專利名稱：包含水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽的穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
專利說明包含水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽的穩(wěn)定的藥物組合物 本發(fā)明涉及固體、穩(wěn)定的藥物劑型的長(zhǎng)春花生物堿的水溶性衍生物，更特別是長(zhǎng)春氟寧衍生物，名為長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽，其適于口服給藥。
抗癌化學(xué)治療最初使用靜脈內(nèi)的方法進(jìn)行研發(fā)。支持這種給藥途徑的論點(diǎn)是 -更少的胃腸毒性， -總的生物利用度，以及 -比口服途徑潛在更低的患者內(nèi)和患者之間的暴露變異量。
然而，靜脈內(nèi)途徑存在許多會(huì)限制其使用的嚴(yán)重缺點(diǎn)靜脈通路的發(fā)病率，中心靜脈通路的可能并發(fā)癥(感染、血栓形成)，外溢的風(fēng)險(xiǎn)。
幾年間，抗癌化學(xué)治療的口服劑型由于為患者帶來的真實(shí)利益而被逐漸發(fā)展。進(jìn)一步來說，藥學(xué)經(jīng)濟(jì)考慮在選擇治療策略中變得越來越重要，這也導(dǎo)致口服治療的研發(fā)。
已經(jīng)進(jìn)行對(duì)適于癌癥治療和經(jīng)口服途徑給藥的分子可能用途的多種探索性研究，無論它們是否是已有的活性成分(例如依托泊苷，環(huán)磷酰胺和依達(dá)比星(idarubicine))，新合成的氟嘧啶的衍生物(例如UFT，卡培他濱，S-1)，鉑的衍生物(例如JM-216)或長(zhǎng)春花生物堿(例如長(zhǎng)春瑞濱) 長(zhǎng)春氟寧是長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿家族的吲哚衍生物。

長(zhǎng)春堿R＝CH3 長(zhǎng)春新堿R＝CHO 這些化合物，長(zhǎng)春花(Catharanthus roseus)提取物，屬于抗有絲分裂的生物堿，并且已經(jīng)用于癌癥的化學(xué)治療多年。由于從植物提取得到這些衍生物很困難，因此幾個(gè)研究組鑒定具有相同性質(zhì)的新型物質(zhì)，并研發(fā)了其的半合成方法。這樣，為了治療癌癥，已經(jīng)生產(chǎn)和銷售了長(zhǎng)春地辛(vindesine)和長(zhǎng)春瑞濱(vinorebine)(Navelbine)。這些化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的主要特征是兩個(gè)生物堿單體，即長(zhǎng)春花堿和文多林(vindoline)的組合。

長(zhǎng)春地辛 長(zhǎng)春瑞濱 在制備長(zhǎng)春瑞濱的新合成路線的研發(fā)過程中，在過酸介質(zhì)中該化合物的反應(yīng)性致使對(duì)新分子的鑒定，即20′，20′-二氟-3′，4′-二氫長(zhǎng)春瑞濱或長(zhǎng)春氟寧(WO95/03312)。在同一研究中，所述化合物的治療優(yōu)點(diǎn)也被證實(shí)。
已經(jīng)通過不同1H-NMR和13C-NMR光譜方法研究長(zhǎng)春氟寧的確切構(gòu)象(Magn.Reson.Chem.，2001，39，p.43-48)。所述研究針對(duì)溶液中的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽(vinflunine ditartrate)進(jìn)行。然而，所述鹽具有限制其固態(tài)穩(wěn)定性的吸濕性，因而在工業(yè)生產(chǎn)中構(gòu)成障礙。其以無定形粉末固體的形式被分離得到，和必須在零下(在-15℃以下)且在惰性氣體環(huán)境下，例如在氮?dú)饣驓鍤庀聝?chǔ)藏。
因此，處理和儲(chǔ)藏該化合物是精密的問題，改善固態(tài)物理穩(wěn)定性的任何形式都可以簡(jiǎn)化生產(chǎn)、貯存和包裝過程。
目前可注射劑型處在研發(fā)的有利階段(臨床III期)。業(yè)已確定應(yīng)該研發(fā)用于家庭給藥的口服劑型以便改善患者治療的順應(yīng)性，其從可注射劑型發(fā)展而來，且可以避免將時(shí)間花費(fèi)在醫(yī)院。
固體劑型應(yīng)達(dá)到至少50％的絕對(duì)生物利用度，優(yōu)選等同于溶液劑型，除了低的個(gè)體差異(30％以下)。事實(shí)上活性成分的這種類型治療范圍窄，但是其仍然存在大量未知數(shù)且可以在幾打到數(shù)百毫克之間變化。
在賦形劑的選擇中，在活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度之間不得不進(jìn)行折衷。賦形劑必須確保后者同時(shí)不能對(duì)其體內(nèi)分散性和快速利用構(gòu)成障礙。
