專利名稱：含有氟苯尼考的獸用水性可注射懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于獸醫(yī)用途的藥物組合物，該組合物含有高濃度的作為藥物活性成分的氟苯尼考，更具體地，所述組合物為水性的可注射懸浮液。
背景技術(shù)：
氟苯尼考[D-(蘇)-1-對-甲基磺?；交?2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇]是已知常用于獸醫(yī)目的的抗菌劑。氟苯尼考是對多種病原性獸醫(yī)學(xué)細(xì)菌具有活性的廣譜抗生素(NEU等，Antimicrob.Agents Chemother.，1980，18，2，311～316；SYRIOPOULOU等，Antimicrob.Agents Chemother.，1981，19，2，294～297)。
在幾個(gè)專利中已記載含有氟苯尼考的可注射制劑。
歐洲專利0 014 437 B1不僅公開氟苯尼考的合成方法，而且還公開了不同制劑的例子，其中包括口服懸浮液、水/二甲基乙酰胺混合物中的可注射溶液和即時(shí)重配的無菌粉末。
歐洲專利0 546 018 B1公開了用于獸醫(yī)用途的高度濃縮的可注射配方。所述可注射配方基于不含水的兩種不同有機(jī)溶劑的組合。另外還需要粘度降低劑以實(shí)現(xiàn)所述高度濃縮的溶液的腸胃外施用。
盡管據(jù)稱該配方在注射部位顯示出可接受的組織耐受性，但是執(zhí)業(yè)獸醫(yī)認(rèn)為注射該配方時(shí)非常疼痛。
歐洲專利0 546 018 B1所述的可注射配方雖然有可能改進(jìn)了此前的可注射溶液(例如溶解在純的N-甲基-2-吡咯烷酮中的制劑)，但是如果與其它生理上可接受的水性溶液和懸浮液(含有較低濃度的生理上可接受的溶劑、具有生理上可接受的pH值并且在注射部位具有明顯較低的滲透壓)相比，所述配方還是非常具有刺激性和疼痛的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供含水溶性差的氟苯尼考的高度濃縮的水性可注射懸浮液，該懸浮液可以制成保存期非常長而且穩(wěn)定的懸浮液，其與上述可注射溶液相比具有明顯改進(jìn)的局部耐受性，在注射較少次數(shù)后短期或持續(xù)釋放的血清水平使其具有長期持續(xù)的抗菌活性，靜置時(shí)只發(fā)生有限的沉降，輕搖后快速地重新懸浮，即便在運(yùn)輸后也是如此，而且抽取時(shí)具有易注射性。
因此，本發(fā)明涉及用于獸醫(yī)用途的水性懸浮液形式的藥物組合物，該組合物包含無菌且經(jīng)微粉化的濃度最高達(dá)500mg/ml的氟苯尼考或基本不溶于水的絡(luò)合物、共結(jié)晶或鹽形式的氟苯尼考。
對于氟苯尼考，至今還未獲得這樣的懸浮液。
具體實(shí)施例方式
在本申請中應(yīng)該提到的是，“水性”應(yīng)該理解為基本上是純的水溶液，沒有另外添加任何的有機(jī)溶劑。
但是，此類懸浮液顯然并不局限于可注射的組合物。以下形式的另外應(yīng)用也是可行的，即用于獸醫(yī)用途的可稀釋在飲用水和動物乳和/或乳代替物中的穩(wěn)定的高度濃縮的氟苯尼考懸浮液。
在對所述制劑所進(jìn)行的以下描述中，所有提到的成分的濃度均以mg/ml表示。
相應(yīng)地，活性成分氟苯尼考在所述水性懸浮液中的使用濃度最高達(dá)500mg/ml。
所述氟苯尼考原料必須是無菌的。
所述氟苯尼考原料還必須經(jīng)過微粉化，即大于或等于氟苯尼考原料總體積的95％的氟苯尼考原料由粒徑小于200μm，優(yōu)選小于100μm，更優(yōu)選小于75μm，最優(yōu)選小于50μm的粒子組成。
