專利名稱：制備氟苯哌苯醚固體分散體的水性方法
1．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物的制備方法、所得的組合物及其應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明涉及氟苯哌苯醚的藥物制劑、制備這種制劑的方法、含有該制劑的藥物組合物及其在治療中的應(yīng)用。
2．現(xiàn)有技術(shù)的描述化合物(-)-反-4-((4’-氟苯基)3-(3’4’-亞甲二氧基苯氧基甲基)-哌啶通常稱為氟苯哌苯醚，其是粘性的油狀且難溶于水的藥物，已廣泛應(yīng)用于藥物組合物中，特別是用于抗抑郁。
美國專利4,721,723公開了結(jié)晶的氟苯哌苯醚鹽酸鹽半水合物作為新物質(zhì)，其比無水氟苯哌苯醚鹽酸鹽的加工性能更好，其中無水氟苯哌苯醚鹽酸鹽是加工性能差的吸濕性固體。
國際專利公開WO96/24595公開了除丙-2-醇溶劑合物以外的氟苯哌苯醚鹽酸鹽溶劑合物在基本上不含結(jié)合的有機溶劑的氟苯哌苯醚鹽酸鹽的制備中作為前體。WO96/24595也公開了四種基本上不含結(jié)合的溶劑的新的無水氟苯哌苯醚鹽酸鹽。
國際專利申請WO97/03670公開了控釋氟苯哌苯醚劑型，其含有“通過以下物質(zhì)在選自SSRI類如氟苯哌苯醚的活性劑的存在下相互作用形成的反應(yīng)復(fù)合物(1)聚丙烯酸樹脂(Polycarbophil)鈣組分，其是可被水溶脹、但不溶于水的纖維狀交聯(lián)的羧基官能化聚合物，其中該聚合物含有(a)多個重復(fù)單元，其中至少約80％含有至少一個羧基官能團，和(b)約0.05％至約1.5％的基本上不含聚烯基聚醚的交聯(lián)劑，其中百分比以未聚合的重復(fù)單元和交聯(lián)劑的重量計，和(2)水。
WO97/03670申請的另一個特殊方面提供用于活性物質(zhì)的受控釋放的體系，其中活性物質(zhì)是SSRI如氟苯哌苯醚，該體系含有(a)含有有效量的具有一定幾何形狀的活性物質(zhì)的沉積核，和(b)用于所述沉積核的載體平臺，其中沉積核含有至少活性物質(zhì)和選自以下物質(zhì)的至少一種，該物質(zhì)選自(1)聚合物組分，其在與水或含水液體和可凝膠的聚合物接觸時溶脹，和(2)具有溶脹和凝膠性能的單個聚合物，其中載體平臺是彈性載體，其用于所述沉積核，以部分覆蓋沉積核的表面，并可在水性流體中緩慢溶解和/或緩慢凝膠化。
因此，在本領(lǐng)域中需要提供將難溶于水的藥物氟苯哌苯醚摻入固體分散體的新方法，及其在含有氟苯哌苯醚的藥物組合物中的應(yīng)用。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明包括制備固體無定形氟苯哌苯醚的方法，包括(A)將氟苯哌苯醚游離堿或藥物可接受的氟苯哌苯醚鹽與水和藥物可接受的聚合物混合；和(B)進行干燥以形成含有無定形氟苯哌苯醚和聚合物的組合物。
在另一方面，本發(fā)明包括無定形的固體氟苯哌苯醚鹽和聚合物的藥物組合物，其由上述方法制備。
本發(fā)明的另一方面是治療溫血動物的方法，包括給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明制備的藥物組合物。
本發(fā)明的水性溶劑方法不需要使用有機溶劑，并提供無定形固體形式，其顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)晶形式。
發(fā)明詳述氟苯哌苯醚是美國專利4,007,196的實施例2中所述的化合物的類名，也稱為(-)-反-4-(4’-氟苯基)-3-(3’4’-亞乙二氧基苯氧基甲基)-哌啶，和其藥物可接受的鹽類。氟苯哌苯醚游離堿在常溫和常壓下是粘稠的油。氟苯哌苯醚鹽類是氟苯哌苯醚的酸加成產(chǎn)物。例如鹽酸加成產(chǎn)物稱為“氟苯哌苯醚鹽酸鹽。”本文所述的化合物氟苯哌苯醚含有兩個不對稱中心。除另有說明以外，(-)-反式異構(gòu)體是優(yōu)選的對映體。但是，可使用所有手性、非對映體和外消旋體形式。本領(lǐng)域中熟知制備旋光體的方法，如通過折分外消旋體或從旋光性原料合成?？墒褂盟惺中?、非對映體和外消旋體，除非特別注明特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。