此外，由于在工業(yè)范圍將細(xì)胞毒性化合物加工成粉末劑型的處理，對(duì)個(gè)體健康和對(duì)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)提出另外必須被克服的問題。
因此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)一種在無需冷凍的貯存條件下具有至少24個(gè)月貯存期的藥物劑型。
本發(fā)明的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的口服劑型是由用于壓片或用于膠囊的常規(guī)賦形劑(稀釋劑、粘合劑，流動(dòng)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑)組成的固體劑型。令人驚奇地，這些劑型足夠穩(wěn)定，以在5℃下于密封包裝中貯存24個(gè)月。
因此，因?yàn)楸景l(fā)明的膠囊和片劑的口服劑型能夠進(jìn)行家中給藥治療，本發(fā)明可能改善患者的舒適度。
而且，相比較于需要將活性成分維持在藥物劑型(例如軟膠囊)的溶液或分散體中的技術(shù)，固體口服劑型例如膠囊或片劑會(huì)降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的口服劑型是由水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽，有利地長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽和賦形劑的混合物制得的固體劑型。它們由至少一種稀釋劑和一種潤(rùn)滑劑組成，并能通過數(shù)種制備過程得到。這些過程是生產(chǎn)固體劑型的常規(guī)工業(yè)過程，為專業(yè)人員已知，因此完全適于工業(yè)產(chǎn)生。
本發(fā)明組合物的制備過程由將數(shù)種化合物干燥混合，接著將其分配在膠囊中或采用終片劑包衣步驟進(jìn)行壓片以組成。
因此，在通過直接干燥混合以制備它們的情況下，在第一階段，在制藥工業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)混合機(jī)，例如轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)中將活性成分與稀釋劑，任選崩解劑和流動(dòng)劑混合。在室溫下攪拌預(yù)混物大約10分鐘直至得到均質(zhì)混合物。接著，將潤(rùn)滑劑加至混合機(jī)，進(jìn)一步連續(xù)攪拌大約5至10分鐘進(jìn)行潤(rùn)滑。由此得到的混合物可用于采用制藥工業(yè)合適的設(shè)備填充至明膠膠囊?；蛘?，所述混合物還可以在壓力機(jī)上壓制從而得到片劑。在后一情況，得到的片劑有利地可以進(jìn)行薄膜包衣的步驟。
在潤(rùn)滑步驟之前，也可以通過濕法或干法途徑將混合物制成顆粒，且在最終包衣之前以如上述相同方式分配至膠囊或片劑。
在濕制粒法的制造情況中，活性成分最初通過制藥工業(yè)常用的常規(guī)混合機(jī)與稀釋劑和粘合劑精細(xì)混合。有利地，考慮到活性成分的細(xì)胞毒性性質(zhì)，所述混合以混合機(jī)-成粒機(jī)-干燥機(jī)(mixer-granulator-drier)的設(shè)備進(jìn)行從而避免在數(shù)個(gè)設(shè)備中處理產(chǎn)品。
像這樣的成粒可以通過加入成粒溶劑進(jìn)行。所述成粒溶劑可以是水性的，醇類或水性-醇類。
在醇類溶劑的情況下，優(yōu)選乙醇作為醇類溶劑，且在水性-醇類溶劑的情況下，使用重量比為60/40至40/60，且更優(yōu)選50/50的水/乙醇混合物。為了確?；钚猿煞衷诔闪２襟E和貯存期間的最大穩(wěn)定性，優(yōu)選水性溶劑，特別是水。
成粒溶劑和要成粒的混合物的量的重量比應(yīng)在10至25％，優(yōu)選在15至22％之間。潮濕的混合物以這種方式結(jié)合、混合以進(jìn)行成粒，也就是說，顆粒形式的成分的附聚。
然后?；旌衔镞M(jìn)行干燥步驟從而獲得干燥顆粒(pellet)，也就是說，相對(duì)于成粒之前的所述混合物具有濕氣。所述干燥在混合機(jī)-成粒機(jī)-干燥機(jī)內(nèi)，真空下進(jìn)行以避免過高的溫度破壞活性成分的穩(wěn)定性。或者，粒化混合物在真空下的烘箱內(nèi)進(jìn)行干燥，且可能使用流化氣床。
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，得到的顆粒被檢測(cè)為具有100至250μm，優(yōu)選大約200μm的尺寸。
可以將由崩解劑和/或流動(dòng)劑組成的外相(external phase)通過濕法途徑加至得到的顆粒中。這些組分在混合機(jī)例如回轉(zhuǎn)式混合機(jī)(turning mixer)中進(jìn)行精細(xì)混合。
然后，將潤(rùn)滑劑加至混合機(jī)中以獲得潤(rùn)滑的顆粒。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，可以將潤(rùn)滑的顆粒置于膠囊中或在壓片機(jī)上壓片。