在以下情況時(shí)，也已經(jīng)獲得同樣適宜的微粉化等級，即，大于或等于氟苯尼考原料總體積的90％的氟苯尼考原料由粒徑為0.5μm～200μm，優(yōu)選1μm～100μm，更優(yōu)選1μm～75μm，最優(yōu)選1μm～50μm的粒子組成。
微粉化等級決定了在治療動物中的氟苯尼考血清曲線的形狀，即，所述粒子越小，腸胃外吸收就會越快，但所述懸浮液趨向于不良性“奧斯特瓦爾德熟化”的趨勢就越大。治療中需要的初始血清水平越高，使用的粒徑應(yīng)當(dāng)越小。所用的粒子越大，則血清水平持續(xù)越久。兩者的平衡組合產(chǎn)生帶有殺菌初始血清峰且具有用于提供長時(shí)間的抗菌保護(hù)的長效抑菌血清斜率的血清曲線。因此，如果需要，從所述粒徑分布中選取良好平衡的范圍而進(jìn)行搭配，是提供所述藥物活性成分的特定延遲的好方法。
應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)情況對粒子進(jìn)行微粉化(干燥形式通過噴射式磨機(jī)進(jìn)行或懸浮形式通過Co-Ball磨機(jī)進(jìn)行)。所述粒子優(yōu)選不是針狀，而是片狀以獲得最佳的可重懸浮性。
具有良好的可重懸浮性的水性懸浮液包含一系列的必要賦形劑，即，緩沖劑、懸浮劑、表面活性劑、抗氧化劑和抗菌防腐劑。一些所述組分確實(shí)使懸浮液發(fā)生絮凝，但是其它成分則使它們解絮凝。絮凝和解絮凝的最佳平衡已在實(shí)驗(yàn)中得到確立，其目的是獲得具有以下特性的懸浮液靜置時(shí)只發(fā)生有限的沉降，輕搖后可快速地重新懸浮，即便在運(yùn)輸后也是如此，而且抽取時(shí)具有易注射性。
為了使懸浮液具有最佳的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，本體溶液需要進(jìn)行緩沖。緩沖成分可以是但不限于檸檬酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、馬來酸、酒石酸和硼酸及其各自的水溶性鹽；磷酸二氫鹽和/或磷酸一氫鹽；諸如精氨酸、半胱氨酸等堿式或酸式氨基酸及其水溶性鹽；以及它們的混合物。所述緩沖混合物以1mg/ml～250mg/ml，更優(yōu)選50mg/ml～250mg/ml的濃度存在。經(jīng)觀察，可注射懸浮液得到了充分的緩沖，同時(shí)在注射部位的局部耐受性也得到了顯著的提高。
本體溶液的pH必須在生理上可接受的范圍內(nèi)，這意味著pH為3～9，更優(yōu)選為5～8，最優(yōu)選為5～7。
氟苯尼考在水溶液中穩(wěn)定性最佳時(shí)的pH值為3～6。但是，在pH＝7.0時(shí)，氟苯尼考的水溶性低，其在水中的溶解濃度僅為不超過1.3mg/ml，而氯霉素的溶解濃度為2.5mg/ml。
使用了不同的懸浮劑。
為了平衡連續(xù)相的流動密度和相鄰粒子間的排斥力，可以添加諸如但不限于麥芽糖、果糖和葡萄糖等糖類；諸如但不限于山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇等多元醇；諸如但不限于甘油、丙二醇和聚乙二醇等不同種類的二醇(glycol)；諸如但不限于葡萄糖酸、庚葡萄糖酸、葡糖二酸和檸檬酸等糖酸、糖醛酸和/或水果酸(具有至少3個(gè)功能性羥基和/或羧基)；以及它們的水溶性堿金屬鹽(例如鋰、鈉和鉀的鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂和鈣的鹽)，以及生理上可接受的金屬和過渡金屬鹽(例如鋁、鐵、錳、鋅)以及它們的復(fù)鹽。它們的濃度量為10mg/ml～400mg/ml，更優(yōu)選50mg/ml～300mg/ml。