用于本發(fā)明的藥物可接受的聚合物載體可以是例如羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯、葡聚糖、糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、(乳酸/乙交酯)共聚物、聚(原酸酯)、聚(脫水物)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙酸亞乙基乙烯酯、外源凝集素、聚羧乙烯(carbopol)、硅氧烷彈性體、聚丙烯酸類聚合物、麥芽糖糊精、乳糖、果糖、肌醇、海藻糖、麥芽糖、棉子糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、和α-、β-和γ-環(huán)糊精，或其合適的混合物。
優(yōu)選的聚合物載體是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物和聚乙二醇中的一種或多種，其中更優(yōu)選的聚合物載體是平均分子量為約2500至約3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。最優(yōu)選的聚合物載體是平均分子量為約10,000至約450,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。優(yōu)選聚合物不具有控制或延緩氟苯哌苯醚從固體片劑中釋放的特性，這是由于已發(fā)現(xiàn)立即釋放劑型是最優(yōu)選的。
優(yōu)選藥物可接受的載體與氟苯哌苯醚游離堿和其鹽均可溶混，并能在已通過蒸發(fā)除去水之后使該鹽保持在均相的非晶固態(tài)分散體中，且對活性成分的游離堿、游離堿的鹽和酸的水溶液呈化學(xué)惰性。該聚合物優(yōu)選至少部分可溶于水，更優(yōu)選全部溶于水。
合適的藥物可接受的鹽類包括無機或有機酸鹽類、季銨鹽類等，但不限于此。藥物可接受的鹽類的例子包括衍生自無機酸類如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽類；和由有機酸類制備的鹽類，其中有機酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
氟苯哌苯醚的藥物可接受的鹽類可通過各種方法引入或傳遞酸部分來制備。可以純的形式或以水溶液引入酸性部分。一般地，該鹽類通過將游離堿與化學(xué)計量或與過量的形成所期望的鹽的無機或有機酸反應(yīng)來制備。
合適的鹽類的列表可在例如Remington的藥物科學(xué)，第17版，Mack出版公司，Easton,PA 1985,1418頁中找到。
可以游離堿或鹽的形式加入氟苯哌苯醚。當(dāng)以游離堿的形式加入氟苯哌苯醚時，該方法包括將與氟苯哌苯醚的藥物可接受的鹽相應(yīng)的酸加入游離堿的混合物或溶液中。然后例如通過加入無機或有機酸使游離堿就地轉(zhuǎn)化成鹽。該酸可以氣體、液體或以溶于水的固體形式加入。優(yōu)選的酸是鹽酸，在氟苯哌苯醚游離堿和載體的溶液中所加入的酸的摩爾量可與氟苯哌苯醚游離堿成化學(xué)計量比例或?qū)Ψ竭弑矫延坞x堿的摩爾量過量，特別是當(dāng)以氣體形式加入時。
優(yōu)選的鹽酸添加量范圍是氟苯哌苯醚游離堿摩爾量的約1.0至約1.8倍。優(yōu)選的氟苯哌苯醚對HCL的摩爾比為約1∶1至1∶1.8，更優(yōu)選約1∶1.1。盡管氯化氫可以氣體加入，但加入氯化氫的優(yōu)選方式是氯化氫溶于水的形式。應(yīng)該理解的是在加入酸時，所形成的游離堿鹽保持溶于含聚合物載體的溶液中。
氟苯哌苯醚、聚合物載體和水可按照任何順序組合。優(yōu)選以這樣的方式組合以形成氟苯哌苯醚鹽和聚合物的溶液。
在形成聚合物載體和水的溶液時，在低濃度下不必要加熱溶液，但在高濃度下非常優(yōu)選加熱，只要該溫度不會導(dǎo)致任何物質(zhì)的分解或降解。優(yōu)選在聚合物溶于水中之后加入氟苯哌苯醚游離堿或氟苯哌苯醚鹽，適宜的溫度為25-100℃，優(yōu)選45-80℃。當(dāng)將氟苯哌苯醚作為游離堿加入時，優(yōu)選在使最終溶液透明的溫度下形成鹽。對最優(yōu)選的實施方案而言，至少約60℃的溫度導(dǎo)致形成氟苯哌苯醚鹽的透明溶液，盡管對于其它濃度和實施方案，在其它溫度下形成透明溶液。優(yōu)選只施加足以形成透明溶液的熱量。