在干法制粒的制造情況中，在制藥工業(yè)型混合機(jī)中，活性成分與稀釋劑精細(xì)混合，可能加入粘合劑。然后經(jīng)不加入溶劑的情況下的成粒步驟，例如壓塊或壓片步驟，在滾壓機(jī)(roller compacter)中對(duì)混合物進(jìn)行成粒。
然后，使這種方式得到的附聚物進(jìn)行研磨/檢測(cè)步驟以降低它們的尺寸并制成顆粒。
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，得到的顆粒被檢測(cè)為具有100至250μm，優(yōu)選大約200μm的尺寸。
可以將由流動(dòng)劑和/或崩解劑組成的外相通過濕法途徑加至得到的顆粒中。
以這種方式得到的顆粒與潤(rùn)滑劑在所需的時(shí)間混合以使?jié)櫥瑒┰陬w粒上均勻分布。
如上面相同的方式，采用專業(yè)人員公知的技術(shù)，可以將潤(rùn)滑的顆粒置于膠囊中或在壓片機(jī)上壓片。
或者，通過直接混合以干法途徑得到本發(fā)明的組合物，也就是通過精細(xì)混合活性成分和稀釋劑，和可能的崩解劑。
在分配至膠囊或壓制成片劑前，在混合將結(jié)束的最后步驟中加入潤(rùn)滑劑和可能的流動(dòng)劑。
因此，本發(fā)明更明確的涉及穩(wěn)定的藥物組合物，所述組合物包含水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽和至少一種稀釋劑和一種潤(rùn)滑劑，所述組合物以適于口服給藥的固體劑型存在。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”指，任選在惰性氣體下，在0至10℃，有利地2至8℃的溫度下貯存持續(xù)24個(gè)月后，組合物的雜質(zhì)濃度低于2％，有利地低于1％，且甚至更優(yōu)選低于0.5％。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”指能提高藥物組合物的重量從而確保團(tuán)塊的均勻性和活性成分在最終藥物劑型(不論片劑還是膠囊)中的均勻性。稀釋劑還能確保通常流動(dòng)性較差的活性成分的混合物在制備過程中的良好流動(dòng)。在片劑制備過程中，它們也可以為壓片提供協(xié)助。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“潤(rùn)滑劑”指能降低呈粉末形式且可能包含活性成分的賦形劑混合物的各種組分的摩擦力的物質(zhì)。潤(rùn)滑劑能降低粉末對(duì)沖壓機(jī)和鑄模的粘附。它們還可以提供較好的壓縮力傳遞。然而如果過量加入，它們降低片劑的凝聚。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“粘合劑”指能使顆粒間結(jié)合的物質(zhì)。粘合劑能降低制備片劑需要的壓力。一些粘合劑，例如纖維素衍生物，會(huì)在被附聚的顆粒之間進(jìn)行纏繞。其它粘合劑具有低熔點(diǎn)，且在壓片過程升高的溫度期間能形成顆粒間橋(interparticle bridge)。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“流動(dòng)劑”指通過改善粉末流動(dòng)性來改善固體混合物流動(dòng)性，且因此導(dǎo)致加壓室的均勻填充的物質(zhì)。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“崩解劑”指導(dǎo)致藥物劑型在液體存在下(例如在胃中或與消化分泌液接觸下)崩解，由此釋放出活性成分的物質(zhì)。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“成膜劑”指通常為聚合物質(zhì)的能以薄層對(duì)片劑，甚至膠囊進(jìn)行包衣的物質(zhì)。它充當(dāng)著色劑或掩蓋令人厭惡氣味的作用。它還能保護(hù)患者或醫(yī)務(wù)人員，在手動(dòng)操作或口咽層級(jí)(bucco-pharyngeal level)上避免活性成分的毒性。它還可以抗胃酸(gastroresistant)或致使透析。在這種情況下，由于所需放置的量較大，使用術(shù)語(yǔ)“包衣劑”。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“成膜佐劑”指能阻止膜層變得過于脆弱的增塑劑。它們還能降低層的形成的溫度。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“絕對(duì)生物利用度”指相較于靜脈內(nèi)給藥，血液中的活性成分水平經(jīng)口服給藥后的比率。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體間差異”指給定人群(健康志愿受試者，患者等等)中，在相同活性成分的血漿濃度下在給定時(shí)間觀察到的變化。
所述稀釋劑有利地選自糖，有利地選自蔗糖、果糖、葡萄糖，多元醇，有利地選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、乳糖醇，多糖，天然或預(yù)膠化的淀粉、麥芽糖糊精、環(huán)糊精，礦物質(zhì)，二水合或無水磷酸二鈣或三鈣，纖維素衍生物，優(yōu)選微晶纖維素，一水合或無水乳糖，或其混合物，且更有利地選自二水合磷酸二鈣，甘露醇，預(yù)膠化的玉米淀粉，微晶纖維素或其混合物。
