shí)施例486-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯按照實(shí)施例1(b)的相似方法，將3.35g(4.5mmol)3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-聯(lián)硒化物在100ml乙醇中，與501mg硼氫化鈉(13.5mmol)、2.5g(9mmol)4-碘代煙酸乙酯和90mg溴化二(α,α′-聯(lián)吡啶)合鎳反應(yīng)，經(jīng)快速色譜(85庚烷/l5乙酸乙酯)純化后，獲得2.09g黃色油狀的預(yù)期衍生物(45％)。1H NMR/CDCl3:1.25(s,6H),1.31(s,6H),1.38(t,3H),1.69(m,4H),3.36(s,3H),3.50(m,2H),3.73(m,2H),4.37(q,2H),5.22(s,2H),7.01(d,1H),7.22(s,1H),7.60(s,1H),7.94(dd,1H),8.99(d,1H)實(shí)施例496-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯在室溫條件下,將6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯(2.6g,5mmol)、濃硫酸(535μl)、乙醇(75ml)和THF(25ml)組成的混合物攪拌3天，反應(yīng)介質(zhì)用乙醚萃取，有機(jī)相用水洗滌兩次、硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空濃縮，用乙醚洗滌得到固體，，獲得2.01g(93％)橙色粉末狀的預(yù)期化合物。m.p.=138℃實(shí)施例506-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸按照實(shí)施例2的相似方法，將400mg(0.92mmol)6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯與357mg(8.9mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(20ml/20ml)中反應(yīng)，獲得60mg(16％)黃色粉末。m.p.=250℃實(shí)施例516-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯將432mg(102.0mmol)6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯、276mg(2mmol)碳酸鉀和390mg(2mmol)4-溴代丁酸乙酯放入三頸燒瓶中，于80℃將混合物加熱12小時(shí)，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，并用乙醚萃取，澄清分出有機(jī)相，用水洗滌、硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，用快速色譜純化(9庚烷/1乙酸乙酯)提純后，獲得467mg(85％)橙色油狀的預(yù)期化合物。1H NMR/CDCl3:1.20-1.31(m,15H),1.38(t,3H),1.69(s,4H),1.96(m,2H),2.38(t,2H),2.85(t,2H),4.12(q,2H),4.36(q,2H),6.88(d,1H),7.02(s,1H),7.48(s,1H),8.26(dd,2H),8.83(d,1H)。實(shí)施例526-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸按照實(shí)施例2的相似方法，將340mg(0.62mmol)6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯與250mg(62.2mmol)氫氧化鈉在乙醇(10ml)中反應(yīng)，獲得221mg(69％)白色粉末。m.p.=177℃實(shí)施例534-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯按照實(shí)施例51的類似方法，將300mg(0.86mmol)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，與336mg(1.72mmol)4-溴代丁酸乙酯和238mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應(yīng)，并獲得364mg(78％)黃色油狀物。1H NMR/CDCl3:1.16-1.32(m,15H),1.38(t,3H),1.66(m,4H),1.98(m,2H),2.30(t,2H),3.98(t,2H),4.08(q,2H),4.35(q,2H),6.78(s,1H),7.28(s,1H),7.41(dd,2H),7.87(dd,2H)。實(shí)施例544-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸按照實(shí)施例2的相似方法，將250mg(0.46mmol)4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯與183mg(4.6mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(5ml/5ml)中反應(yīng)，獲得172mg(76％)白色粉末。m.p.=230℃實(shí)施例554-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯按照實(shí)施例51的類似方法，將370mg(0.86mmol)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，與408mg(1.72mmol)8-溴代辛酸甲酯和238mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應(yīng)，并獲得502mg(99％)黃色油狀物。1H NMR/CDCl3:1.16(s,6H),1.26-1.29(m,12H),1.38(t,3H),1.56-1.68(m,8H),2.28(t,2H),3.66(s,3H),3.92(t,2H),4.36(q,2H),6.78(s,1H),7.27(s,1H),7.41(dd,2H),7.88(dd,2H)。