可溶于水的藥物可接受的聚合物載體對氟苯哌苯醚鹽的重量比在約20∶1至0.5∶1的范圍內(nèi)；優(yōu)選約4∶1至約1∶1；更優(yōu)選約3∶1至約1.5∶1；最優(yōu)選約2∶1。
優(yōu)選形成透明溶液。在形成優(yōu)選的透明溶液時，該方法通過回收水來進行，以在聚合物載體中形成游離堿鹽的固態(tài)分散體?？墒褂媚芙o出均相固態(tài)分散體的任何除水方法，但優(yōu)選真空蒸發(fā)法或噴霧干燥法。優(yōu)選的真空蒸發(fā)法包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、靜態(tài)真空干燥和其組合。應(yīng)該理解的是藥物制劑領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可確定除水的合適溫度，只要該溫度不過高而致使物質(zhì)分解或降解。但是，優(yōu)選在約25℃至約100℃下進行蒸發(fā)。也優(yōu)選水的蒸發(fā)給出均相且基本上無水的固態(tài)分散體?；旧蠠o水是指固態(tài)分散體含有少于20重量％的殘余水，優(yōu)選少于10％，更優(yōu)選少于5％，最優(yōu)選少于1％。
除無定形氟苯哌苯醚鹽以外，可加入其它活性成分，優(yōu)選以可溶于水的鹽的形式加入這些活性成分，以形成多于一種的無定形藥物的組合。從優(yōu)選立即釋放的劑型考慮，十分優(yōu)選不含聚丙烯酸樹脂鈣的固體劑型，其中聚丙烯酸樹脂鈣在現(xiàn)有技術(shù)中用作控釋劑。實際上，優(yōu)選該組合物不含任何可被水溶脹的、不溶解的纖維狀交聯(lián)的羧基官能化聚合物，這些聚合物在現(xiàn)有技術(shù)中用于控制釋放。
氟苯哌苯醚對藥物可接受的聚合物載體的比率可在寬范圍內(nèi)變化，并取決于在最后給藥的藥物劑量形式中所需的氟苯哌苯醚的濃度。
氟苯哌苯醚游離堿對藥物可接受的載體的比率可在寬范圍內(nèi)變化，并取決于在最后給藥的藥物劑量形式中所需的氟苯哌苯醚的濃度。但是，氟苯哌苯醚在固體分散體中的優(yōu)選范圍是固體分散體總重量的約16％至約50％，更優(yōu)選約20％至約50％，甚至更優(yōu)選約25％至約40％，最優(yōu)選分散體總重量的約33％。對于聚合物對氟苯哌苯醚的重量比，優(yōu)選的范圍是約0.4∶1至20∶1。
在該方法中可加入合適的藥物可接受的賦形劑。合適的藥物賦形劑如Remington的藥物科學(xué)，Mack出版公司所述，這是本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻。
藥物可接受的賦形劑的例子包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑和/或防腐劑。
藥物組合物可通過傳統(tǒng)的混合方法來配制，如混合、填充、制粒和壓制。這些試劑可以傳統(tǒng)方式使用，例如以與已在臨床治療中用作抗抑郁劑相似的方式使用。
該組合物一般作為單位劑量的組合物存在，其含量為1-200毫克、更通常為5-100毫克，例如10-50毫克，如12.5、20、25或30毫克。這種組合物一般每日服用1-6次，例如每日2、3或4次，以使給藥的活性劑總量在5-400毫克范圍內(nèi)。
優(yōu)選的單位劑量形式包括片劑或膠囊。
本發(fā)明也提供治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的抑郁癥的方法，該方法包括給予治療有效量的氟苯哌苯醚鹽酸鹽的藥物可接受的固態(tài)分散體。
本發(fā)明進一步提供用于治療抑郁癥的氟苯哌苯醚鹽酸鹽制劑。
可通過使活性劑與該活性劑的作用點在哺乳動物體內(nèi)接觸的任何方法來給藥，使5-羥色胺再攝入受到抑制。通過任何可與藥物一起使用的傳統(tǒng)方法來給藥，可作為單獨治療劑或與治療劑的組合給藥。
當(dāng)然，劑量將根據(jù)已知因素而變化，如具體試劑的藥效學(xué)特性和其給藥方式和途徑；服藥者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同期治療的類型；治療的頻率和所期望的效果?？深A(yù)期活性成分的日用劑量為約0.001-10mg/kg體重。