所述潤(rùn)滑劑有利地選自脂肪酸鹽，有利地選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂山梨坦、硬脂酸鋅，脂肪酸酯，有利地選自甘油山崳酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油硬脂酸棕櫚酸酯、硬脂酸、硬脂醇，氫化或非氫化蓖麻油，氫化植物油，玉米油，苯甲酸鈉，滑石粉，硬脂酰醇富馬酸鈉，脂肪酸甘油三酯，聚乙二醇或其衍生物，或其混合物，且有利地為硬脂酸鎂。
所述稀釋劑有利地由微晶纖維素和選自D-甘露醇，玉米淀粉或二水合磷酸二鈣的化合物的混合物組成。
所述稀釋劑的比例有利地為所述組合物總重量的20至80％，更有利地為30至60％，更有利地等于大約56％或40％或36％。
所述潤(rùn)滑劑的比例有利地為所述組合物總重量的0.5至10％，有利地為1至5％，更有利地等于大約1.5％或2.5％。
本發(fā)明的組合物可以包括粘合劑。
所述粘合劑可以選自纖維素衍生物，有利地選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、纖維素，選自聚乙烯吡咯酮，樹膠，有利地選自瓜爾膠、黃耆膠、阿拉伯膠、黃原膠，糖，蔗糖或葡萄糖，明膠，聚乙二醇，或乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，或其混合物，更有利地為羥丙基甲基纖維素。
所述粘合劑的比例有利地為所述組合物總重量的1至10％，有利地等于大約5％。
本發(fā)明的組合物可以包括崩解劑。
所述崩解劑有利地選自羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，纖維素，淀粉衍生物優(yōu)選羧甲基淀粉，預(yù)膠化淀粉，天然淀粉，聚乙烯吡咯酮衍生物，有利地選自交聚維酮或共聚維酮，或及其混合物，且有利地選自交聚維酮，羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，更有利地為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
所述崩解劑的比例為所述組合物總重量的1至10％，有利地為2至8％，其更有利地等于大約5％或7％。
本發(fā)明的組合物可以包括流動(dòng)劑。
所述流動(dòng)劑有利地選自親水或疏水膠體硅石，含水或無水，且優(yōu)選為親水二水合膠體硅石。
所述流動(dòng)劑和/或潤(rùn)滑劑的比例有利地為所述組合物總重量的0.2至5％，有利地等于大約1.75％或2.25％。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的具體實(shí)施方案，所述組合物以重量計(jì)為下列組分 -大約53％的稀釋劑，有利地為大約32％的D-甘露醇和21％的微晶纖維素，或有利地為大約32％的二水合磷酸鈣和21％的微晶纖維素； -大約5％的粘合劑，有利地為羥丙基甲基纖維素； -大約5％的崩解劑，有利地為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； -大約0.25％的流動(dòng)劑，有利地為二水合膠體硅石； -大約1.5％的潤(rùn)滑劑，有利地為硬脂酸鎂。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)有利的具體實(shí)施方案，所述組合物以重量計(jì)為下列組分 -大約40％的稀釋劑，有利地為大約24％的D-甘露醇和16％的微晶纖維素； -大約5％的粘合劑，有利地為羥丙基甲基纖維素； -大約5％的崩解劑，有利地為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； -大約0.25％的流動(dòng)劑，有利地為二水合膠體硅石； -大約1.5％的潤(rùn)滑劑，有利地為硬脂酸鎂。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利的具體實(shí)施方案，所述組合物以重量計(jì)為下列組分 -大約36％的稀釋劑，有利地為大約22％的D-甘露醇和14％的微晶纖維素； -大約5％的粘合劑，有利地為羥丙基甲基纖維素； -大約7％的崩解劑，有利地為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； -大約0.25％的流動(dòng)劑，有利地為二水合膠體硅石； -大約2％的潤(rùn)滑劑，有利地為硬脂酸鎂。
本發(fā)明的組合物可以為粉末或顆粒的劑型。
或者，本發(fā)明的組合物可以被壓制成片劑。
本發(fā)明粉末或顆粒劑型的組合物可以包含在由聚合物制成的膠囊中，優(yōu)選地選自明膠，羥丙基甲基纖維素或普魯蘭多糖。
所述膠囊還可以包括著色劑，有利地選自顏料或氧化物，及其混合物，更有利地選自氧化鈦或氧化鐵或其混合物。
成膜劑可以置于片劑的表面。