實(shí)施例564-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸按照實(shí)施例2的相似方法，將410mg(0.7mmol)4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯與280mg(7mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(5ml/5ml)中反應(yīng)，獲得326mg(85％)白色粉末。m.p.=183℃實(shí)施例576-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯按照實(shí)施例51的類似方法，將460mg(1.06mmol)6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，與515mg(2.17mmol)8-溴代辛酸甲酯和295mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應(yīng)，并獲得487mg(78％)黃色油狀物。實(shí)施例586-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸按照實(shí)施例2的相似方法，將390mg(0.66mmol)6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯與265mg(6.6mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(5ml/1ml)中反應(yīng)，獲得277mg(77％)白色粉末。m.p.=186℃實(shí)施例596-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯a)乙酸2-溴乙基酯將乙酸酐滴加到2-溴乙醇(11.35g,0.12mol)和DMAP(1.22g)在125ml二氯甲烷形成的溶液中，室溫下將混合物攪拌12小時(shí)，并用水和二氯甲烷處理，有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，蒸餾提純，淺黃色液體(94％)。b)6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯按照實(shí)施例51的類似方法，將477mg(1.10mmol)6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，與396mg(2.2mmol)乙酸2-溴乙基酯和304mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應(yīng)，獲得545mg(96％)黃色油狀物。1H NMR/CDCl3:1.24(s,6H),1.32(s,6H),1.38(t,3H),1.69(s,4H),1.99(s,3H),3.00(t,3H),4.24(t,2H),4.38(q,2H),6.89(d,1H),7.03(s,1H),7.54(s,1H),8.27(dd,1H),8.83(d,1H)實(shí)施例606-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸按照實(shí)施例2的相似方法，將419mg(0.81mmol)6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯與320mg(8mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(4ml/4ml)中反應(yīng)，獲得273mg(75％)白色粉末。m.p.=170℃實(shí)施例614-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯按照實(shí)施例51的類似方法，將400mg(0.93mmol)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，與334mg(2.2mmol)乙酸2-溴乙基酯和257mg碳酸鉀在MEK(10ml)中反應(yīng)，獲得333mg(69％)黃色油狀物。1H NMR/CDCl3:1.16(s,6H),1.29(s,6H),1.38(t,3H),1.59(s,4H),1.99(s,3H),4.16(m,2H),4.29-4.40(m,4H),6.82(s,1H),7.28(s,1H),7.43(d,1H),7.89(d,1H)實(shí)施例624-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸按照實(shí)施例2的相似方法，將322mg(0.62 mmol)4-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯與250mg(6.2mmol)氫氧化鈉在THF/乙醇混合物(3ml/3ml)中反應(yīng)，獲得226mg(81％)白色粉末。m.p.=197℃實(shí)施例634-[3-(2-氯乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯按照實(shí)施例51的類似方法，將431mg(1mmol)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，與222mg(1.5mmol)1-溴-2-氯乙烷[lacuna]和278mg碳酸鉀在MEK(20ml)中反應(yīng)，獲得200mg(40％)黃色油狀物。實(shí)施例644-[3-(2-碘乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯將200mg(0.4mmol)4-[3-(2-氯乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯與607mg(4mmol)碘化鈉在MEK(4ml)中回流加熱12小時(shí)，將反應(yīng)介質(zhì)用水和乙醚處理，有機(jī)相用水洗滌、硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，將所得油狀物在相同條件下反應(yīng)，獲得159mg(68％)黃色固體，m.p.