劑量形式(適于給藥的組合物)含有約0.1毫克至約100毫克活性組分每單位劑量。在這些藥物組合物中，活性成分通常以組合物總重量的約0.5-50重量％的量存在。
可以固體劑量形式口服給藥活性成分，如膠囊、片劑和散劑。
明膠膠囊含有活性成分和賦形劑，如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。相似的賦形劑可用于制備壓制片劑。片劑和膠囊均可作為緩釋產(chǎn)品來制備，以在數(shù)小時的時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物。壓制片劑可進行糖包衣或薄膜包衣，以掩蓋任何令人不快的味道，并保護片劑不受大氣的影響，或進行腸溶包衣以在胃腸道內(nèi)選擇性地崩解。
用于本發(fā)明的化合物給藥的藥物劑量形式的一些實施例如下所示單位膠囊可通過將標(biāo)準(zhǔn)的兩節(jié)硬明膠膠囊各填充10毫克粉狀活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂來制備。
可制備活性成分在食用油如豆油、棉子油或橄欖油中的混合物，并用正位移泵將其注入膠囊中，形成含有10毫克活性成分的軟明膠膠囊。然后將該膠囊洗滌和干燥。
可通過傳統(tǒng)方法將片劑制備成例如10毫克活性成分、0.2毫克膠態(tài)二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖的劑量單位?？赏扛埠线m的涂層，以增加可口性或延緩吸收。
以下實施例進一步說明本發(fā)明的具體實施方案，且只用于說明，并不限制本發(fā)明的范圍。實施例1-5顯示固態(tài)分散體的制備，而實施例6和7顯示藥物組合物。
實施例實施例1-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚鹽酸鹽，2∶1重量比，烘箱干燥向125毫升錐形瓶中加入PVP 29/32K(8.1210克)，氟苯哌苯醚游離堿(4.62克)和熱的純化水(60℃,48毫升)。將錐形瓶浸入已加熱至60℃的水浴中。將熱的0.1當(dāng)量HCL(60℃,13.6毫升)加入125毫升錐形瓶中，并攪拌約5分鐘。用移液管將約5毫升的熱溶液轉(zhuǎn)移至預(yù)熱的結(jié)晶盤(60℃)上，并在板式烘箱中于60℃干燥71小時。通過FTIR(

圖1)和x-射線粉末衍射(圖2)檢測固體產(chǎn)物，標(biāo)注為EN320-135A。FTIR分析結(jié)果與PVP和氟苯哌苯醚鹽酸鹽完全相符。在x-射線粉末衍射中未發(fā)現(xiàn)結(jié)晶峰，表明不存在晶體氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以無定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光譜儀收集FTIR數(shù)據(jù)。制備石蠟研糊作為試樣，并在KBr片上分析。用Bruker分析GADDS系統(tǒng)獲得x-射線粉末圖案。衍射計配備有點x-射線源和二維面積檢測儀。輻射線是CuK(α,50千伏，40毫安)。在室溫下從2-60度2-θ角收集數(shù)據(jù)；檢測范圍是30度；框架數(shù)目是3；數(shù)據(jù)收集時間為600秒/框架。安置試樣，通過將試樣壓入小的圓形試樣架來收集反射模式的數(shù)據(jù)。
1H NMR分析結(jié)果(CDCL3)與PVP和氟苯哌苯醚鹽酸鹽的混合物完全相符，并顯示預(yù)期的PVP(系列br.m 3.8-1.6)共振和氟苯哌苯醚鹽酸鹽的特征信號(2.9,br.dt)。