成膜劑選自纖維素衍生物，有利地選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈉，丙烯酸衍生物，有利地選自聚甲基丙烯酸正丁酯、聚甲基丙烯酸-2-甲基氨基乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸乙酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯，十六烷醇，山崳酸甘油酯，蠟，有利地為蜂蠟、巴西棕櫚蠟、明膠、蟲膠(gum lac)，椰子油，氫化蓖麻油，乙烯多元醇(vinly polyalcohol)，聚乙烯甲基醚，乙烯聚乙酸酯(vinyl polyacetate)或其混合物。
所述成膜劑的比例為所述組合物總重量的0.1至20％，有利地為0.5至10％。
本發(fā)明的組合物可以包括至少一種成膜佐劑。
所述成膜佐劑有利地選自聚氧乙烯和烷基醚，增塑劑，有利地選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、三醋精(mygliol)、三乙酸甘油酯(triacetine)，填充劑，有利地選自滑石粉、硅石、二氧化鈦，著色劑或其混合物。
所述成膜佐劑的比例為所述組合物總重量的0.01至5％。
在本發(fā)明一個(gè)有利的具體實(shí)施方案中，所述組合物以重量計(jì)包含大約0.19％的聚乙二醇，0.81％的二氧化鈦，0.01％的喹啉黃，0.01％的紅色氧化鈦。
本發(fā)明的組合物有利地包含5至80％，有利地為20至60％的水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽。
當(dāng)本發(fā)明的組合物是通過成粒得到時(shí)，它有利地包含以重量計(jì)30至50％，更有利地為大約35％的水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽。
當(dāng)本發(fā)明的組合物是通過干燥混合得到時(shí)，它有利地包含以重量計(jì)35至55％，更有利地為大約50％的水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽。
所述水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽有利地為長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽。
本發(fā)明的組合物可以有利地貯存在密封包裝中，以提高其穩(wěn)定性。
因此，壓制成片劑或包含在膠囊中的本發(fā)明組合物可以依據(jù)專業(yè)人員已知的技術(shù)貯存在密封包裝中，優(yōu)選在用氣密且防濕的鋁化層壓板或共層壓板(co-laminate)包裹的泡罩包裝(blister-packs)中。
本發(fā)明還涉及治療腫瘤的方法，該方法包括口服給予需要其治療的患者有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
現(xiàn)在通過下列實(shí)施例以非限制方式說明本發(fā)明。
制備本發(fā)明的片劑和膠囊。測(cè)定它們的穩(wěn)定性和溶出率。評(píng)價(jià)活性成分的生物利用度。
實(shí)施例1 通過濕制粒法制備濃縮成大約35％的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的兩種混合物。在潤(rùn)滑步驟和分配至膠囊前加入外相(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，二水合膠體硅石)。所得膠囊具有20和75mg長(zhǎng)春氟寧堿(vinfluninebase)的劑量。
主要的稀釋劑是D-甘露醇。
1.1、顆粒的單位和百分比配方

1.2、體外溶出試驗(yàn) 采用標(biāo)準(zhǔn)歐洲藥典方法，以一個(gè)膠囊在1升0.1N HCl，37℃，以75rpm的速度攪拌下測(cè)定溶解的活性成分的量。結(jié)果顯示在下面的表格中。該操作方法也應(yīng)用在下面的實(shí)施例2至6中。
膠囊A 膠囊B 1.3、在5℃和25℃，密封條件下三個(gè)月后的穩(wěn)定性試驗(yàn) 膠囊A和B劑型的組合物包裝在密封包裝中。在5℃，外部濕度水平20％，或25℃，外部濕度水平60％下貯存它們。
在貯存后迅速測(cè)定雜質(zhì)的總量含量(以組合物總重量％計(jì))，然后在貯存3個(gè)月后測(cè)定雜質(zhì)的總量含量。兩個(gè)百分比的差值顯示雜質(zhì)含量的變化。
在相同條件下，與貯存的冷凍干燥的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽進(jìn)行對(duì)比。
結(jié)果顯示在下面的表格中。
1.4、生物利用度的研究 對(duì)上面所述的批次A和B進(jìn)行生物利用度的臨床研究。
膠囊劑型的活性成分的口服生物利用度與軟膠囊劑型的活性成分的口服生物利用度進(jìn)行比較，所述劑型填有20％長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的丙二醇溶液(w/w基于長(zhǎng)春氟寧)。
對(duì)接受120mg/m2體表面積的劑量的20個(gè)患者進(jìn)行研究。