=87℃。實(shí)施例656-(3-金剛烷-1-基-4-甲氧基苯硒基)煙酸按照實(shí)施例7的類似方法，以3-金剛烷-1-基-4-甲氧基苯基聯(lián)硒化物和6-碘代煙酸乙酯為起始物，制備該產(chǎn)物。1H NMR/THF D8:1.79(s,6H),2.04(s,3H),2.13(s,6H),3.89(s,3H),6.93(d,1H),7.02(d,1H),7.52-7.55(m,2H),7.91(dd,1H),8.9(d,1H)。實(shí)施例66[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇在氮?dú)鈿饬飨?，?g(7mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯、800mg(20mmol)氫化鋁鋰和90ml THF放入圓底燒瓶中，反應(yīng)介質(zhì)回流加熱兩小時(shí)，，冷卻，將過量的氫化物水解，并濾去鹽，將濾液蒸發(fā)后，所得殘留物用庚烷重結(jié)晶，獲得1.36g(50％)[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，熔點(diǎn)為110-111℃。實(shí)施例67N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酰胺(a)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酰氯將2g(5mmol)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸、20ml甲苯、100μl DMF和450μl亞硫酰氯放入圓底燒瓶中，反應(yīng)介質(zhì)回流加熱一小時(shí)并進(jìn)行蒸發(fā)，收集到100％的所需酰氯，該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化，用于余下的合成。(b)N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酰胺將2.1g(5mmol)上述酰氯與1ml乙胺(70％水溶液)在20mlTHF中反應(yīng)，得到2.02g(95％)預(yù)期的酰胺產(chǎn)物，熔點(diǎn)為218-220℃實(shí)施例68嗎啉-4-基[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮將2.1g(5mmol)上述酰氯與1ml嗎啉在20ml THF中反應(yīng)，得到2.17g(93％)預(yù)期的酰胺產(chǎn)物，熔點(diǎn)為147-148℃。實(shí)施例69N-(4-羥基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酰胺在830μl三乙胺存在下，將2.1g(5mmol)上述酰氯與540mg(5mmol)4-氨基苯酚在40ml THF中反應(yīng)，得到2.35g(96％)預(yù)期的酰胺產(chǎn)物，熔點(diǎn)為223-225℃實(shí)施例706-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛將890mg(2.3mmol)[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇與1.12g重鉻酸吡啶鎓鹽在90ml二氯甲烷中反應(yīng)，經(jīng)硅石過濾后，得到600mg(68％)6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛，熔點(diǎn)為150-152℃。B．制劑實(shí)施例1)口服劑(a)將以下成分制備成0.8g片劑形式實(shí)施例3化合物0.005g預(yù)膠化淀粉 0.265g微晶纖維素 0.300g乳糖 0.200g硬脂酸鎂 0.030g治療痤瘡時(shí)，根據(jù)所治療的病情嚴(yán)重程度，成年人每天服1-3片，服3-6個(gè)月。(b)制備5ml小瓶裝的口服型懸浮液實(shí)施例12化合物0.050g甘油 0.500g70％山梨醇0.500g糖酸鈉0.010g對羥基苯甲酸甲酯 0.040g
矯味劑qs純水 qsp 5ml治療痤瘡時(shí)，根據(jù)所治療病情的嚴(yán)重程度，成年人每天服1小瓶，服3個(gè)月。(c)制備以下的膠囊裝制劑實(shí)施例5化合物0.025g玉米淀粉 0.060g乳糖qsp 0.300g所用膠囊由明膠、二氧化鈦和防腐劑組成。
治療牛皮癬時(shí)，成年人每天服1粒膠囊，服30天。2)局部用藥(a)制備非離子油包水型乳膏實(shí)施例23化合物 0.100g乳化的羊毛脂醇、蠟和精制油混合物BDF公司出售，商品名為“無水Eucerine” 39.900g對羥基苯甲酸甲酯 0.075g對羥基苯甲酸丙酯 0.075g無菌軟化水qsp100.000g每天在牛皮癬皮膚上涂用乳膏1-2次，用30天。(b)制備以下組成的凝膠實(shí)施例39化合物0.050g主藥紅霉素4.000g丁基羥基甲苯 0.050g羥丙基纖維素，Hercules公司出售商品名為“Klucel HF” 2.000g乙醇(95°)qsp 100.000g根據(jù)所治療病情的嚴(yán)重程度，每天在患皮炎或痤瘡的皮膚上涂用凝膠1-3次，用6-12周。(c)將下述組分混合，制備抗皮脂溢洗劑實(shí)施例6的化合物 0.030克丙二醇5.000克丁基羥基甲苯 0.100克乙醇(95°)qsp 100.000克在皮脂溢頭皮上每天使用洗劑2次，在2-6星期內(nèi)可觀察到有很大的改善。(d)將下述組分混合，制備可防止太陽有害影響的化妝組合物實(shí)施例59的化合物 1.000克亞芐基樟腦 4.000克脂肪酸甘油三酯 31.000克單硬脂酸甘油酯 6.000克硬脂酸 2.000克鯨蠟醇 1.200克羊毛脂 4.000克防腐劑 0.300克丙二醇 2.000克三乙醇胺 0.500克香料 0.400克軟化水qsp 100.000克每天涂用這種組合物，能夠抵抗光致老化。(e)制備下述非離子型水包油乳膏實(shí)施例16的化合物 0.500克維生素D3 0.020克鯨蠟醇 4.000克單硬脂酸甘油酯 2.500克PEG-50硬脂酸酯 2.500克Karite乳脂 9.200克丙二醇 2.000克對羥基苯甲酸甲酯 0.075克對羥基苯甲酸丙酯 0.075克無菌軟化水qsp 100.000克在牛皮癬皮膚上每天涂用這種乳膏1次或2次，涂30天。