元素分析計算值8.121∶5.13(重量比)PVP和氟苯哌苯醚HCL％C,62.33；％H,7.34；％N,8.72；％Cl,3.62；％F,1.94。檢測值％C,60.72；％H,7.28；％N,8.67；％Cl,3.87；％F,2.07。實施例2-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚鹽酸鹽，2∶1重量比，真空干燥用移液管將在實施例1中制備的約5毫升熱溶液轉(zhuǎn)移至預(yù)熱的50毫升圓底燒瓶(60℃)中。將該試樣在靜態(tài)真空下于60℃干燥29小時。通過FTIR(圖3)和x-射線粉末衍射(圖4)檢測固體產(chǎn)物，標(biāo)注為EN320-135B。FTIR分析結(jié)果與PVP和氟苯哌苯醚鹽酸鹽完全相符。在x-射線粉末衍射中未發(fā)現(xiàn)結(jié)晶峰，表明不存在晶體氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以無定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光譜儀收集FTIR數(shù)據(jù)。制備石蠟研糊作為試樣，并在KBr片上分析。用Bruker分析GADDS系統(tǒng)獲得x-射線粉末圖案。衍射計配備有點x-射線源和二維面積檢測儀。輻射線是CuK(α,50千伏，40毫安)。在室溫下從2-60度2-θ角收集數(shù)據(jù)；檢測范圍是30度；框架數(shù)目是3；數(shù)據(jù)收集時間為600秒/框架。安置試樣，通過將試樣壓入小的圓形試樣架來收集反射模式的數(shù)據(jù)。
1H NMR分析結(jié)果(CDCL3)與PVP和氟苯哌苯醚鹽酸鹽的混合物完全相符，并顯示預(yù)期的PVP(系列br.m 3.8-1.6)共振和氟苯哌苯醚鹽酸鹽的特征信號(2.9,br.dt)。
元素分析計算值8.121∶5.13(重量比)PVP和氟苯哌苯醚HCL％C,62.33；％H,7.34；％N,8.72；％Cl,3.62；％F,1.94。檢測值％C,61.49；％H,7.30；％N,8.84；％Cl,3.89；％F,2.03。實施例3-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚鹽酸鹽，2∶1重量比，流化床干燥向250毫升燒瓶(配備有磁力攪拌棒)中加入分子量分布與29/32K相當(dāng)?shù)木垡蚁┻量┩橥?PVP)(14.0097克)、氟苯哌苯醚鹽酸鹽無水異丙醇溶劑合物(7.0058克)和純化水(85.366克)。攪拌燒瓶的內(nèi)容物并用攪拌熱板將其加熱至約60℃的溫度，以獲得透明溶液。用長操作臺面的流化床干燥器將熱溶液在磷酸氫鈣二水合物(100.0克)上噴霧干燥。固態(tài)自由流動粉末的FTIR(圖5)分析結(jié)果與磷酸氫鈣二水合物、PVP和氟苯哌苯醚鹽酸鹽的混合物完全相符，標(biāo)注為EN320-006。該粉末的x-射線粉末衍射(圖6)分析結(jié)果與磷酸氫鈣二水合物和PVP的混合物完全相符，表明不存在晶體氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以無定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光譜儀收集FTIR數(shù)據(jù)。制備石蠟研糊作為試樣，并在KBr片上分析。用Philips 3720型自動粉末衍射儀獲得x-射線粉末圖案。該衍射儀配備有可調(diào)整的狹縫(θ角補償狹縫)、閃爍計數(shù)器和石墨單色儀。輻射線是CuK(α,40千伏，30毫安)。在室溫下從2-60度2-θ角收集數(shù)據(jù)；步長是0.02度；計數(shù)時間為0.5秒/步。在玻璃試樣架上以干燥純凈狀態(tài)的粉末物質(zhì)薄層制備試樣。實施例4-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚鹽酸鹽，1∶1重量比，流化床干燥向250毫升燒瓶(配備有磁力攪拌棒)中加入PVP 29/32K(22.24克)、氟苯哌苯醚鹽酸鹽無水異丙醇溶劑合物(22.21克)和純化水(278克)。攪拌燒瓶的內(nèi)容物并用攪拌熱板將其加熱至約60℃的溫度，以獲得透明溶液。用長操作臺面的流化床干燥器將熱溶液在磷酸氫鈣二水合物(187.344克)上噴霧干燥。固態(tài)自由流動粉末的FTIR(圖7)分析結(jié)果與磷酸氫鈣二水合物、PVP和氟苯哌苯醚鹽酸鹽的混合物完全相符，標(biāo)注為EN320-073。該粉末的x-射線粉末衍射(圖8)分析結(jié)果與磷酸氫鈣二水合物和PVP的混合物完全相符，表明不存在晶體氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以無定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光譜儀收集FTIR數(shù)據(jù)。