在溶于水中時(shí)，氟苯尼考很容易水解。因此，研制氟苯尼考懸浮液的蓋侖制劑的第一個(gè)挑戰(zhàn)是盡可能地防止懸浮物質(zhì)發(fā)生溶解作用，通過添加足量的易溶于水的賦形劑而抵制其溶解。提高連續(xù)相中緩沖混合物和懸浮劑的濃度可以顯著地降低氟苯尼考的降解。
為了獲得絮狀物的最佳均化，可以添加低粘度或中等粘度級別的羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)。使用的羧甲基纖維素鈉的濃度為0.1mg/ml～10mg/ml。它可以將懸浮液中的粒子的電荷提高到其最大值，所述濃度通常達(dá)到5mg/ml左右(POLDERMAN，Am.J.Hosp.Pharm.，1962，19，611～620)。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是非電離的化合物，可以使懸浮液在注射部位具有更佳的局部耐受性。但是它可以促進(jìn)結(jié)塊。為了避免結(jié)塊并提高可重懸浮性，聚乙烯吡咯烷酮的含量應(yīng)該和所添加的羧甲基纖維素鈉的含量保持平衡。聚乙烯吡咯烷酮的量應(yīng)為0.3mg/ml～30mg/ml，優(yōu)選為1mg/ml～10mg/ml。K值介于K 12～K 32的不同聚乙烯吡咯烷酮都可以使用，但是具有最低分子量的聚乙烯吡咯烷酮是生理上最接受的。因此，優(yōu)選K值介于K12～K15的聚乙烯吡咯烷酮。
需要存在表面活性劑的原因有兩個(gè)作為所要懸浮的粒子的潤濕劑和用于減少“奧斯特瓦爾德熟化”的危險(xiǎn)，即在儲存期抑制晶體生長。這些試劑可以是但不限于膽堿；諸如卵磷脂等磷脂；諸如泊洛沙姆、山梨聚糖脂肪酸酯和聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑，這些物質(zhì)的幾個(gè)已知商品名為例如司盤、吐溫、arlacels、crills、montanes等。在本懸浮液中卵磷脂是優(yōu)選的表面活性劑。所述卵磷脂包括不同純度級別的磷脂混合物。可以采用兩種方式使用所述的卵磷脂或者以0.1mg/ml～20mg/ml的濃度涂布在氟苯尼考粒子上，或者以0.1mg/ml～50mg/ml的濃度分散在連續(xù)相中。用于此目的的是例如來自Nattermann Phospholipids GmbH，Kln的品牌為Phospholipon90G、90H和100H的卵磷脂。例如山梨聚糖酯或聚氧化乙烯山梨聚糖酯等其它非離子表面活性劑可以以1mg/ml～30mg/ml的濃度與卵磷脂一起使用或用以代替卵磷脂。
懸浮液必須含有一種或多種的水溶性抗氧化劑和相應(yīng)的增效劑。有用的抗氧化劑為甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞磷酸鈉、抗壞血酸、酒石酸和半胱氨酸，但有用的抗氧化劑不限于此，這些抗氧化劑可以以0.1mg/ml～40mg/ml的濃度單獨(dú)使用或組合使用。增效劑可以增強(qiáng)這些抗氧化劑的活性。有用的增效劑為螯合劑或多價(jià)螯合劑，例如檸檬酸和酒石酸，尤其是乙二胺四乙酸鈉和其它的乙二胺四乙酸衍生物等。所述增效劑的使用濃度為0.01mg/ml～5mg/ml。
最后，應(yīng)該保護(hù)多劑量可注射懸浮液不受可能通過污染的注射針頭侵入的微生物的侵害，因此必須符合在歐洲藥典(EuropeanPharmacopoeia)4中“5.1.3-1腸胃外”采用的“用于抗菌儲存效率的檢驗(yàn)(Test for efficiency of antimicrobial preservation)”。為此目的，所述懸浮液應(yīng)該含有一種或多種抗菌防腐劑。適當(dāng)而且生理上可接受的防腐劑為例如對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯等)、芐基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、諸如苯扎氯銨和芐索氯銨等季銨化合物、苯甲酸、山梨酸及它們的堿性鹽。