(f)將下述組分混合，制備局部用凝膠實(shí)施例4的化合物 0.050克乙醇 43.000克純水qsp 100.000克每天在患皮炎或痤瘡的皮膚上涂用這種乳膏1-3次，使用6-12星期。(i)按照述配方制備一種水包油型乳膏實(shí)施例43的化合物 0.020克倍他米松17-戊酸鹽 0.050克S-羧甲基半胱氨酸 3.000克聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩爾環(huán)氧乙烷)“ATlAS”公司出售，商品名為“Myrj 52” 4.000克脫水山梨糖醇單月桂酸酯，具有20摩爾環(huán)氧乙烷值的聚氧乙烯，“Atlas”公司出售商品名為“Tween 20” 1.800克單硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯混合物，“Gattefosse”公司出售，商品名為“Geleol” 4.200克丙二醇10.000克丁基羥基苯甲醚0.010克丁基羥基甲苯 0.020克鯨蠟基硬脂醇 6.200克防腐劑qsp全氫角鯊烯18.000克辛酸/癸酸三甘油脂混合物，“Dynamit Nobel”公司出售，商品名為“Miglyol 812” 4.000克三乙醇胺(99％重量)2.500克水qsp 100.000克在患皮炎的皮膚上.每天涂用這種乳膏2次，使用30天。(j)制備下述水包油型乳膏乳酸 5.000克實(shí)施例1的化合物 0.020克聚氧乙烯硬脂酸酯(40摩爾環(huán)氧乙烷值)，“ATLAS”公司出售，商品名為“Myrj 52” 4.000克脫水山梨糖醇單月桂酸酯，具有20摩爾環(huán)氧乙烷值的聚氧乙烯，“ATLAS”公司出售，
商品名為“Tween 20”銷售1.800克單硬脂酸甘油酯與二硬脂酸甘油酯混合物，“GATTEFOSSE”公司出售，商品名為“Geleol” 4.200克丙二醇 10.000克丁基羥基苯甲醚 0.010克丁基羥基甲苯0.020克十六醇十八醇混合物 6.200克防腐劑qsp全氫角鯊烯 18.000克辛酸/癸酸三甘油酯混合物，“DYNAMIT NOBEL”公司出售，商品名為“Midyol 812” 4.000克水qsp 100.000克每天使用一次這種乳膏，有助于阻止老化，無論是光誘導(dǎo)的還是老年性的。
權(quán)利要求
1．化合物，其特征在于它們用下述通式(Ⅰ)表示 其中-R1表示(ⅰ)-CH3基團(tuán)，ⅱ)基團(tuán)-CH2-O-R5，(ⅲ)基團(tuán)-COR6，R5和R6具有下面給出的意義，-Ar表示選自以下式(a)-(e)的一個(gè)基團(tuán) (a) (b) (c) (d) (e)R7具有以下面給出的意義，-R2和R3可以相同或不同，各自獨(dú)立地表示選自以下的基團(tuán)(ⅰ)氫原子，(ⅱ)選自叔丁基、1-甲基環(huán)己基和1-金剛烷基的一個(gè)基團(tuán)，(ⅲ)基團(tuán)-OR8,R8具有以下面給出的意義，(ⅳ)聚醚基團(tuán)，條件是R2或R3至少一個(gè)是(ⅱ)基團(tuán)，-R2和R3與所連接的芳環(huán)一起形成一個(gè)5-或6-員飽和環(huán)，該環(huán)任選地被甲基所取代和/或任選地間有氧或硫原子。-R4表示氫原子、鹵原子、低級烷基、基團(tuán)OR9、聚醚基團(tuán)或基團(tuán)COR10,R9和R10具有以下面給出的意義，-R5表示氫原子、低級烷基或基團(tuán)COR11,R11具有以下面給出的意義，-R6表示選自下面的一個(gè)基團(tuán)(ⅰ)氫原子，(ⅱ)低級烷基，(ⅲ)基團(tuán)OR12,R12具有以下面給出的意義，(ⅳ)下式基團(tuán) R’和R"具有以下面給出的意義，-R7表示氫原子、鹵原子、低級烷基、硝基、基團(tuán)OR13、聚醚基團(tuán)或下式基團(tuán) R13,R14和R15具有以下面給出的意義，-R8表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基或低級?；?，-R9表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基、低級?；⒒鶊F(tuán)-(CH2)n-COOR16或基團(tuán)-(CH2)n-X，n,R16和X具有下面給出的意義，-R10和R11可以相同或不同，表示低級烷基，-R12表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基或芳烷基、一羥基烷基或多羥基烷基，-R’和R"可以相同或不同，表示氫原子、低級烷基、任選取代的芳基或氨基酸殘基，或者R’和R"與氮原子一起可以形成一個(gè)雜環(huán)，-R13表示氫原子或低級烷基，-R14和R15可以相同或不同，表示氫原子或低級烷基，-R16表示氫原子或低級烷基，-n表示1-12的整數(shù)，-X表示鹵原子；以及所述式(Ⅰ)化合物的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體；及其鹽。
2．權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們是堿金屬或堿土金屬鹽、鋅鹽或有機(jī)胺鹽，或者無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽的形式。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于所述低級烷基選自甲基、乙基、異丙基、丁基和叔丁基。
4．前述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于所述一羥基烷基”是含有2或3個(gè)碳原子的基團(tuán)，尤其是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基，也可以是乙?；蚴宥』谆坠柰榛Ｗo(hù)下的一羥基烷基。
5．前述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于所述多羥基烷基選自2,3-二羥基丙基、2,3,4-三羥基丁基和2,3,4,5-四羥基戊基或季戊四醇?xì)埢?，也可以是乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)下的多羥基烷基。