制備石蠟研糊作為試樣，并在KBr片上分析。用Bruker分析GADDS系統(tǒng)獲得x-射線粉末圖案。衍射計配備有點x-射線源和二維面積檢測儀。輻射線是CuK(α,50千伏，40毫安)。在室溫下從2-60度2-θ角收集數(shù)據(jù)；檢測范圍是30度；框架數(shù)目是3；數(shù)據(jù)收集時間為600秒/框架。安置試樣，通過將試樣壓入小的圓形試樣架來收集反射模式的數(shù)據(jù)。實施例5-PVP 29/32K/氟苯哌苯醚鹽酸鹽，0.5∶1重量比，流化床干燥向250毫升燒瓶(配備有磁力攪拌棒)中加入PVP 29/32K(11/11克)，氟苯哌苯醚鹽酸鹽無水異丙醇溶劑合物(22.21克)和純化水(279.1克)。攪拌燒瓶的內(nèi)容物并用攪拌熱板將其加熱至約60℃的溫度，以獲得透明溶液。用長操作臺面的流化床干燥器將熱溶液在磷酸氫鈣二水合物(100.0克)上噴霧干燥。固態(tài)自由流動粉末的FTIR(圖9)分析結(jié)果與磷酸氫鈣二水合物、PVP和氟苯哌苯醚鹽酸鹽的混合物完全相符，標(biāo)注為EN320-104。該粉末的x-射線粉末衍射(圖10)分析結(jié)果與磷酸氫鈣二水合物和PVP的混合物完全相符，表明不存在晶體氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以無定形存在。用Nicolet 510P FT-IR光譜儀收集FTIR數(shù)據(jù)。制備石蠟研糊作為試樣，并在KBr片上分析。用Bruker分析GADDS系統(tǒng)獲得x-射線粉末圖案。衍射計配備有點x-射線源和二維面積檢測儀。輻射線是CuK(α,50千伏，40毫安)。在室溫下從2-60度2-θ角收集數(shù)據(jù)；檢測范圍是30度；框架數(shù)目是3；數(shù)據(jù)收集時間為600秒/框架。安置試樣，通過將試樣壓入小的圓形試樣架來收集反射模式的數(shù)據(jù)。實施例6-21毫克氟苯哌苯醚HCl片劑用根據(jù)實施例3制備的固體分散體(標(biāo)注為EN 320-006)來制備21毫克片劑，其包括以下成分和用量
*氟苯哌苯醚HCl、PVP和磷酸氫鈣二水合物的理論量該片劑通過以下工序制備使氟苯哌苯醚HCl/PVP/磷酸氫鈣二水合物通過20目篩網(wǎng)將其磨細。將磨細的物質(zhì)與淀粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎂混合。將片劑壓至396.11毫克的重量。然后用可從商業(yè)獲得的彩色膜涂料涂覆該片劑。在40℃/75％的相對濕度下儲存14周后對除去涂層的磨碎的片劑(EN320-006號)進行x-射線粉末衍射(圖11)分析。其衍射圖與磷酸氫鈣二水合物、PVP、淀粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎂的混合物完全相符，表明不存在晶體氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以無定形存在。用Philips 3720型自動粉末衍射儀獲得x-射線粉末圖案。該衍射儀配備有可調(diào)整的狹縫(θ角補償狹縫)、閃爍計數(shù)器和石墨單色儀。輻射線是CuK(α,40千伏，30毫安)。在室溫下從2-60度2-θ角收集數(shù)據(jù)；步長是0.02度；計數(shù)時間為0.5秒/步。在玻璃試樣架上以干燥純凈狀態(tài)的粉末物質(zhì)薄層制備試樣。實施例7-使用實施例4中所述的固體分散體的22.21毫克氟苯哌苯醚HCl片劑用實施例4中所述的固體分散體(EN 320-073)來制備22.21毫克氟苯哌苯醚HCl片劑。