結(jié)果顯示在下面的表格中。
實(shí)施例2 通過濕制粒法制備濃縮成大約35％的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的兩種混合物。在潤(rùn)滑步驟和分配至膠囊前加入外相(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，二水合膠體硅石)。所得膠囊具有20和75mg長(zhǎng)春氟寧堿的劑量。
主要的稀釋劑是二水合磷酸二鈣。
2.1、膠囊的單位和百分比配方
2.1、體外溶出試驗(yàn) 20mg的劑量 75mg的劑量 實(shí)施例3 通過濕制粒法制備濃縮成大約50％的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的混合物。在潤(rùn)滑步驟和分配至膠囊前加入外相(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，二水合膠體硅石)。所得膠囊具有100mg長(zhǎng)春氟寧堿的劑量。
主要的稀釋劑是D-甘露醇。
3.1、膠囊的單位和百分比配方
3.2、體外溶出試驗(yàn) 實(shí)施例4 在潤(rùn)滑步驟和分配至膠囊前，通過干燥混合制備濃縮成大約52％的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的混合物。所得膠囊具有90mg長(zhǎng)春氟寧堿的劑量。
主要的稀釋劑是D-甘露醇。
4.1、膠囊的單位和百分比配方
4.2、體外溶出試驗(yàn) 實(shí)施例5 通過濕制粒法制備濃縮成大約35％的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的混合物。在壓制和潤(rùn)滑步驟前加入外相(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，二水合膠體硅石)。所得膠囊具有20mg長(zhǎng)春氟寧堿的劑量。
主要的稀釋劑是D-甘露醇。
5.1、膠囊的單位和百分比配方

5.2、體外溶出試驗(yàn) 實(shí)施例6 通過濕制粒法制備濃縮成大約48％的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的混合物。然后在潤(rùn)滑步驟和壓制前加入外相(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，二水合膠體硅石)。所得膠囊具有200mg長(zhǎng)春氟寧堿的劑量。
主要的稀釋劑是D-甘露醇。
6.1、膠囊的單位和百分比配方

6.2、體外溶出試驗(yàn) 上面所述的實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的組合物在5℃下密封包裝貯存3個(gè)月后是穩(wěn)定的。
格外地，這些組合物在25℃下3個(gè)月以上的高穩(wěn)定性使其可以預(yù)期5℃下24個(gè)月的保質(zhì)期。
本發(fā)明的組合物在體外，30分鐘內(nèi)釋放出超過80％的活性成分。
而且，它們還顯示與口服液體劑型相似的絕對(duì)生物利用度和個(gè)體間差異。
實(shí)施例7 在潤(rùn)滑和分配至明膠膠囊步驟前，通過干法混合制備含34.175％濃度的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的混合物。
在混合機(jī)，優(yōu)選轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)中，將長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽與稀釋劑(D-甘露醇和微晶纖維素)，與崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，與流動(dòng)劑(二水合膠體硅石)結(jié)合。混合進(jìn)行一段時(shí)間以獲得不同成分的均勻混合物，這段時(shí)間優(yōu)選10分鐘。混合步驟后接著在相同的混合機(jī)中以硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑進(jìn)行潤(rùn)滑步驟。為獲得混合物的最優(yōu)潤(rùn)滑的該潤(rùn)滑步驟的持續(xù)時(shí)間優(yōu)選5分鐘。潤(rùn)滑步驟后接著將混合物分配至明膠膠囊。得到的明膠膠囊具有20mg長(zhǎng)春氟寧堿的劑量。
7.1、明膠膠囊的整體和百分比配方