本發(fā)明的懸浮液滿足優(yōu)良可靠的可注射懸浮液的所有特征，即它們顯示出以下特性在靜置時(shí)以及運(yùn)輸后只有有限的沉降，在輕搖后呈現(xiàn)良好的可重懸浮性以及即便是使用細(xì)針頭也具有優(yōu)良的可注射性。
根據(jù)WARD & KAMMERMYER(Ind.Eng.Chem.，1940，32，5，622～626)的方法研究懸浮液的沉降高度(sedimentation height)。該沉降高度由Hu/Ho值表示，24小時(shí)后，總計(jì)不低于90％。
根據(jù)MATTHEWS & RHODES(J.Pharm.Sci.，1968，57，569～573)的方法測定懸浮液的可重懸浮性。在室溫經(jīng)過常規(guī)靜置后，采用低于10轉(zhuǎn)即可獲得完全的可重懸浮性。而且，2000km(千米)的“運(yùn)輸檢驗(yàn)”后，輕搖同樣可以很容易地使懸浮物重新懸浮而且不附著于瓶底。
懸浮液的可注射性由完全裝入10ml注射器所需要的時(shí)間來表示，所述注射器配有直徑為21G(0.8mm)的40mm的針頭。在室溫，可注射性時(shí)間低于20秒。
應(yīng)該將懸浮液裝在經(jīng)硅化處理的無菌玻璃瓶或無菌的聚乙烯或聚丙烯瓶內(nèi)，考慮到腸胃外用途，用無菌的丁基橡膠塞子和鋁蓋(alu cap)封上。
以下實(shí)施例總體上描述了本發(fā)明概括性實(shí)施例活性藥用成分，適當(dāng)?shù)匚⒎刍罡哌_(dá)500mg/mlpH為5～8的緩沖混合物 1mg/ml～250mg/ml懸浮劑用于平衡連續(xù)相的流動密度和相鄰粒子間的排斥力的糖、多元醇、二醇、糖酸、糖醛酸、水果酸及其鹽10mg/ml～400mg/ml低粘度或中等粘度級別的羧甲基纖0.1mg/ml～10mg/ml維素(CMC)鈉 優(yōu)選≤5mg/mlPVP 0.3mg/ml～30mg/ml優(yōu)選1mg/ml～10mg/ml
表面活性劑或磷脂 涂布在粒子上 0.1mg/ml～20mg/ml分散在連續(xù)相中 0.1mg/ml～50mg/ml和/或非離子表面活性劑1mg/ml～30mg/ml抗氧化劑 0.1mg/ml～20mg/ml抗氧化劑增效劑 0.01mg/ml～3mg/ml抗菌防腐劑注射用水以下實(shí)施例詳細(xì)描述了本發(fā)明實(shí)施例1經(jīng)微粉化的氟苯尼考 300mg檸檬酸鈉 50.0mg磷酸二氫鉀 1.5mg葡萄糖一水化物 80.0mg低粘度的羧甲基纖維素(CMC)鈉2.0mg聚乙烯吡咯烷酮K12 3.5mg卵磷脂 3.0mg甲醛次硫酸鈉 2.5mg偏亞硫酸氫鈉 0.1mg乙二胺四乙酸鈉 0.1mg對羥基苯甲酸甲酯 1.0mg對羥基苯甲酸丙酯 0.5mg加入適量(q.s.ad)的注射用水 1ml
實(shí)施例2經(jīng)微粉化的氟苯尼考250mg檸檬酸鈉 50.0mg山梨糖醇(70％)250.0mg中等粘度的羧甲基纖維素(CMC)鈉 0.8mg聚乙烯吡咯烷酮K15 3.5mg聚山梨醇酯80 1.0mg山梨聚糖單油酸酯 1.0mg甲醛次硫酸鈉 2.5mg亞磷酸鈉 10.0mg乙二胺四乙酸鈉0.1mg芐基醇9.0mg加入適量的注射用水1ml實(shí)施例3經(jīng)微粉化的氟苯尼考400.0mg檸檬酸鈉 80.0mg磷酸二氫鉀10.0mg葡萄糖酸鈉150.0mg低粘度的羧甲基纖維素(CMC)鈉 1.5mg聚乙烯吡咯烷酮K12 3.5mg卵磷脂3.0mg甲醛次硫酸鈉 2.5mg偏亞硫酸氫鈉 0.1mg乙二胺四乙酸鈉0.1mg對羥基苯甲酸甲酯 1.0mg對羥基苯甲酸丙酯 0.5mg加入適量的注射用水1ml