*氟苯哌苯醚HCl、PVP和磷酸氫鈣二水合物的理論量如實施例4所述該片劑通過以下工序制備使氟苯哌苯醚HCl/PVP/磷酸氫鈣二水合物通過20目篩網(wǎng)將其磨細。將磨細的物質(zhì)與淀粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎂混合。將片劑壓至300毫克的重量。用可從商業(yè)獲得的彩色膜涂料涂覆該片劑。在40℃/75％的相對濕度下儲存3周后對除去涂層的磨碎的片劑進行x-射線粉末衍射(圖12)分析。其衍射圖與磷酸氫鈣二水合物、PVP、淀粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎂的混合物完全相符，表明不存在晶體氟苯哌苯醚和氟苯哌苯醚只以無定形存在。用Philips 3720型自動粉末衍射儀獲得x-射線粉末圖案。該衍射儀配備有可調(diào)整的狹縫(θ角補償狹縫)、閃爍計數(shù)器和石墨單色儀。輻射線是CuK(α，40千伏，30毫安)。在室溫下從2-60度2-θ角收集數(shù)據(jù)；步長是0.02度；計數(shù)時間為0.5秒/步。在玻璃試樣架上以干燥純凈狀態(tài)的粉末物質(zhì)薄層制備試樣。
雖然已如上詳述本發(fā)明，但本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可對本文中公開的發(fā)明進行各種改變、其它實施方案和改進。
權(quán)利要求
1．制備固體無定形氟苯哌苯醚的方法，包括(A)將氟苯哌苯醚游離堿或藥物可接受的氟苯哌苯醚鹽與水和藥物可接受的聚合物混合；和(B)進行干燥以形成含有無定形氟苯哌苯醚和聚合物的組合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物至少可部分溶于水。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物可溶于水。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進一步包括形成所述氟苯哌苯醚鹽和所述聚合物的溶液。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物可溶于水，并且在所述混合之時或之后形成所述氟苯哌苯醚或氟苯哌苯醚鹽的水溶液。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述固體無定形氟苯哌苯醚和聚合物固體是立即釋放形式的。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物不具有控制或延緩所述氟苯哌苯醚從固體片劑中釋放的特性。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述固體無定形氟苯哌苯醚不含可被水溶脹的不溶解的纖維狀交聯(lián)的羧基官能化聚合物。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將所述氟苯哌苯醚作為藥物可接受的鹽加入。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中與氟苯哌苯醚的藥物可接受的鹽相應(yīng)的所述酸是鹽酸鹽。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將所述氟苯哌苯醚以游離堿的形式加入，且該方法進一步包括加入與氟苯哌苯醚的藥物可接受的鹽相應(yīng)的酸。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述氟苯哌苯醚對所述酸的摩爾比是約1∶1至1∶1.8。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述氟苯哌苯醚對所述酸的摩爾比是約1∶1至1∶1.1。
14．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述氟苯哌苯醚游離堿通過將氟苯哌苯醚酸鹽進行堿化來獲得。
15．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述酸是HCl，氟苯哌苯醚對HCl的摩爾比是約1∶1至1∶1.8，所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物和聚乙二醇，和所述干燥包括噴霧干燥以形成固體，其中將該固體與賦形劑混合并制成片劑。
16．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述混合在升高的溫度下進行。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述升高的溫度為約25-100℃。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述升高的溫度為約60℃。