7.2、體外溶出試驗(yàn) 實(shí)施例8 在潤(rùn)滑和分配至明膠膠囊步驟前，通過干法混合制備含大約51.265％濃度的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽的混合物。在混合機(jī)，優(yōu)選轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)種，將長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽與稀釋劑(D-甘露醇和微晶纖維素)，與崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，與流動(dòng)劑(二水合膠體硅石)結(jié)合?；旌线M(jìn)行一段時(shí)間以獲得不同成分的均勻混合物，這段時(shí)間優(yōu)選10分鐘。混合步驟后接著在相同的混合機(jī)中以硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑進(jìn)行潤(rùn)滑步驟。以獲得混合物的最優(yōu)潤(rùn)滑的該潤(rùn)滑步驟的持續(xù)時(shí)間優(yōu)選5分鐘。潤(rùn)滑步驟后接著將混合物分配至明膠膠囊。得到的明膠膠囊具有75mg長(zhǎng)春氟寧堿的劑量。
8.1、明膠膠囊的整體和百分比配方
8.2、體外溶出試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的藥物組合物，所述組合物包含水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽和至少一種稀釋劑和一種潤(rùn)滑劑，所述組合物以適于口服給藥的固體劑型存在。
2.根據(jù)前一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稀釋劑選自糖，優(yōu)選蔗糖、果糖、葡萄糖，多元醇，優(yōu)選甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、乳糖醇，多糖，天然或預(yù)膠化的淀粉、麥芽糖糊精、環(huán)糊精，礦物質(zhì)，二水合或無水磷酸二鈣或三鈣，纖維素衍生物，優(yōu)選微晶纖維素，一水合或無水乳糖，或其混合物，且優(yōu)選地選自二水合磷酸二鈣，甘露醇，預(yù)膠化的玉米淀粉，微晶纖維素或其混合物。
3.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑選自脂肪酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂山梨坦、硬脂酸鋅，脂肪酸酯，優(yōu)選山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯，硬脂酸，硬脂醇，氫化或非氫化蓖麻油，氫化植物油，玉米油，苯甲酸鈉，滑石粉，硬脂酰醇富馬酸鈉，脂肪酸甘油三酯，聚乙二醇或其衍生物，或其混合物，且優(yōu)選硬脂酸鎂。
4.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稀釋劑由微晶纖維素和選自D-甘露醇，玉米淀粉或二水合磷酸二鈣的化合物的混合物組成。
5.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稀釋劑的比例為所述組合物總重量的20至80％，更優(yōu)選30至60％，甚至更優(yōu)選等于大約56％或40％或36％。
6.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述潤(rùn)滑劑的比例為所述組合物總重量的0.5至10％，優(yōu)選1至5％，甚至更優(yōu)選等于大約1.5％或2.5％。
7.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中該組合物還包括至少一種粘合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述粘合劑選自纖維素衍生物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素，纖維素，選自聚乙烯吡咯酮，樹膠，優(yōu)選瓜爾膠、黃耆膠、阿拉伯膠、黃原膠，糖，蔗糖或葡萄糖，明膠，聚乙二醇，或乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，或其混合物，甚至更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的組合物，其中所述粘合劑的比例為所述組合物總重量的1至10％，優(yōu)選等于大約5％。
10.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中該組合物還包括崩解劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，纖維素，淀粉衍生物優(yōu)選羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、天然淀粉，聚乙烯吡咯酮衍生物，優(yōu)選交聚維酮或共聚維酮，或其混合物，且優(yōu)選交聚維酮，羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，甚至更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的組合物，其中所述崩解劑的比例為所述組合物總重量的1至10％，優(yōu)選2至8％，其更優(yōu)選等于大約5％或7％。