6．前述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于所述芳基是苯基，且任選被至少一個(gè)鹵原子、一個(gè)羥基或一個(gè)硝基取代。
7．前述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于所述芳烷基選自芐基或苯乙基，它們?nèi)芜x被至少一個(gè)鹵原子、一個(gè)羥基或一個(gè)硝基取代。
8．前述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于所述低級?；x自乙?；虮；?。
9．前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述聚醚基團(tuán)選自甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚和甲硫基甲基醚基團(tuán)。
10．前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述氨基酸殘基選自從賴氨酸、甘氨酸或者從天冬氨酸衍生的殘基。
11．前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述雜環(huán)選自哌啶子基、嗎啉代基、吡咯烷基和哌嗪基，該哌嗪基任選在其4位上被一個(gè)C1-C6烷基或者一個(gè)上述定義的一羥基烷基或多羥基烷基所取代。Ar表示式(a)或(b)基團(tuán)，
12．權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們單獨(dú)選自或作為混合物選自以下一組化合物4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(5,5,8,8-四甲基-3-丙氧基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，3-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，6-(4-叔丁基苯基硒基)煙酸，4-(4-叔丁基苯基硒基)苯甲酸，4-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸，3-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)苯甲酸，6-(4,4-二甲基二氫苯并噻喃-8-基硒基)煙酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，4-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，3-[5-金剛烷-1-基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-2-甲基苯硒基]苯甲酸，6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，3-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-4-甲氧基苯甲酸，6-(4-甲氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，2-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，3-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸，2-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)煙酸，4-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，3-(3,5-二叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯硒基)苯甲酸，6-[4-金剛烷-1基-3-芐氧基苯硒基]煙酸，6-(3,5-二叔丁基-2-芐氧基苯硒基)煙酸，3-甲氧基-4-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，4-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(4-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，3-甲氧基-4-(3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-芐氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，4-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)-3-甲氧基苯甲酸，6-(3-己氧基-5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基硒基)煙酸，4-(5-金剛烷-1基-4-芐氧基-2-甲基苯硒基)苯甲酸，6-[3-(5-羥基戊氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸乙酯，4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基苯甲酸乙酯)4-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)苯甲酸，6-(3-甲氧基乙氧基甲氧基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸乙酯，6-(3-羥基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酸，6-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-[3-(3-乙氧羰基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(3-羧基丙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，4-