19．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物和聚乙二醇。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷的平均分子量為約2500至約3,000,000。
22．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述干燥包括在基質(zhì)上噴霧干燥。
23．根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述基質(zhì)是磷酸鈣。
24．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將所得的干燥的無定形固體與藥物可接受的賦形劑混合并制成片劑。
25．根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述藥物可接受的賦形劑選自碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、cospovidone、dextrates、糊精、葡萄糖、果糖、瓜爾膠、乳糖、麥芽糖糊精、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、山梨糖醇、蔗糖和木糖醇。
26．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中聚合物對氟苯哌苯醚的重量比是約0.4∶1至20∶1。
27．藥物組合物，其含有無定形的氟苯哌苯醚鹽和聚合物，該藥物組合物根據(jù)權(quán)利要求1的方法來制備。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述鹽是鹽酸鹽，所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物和聚乙二醇。
29．治療溫血動物的方法，包括向所述動物給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求27的組合物。
30．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物可接受的聚合物可溶于水。
31．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述方法進一步包括形成透明溶液。
32．根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述干燥包括將所述透明溶液在藥物可接受的賦形劑上噴霧干燥以形成含有無定形氟苯哌苯醚和結(jié)晶物質(zhì)的固體。
33．根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述混合在升高的溫度下進行，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，所述干燥包括將所述透明溶液在無定形或晶體基質(zhì)上噴霧干燥，并將所得的在基質(zhì)上的干燥的無定形氟苯哌苯醚與賦形劑混合并制成片劑。
34．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述固體無定形氟苯哌苯醚不含聚丙烯酸樹脂鈣。
全文摘要
制備固體無定形氟苯哌苯醚的方法,包括:(A)將氟苯哌苯醚游離堿或藥物可接受的氟苯哌苯醚鹽與水和藥物可接受的聚合物混合;和(B)進行干燥以形成含有無定形氟苯哌苯醚和聚合物的組合物,該方法不需要使用溶劑法中常用的有機溶劑。所得的無定形固體氟苯哌苯醚組合物不含晶體形式,但仍具有良好的加工性能,使其適于以傳統(tǒng)的片劑劑量形式應(yīng)用于藥物用途中。
文檔編號C07D407/00GK1304308SQ99807123
公開日2001年7月18日 申請日期1999年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月7日
發(fā)明者W·A·海因二世, S－C·常, H－H·D·考 申請人:恩德制藥公司