13.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中該組合物還包括流動(dòng)劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述流動(dòng)劑選自親水或疏水膠體硅石，含水或無水，且優(yōu)選親水二水合膠體硅石。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的組合物，其中所述流動(dòng)劑和/或潤(rùn)滑劑的總比例為所述組合物總重量的0.2至5％，優(yōu)選等于大約1.75％或2.25％。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中該組合物包含以重量計(jì)的
-大約53％的稀釋劑，優(yōu)選大約32％的D-甘露醇和21％的微晶纖維素，或優(yōu)選大約32％的二水合磷酸鈣和21％的微晶纖維素；
-大約5％的粘合劑，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素；
-大約5％的崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
-大約0.25％的流動(dòng)劑，優(yōu)選二水合膠體硅石；
-大約1.5％的潤(rùn)滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中該組合物包含以重量計(jì)的
-大約40％的稀釋劑，優(yōu)選大約24％的D-甘露醇和16％的微晶纖維素；
-大約5％的粘合劑，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素；
-大約5％的崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
-大約0.25％的流動(dòng)劑，優(yōu)選二水合膠體硅石；
-大約1.5％的潤(rùn)滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中該組合物包含以重量計(jì)的
-大約36％的稀釋劑，優(yōu)選大約22％的D-甘露醇和14％的微晶纖維素；
-大約5％的粘合劑，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素；
-大約7％的崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
-大約0.25％的流動(dòng)劑，優(yōu)選二水合膠體硅石；
-大約2％的潤(rùn)滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂。
19.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，該組合物為粉末或顆粒的劑型。
20.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，該組合物被壓制成片劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，該組合物被分配在聚合物膠囊中，所述聚合物膠囊優(yōu)選地選自明膠，羥丙基甲基纖維素或普魯蘭多糖。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物包含以重量計(jì)5至80％，優(yōu)選20至60％，甚至更優(yōu)選30至50％，其更優(yōu)選直至大約35％的水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽。
23.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所述水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽是長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽。
24.一種治療腫瘤的方法，該方法包括口服給予需要其治療的患者有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽和至少一種稀釋劑和一種潤(rùn)滑劑組成的穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物為適于口服給藥的固體劑型。所述水溶性長(zhǎng)春氟寧鹽優(yōu)選為長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽。藥物組合物有利地為膠囊或片劑劑型。本發(fā)明還涉及治療腫瘤病理的方法，該方法包括口服給予本發(fā)明的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101730533SQ200880023996
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日
發(fā)明者B·派拉德, J·L·艾文, J·鮑加瑞特 申請(qǐng)人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司