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，6-[3-(7-甲氧羰基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(7-羧基庚氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，6-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸乙酯，6-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]煙酸，4-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸乙酯，4-[3-(2-羥基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基]苯甲酸，6-(3-金剛烷-1-基-4-甲基苯硒基)煙酸，[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲醇，N-乙基-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酰胺嗎啉-4-基[6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)-3-吡啶基]甲酮，N-(4-羥基苯基)-6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)煙酰胺6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基硒基)吡啶-3-甲醛。
13．權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們具有至少一個(gè)，優(yōu)選具有全部的以下特征-R1表示基團(tuán)COR6，-Ar表示式(a)或(b)基團(tuán)，-R2或R3表示金剛烷基，或者R2和R3與所連接的芳環(huán)一起形成一個(gè)5-或6-員飽和環(huán)，該環(huán)任選被甲基取代和/或任選地間有氧或硫原子。
14．前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
15．權(quán)利要求14的化合物，用作藥物，用于治療與影響分化與增生的角質(zhì)化功能障礙相關(guān)的皮膚疾病，特別是用于治療尋常痤瘡、黑頭粉刺、多形核白細(xì)胞、紅斑痤瘡、節(jié)囊(nodulocystic)痤瘡、痤瘡塊、老年性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡如日曬、藥物引起的或職業(yè)性痤瘡；治療其他類型的角質(zhì)化疾病，尤其是鱗癬、鱗癬狀疾病、毛囊角化病、掌跖皮膚角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病狀、皮膚苔癬或粘膜苔癬(頰部)；治療其他的與角質(zhì)化功能紊亂相關(guān)的、或者與炎癥和/或免疫變應(yīng)性的組元(immunoallergic component)相關(guān)的其它皮膚病，特別是所有類型的牛皮癬，無論是皮膚、粘膜或指甲的牛皮癬，甚至牛皮癬風(fēng)濕癥，或者皮膚的特應(yīng)性，如濕疹或呼吸特應(yīng)性或者牙齦肥大；該化合物還可以用于某些沒有角質(zhì)化功能障礙的炎癥疾?。恢委熕行问降恼嫫せ虮砥ぴ錾?，不論是良性的還是惡性的，或是病毒引起的或其它原因引起的，如尋常疣、扁平疣與疣狀表皮發(fā)育不良、口腔乳頭狀瘤病或鮮紅乳頭狀瘤病，由紫外輻射引起的的增生，尤其是嗜堿細(xì)胞和脊細(xì)胞的上皮瘤；治療其他皮膚疾病，如大泡皮膚病和膠原病；治療某些眼科疾病，尤其是角膜病；用于皮膚修復(fù)或防止皮膚老化，不論這種老化是光誘導(dǎo)的還是老年性的，或用于減少光化性的角化病和色素沉著，或與老年性老化或光化性老化相關(guān)的疾??；用于預(yù)防或治療由局部或系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的表皮或真皮萎縮的小斑，或任何其他形式的皮膚萎縮；用于預(yù)防或治療結(jié)瘢疾病，或者預(yù)防或修復(fù)皮膚斑紋，或者促進(jìn)愈合；用于防止脂質(zhì)分泌功能的疾病，如痤瘡性皮脂分泌過多(hyperseborrhoea)或單一的皮脂溢；用于治療或預(yù)防癌性病兆或癌癥前期病兆，尤其是前髓細(xì)胞白血病(promyelocyte leukaemias)；用于治療炎癥疾病，如關(guān)節(jié)炎；用于治療病毒引起的全身性疾病或皮膚?。挥糜陬A(yù)防或治療脫發(fā)；用于治療具有免疫組元的皮膚病或全身性疾?。挥糜谥委熜难芟到y(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化、高血壓、非胰島素依賴性糖尿病和肥胖；用于治療由紫外輻射曝露引起的皮膚疾病。
16．藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)定義的化合物于可藥用載體中。
17．權(quán)利要求16的組合物，其特征在于相對于該組合物整體，權(quán)利要求1-13之一的化合物濃度為0.001-5％重量。
18．化妝組合物，其特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)定義的化合物于可化妝用的載體中。
19．權(quán)利要求18的組合物，其特征在于相對于該組合物整體，權(quán)利要求1-13之一的化合物濃度為0.001-3％重量。
20．權(quán)利要求18和19之一所定義的組合物在身體或頭發(fā)保健方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)表示的二芳基硒化合物及其在人藥或獸藥藥物組合物(尤其是在治療皮膚病、風(fēng)濕病、心血管病與眼科疾病方面)、或化妝品組合物中的用途。
文檔編號C07D213/82GK1305458SQ9980729
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月12日
發(fā)明者J·M·貝爾納東, P·迪爾茲 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司