權(quán)利要求
1.用于獸醫(yī)用途的水性可注射懸浮液形式的藥物組合物，該組合物包含無菌且經(jīng)微粉化的濃度最高達(dá)500mg/ml的氟苯尼考或基本不溶于水的絡(luò)合物、共結(jié)晶或鹽形式的氟苯尼考。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述氟苯尼考以無菌原料存在，其粒徑符合大于或等于氟苯尼考原料總體積的95％的氟苯尼考原料由粒徑小于200μm的粒子組成。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述懸浮液的連續(xù)相包含1mg/ml～250mg/ml的緩沖混合物，以提供范圍為5～8的pH值。
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述懸浮液由濃度為10mg/ml～400mg/ml的至少一種以下物質(zhì)來穩(wěn)定糖，多元醇，二醇，具有至少3個(gè)功能性羥基和/或羧基的糖酸、糖醛酸和/或水果酸或它們的鹽。
5.如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的組合物，該組合物包含作為懸浮劑的濃度為0.1mg/ml～10mg/ml的羧甲基纖維素鈉。
6.如權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的組合物，該組合物包含濃度為0.3mg/ml～30mg/ml的至少一種可注射級的聚乙烯吡咯烷酮。
7.如權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的組合物，其中加入有涂布在粒子上或分散在連續(xù)相中的濃度為0.1mg/ml～50mg/ml的磷脂表面活性劑和/或濃度為1mg/ml～30mg/ml的其它非離子表面活性劑。
8.如權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的組合物，該組合物包含諸如抗氧化劑及其增效劑以及抗菌防腐劑等常用添加劑。
9.如權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的組合物，該組合物包含氟苯尼考，所述組合物作為在無菌的條件下裝入無菌的初級包裝材料內(nèi)的無菌可注射懸浮液。
10.如權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的組合物，該組合物用于在動物中的治療和預(yù)防用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于獸醫(yī)用途的水性可注射懸浮液形式的藥物組合物，該組合物包含無菌且經(jīng)微粉化的濃度最高達(dá)500mg/ml的氟苯尼考或基本不溶于水的絡(luò)合物、共結(jié)晶或鹽形式的氟苯尼考。所述懸浮液可以通過有限次數(shù)的注射，以優(yōu)良的總體耐受性和局部耐受性來實(shí)現(xiàn)動物的腸胃外抗菌治療。所述懸浮液在靜置時(shí)以及運(yùn)輸后沉降有限、容易重新懸浮并且具有良好的可注射性。
文檔編號A61K47/38GK1829503SQ200480021905
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者埃爾溫·恩布萊馳, 簡·恩布萊馳 申請人:科魯納制藥公司