本發(fā)明屬于獸藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種復(fù)方替米考星固體分散劑及制備方法。
背景技術(shù)：
：替米考星為畜禽專用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜廣，且有很強(qiáng)的抗菌活性。對革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，主要用來治療牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動(dòng)物因敏感菌引起的感染疾病。雖然替米考星具有以上優(yōu)點(diǎn)，但替米考星本身具有一定的刺激性，會引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)對心臟有很大毒性，如果過快過大劑量靜脈或肌肉注射時(shí)，可能引起負(fù)性心力，導(dǎo)致動(dòng)物死亡，因此替米考星主要采用內(nèi)服或皮下注射方式給藥。目前國內(nèi)外已有多家替米考星制劑上市，但絕大多數(shù)為粉劑，苦味過重，無法按藥典上推薦劑量（200～400g/噸飼料，按照替米考星有效物質(zhì)計(jì)算）使用，嚴(yán)重影響豬只的采食量。在通過內(nèi)服給藥時(shí)，由于替米考星味極苦，并有氣味，適口性差；另一方面，米考星在胃中不穩(wěn)定，易降解且對胃黏膜具有刺激性，在給藥過程中會造成畜禽的厭食、惡心、嘔吐等不良癥狀，甚至有些動(dòng)物聞到替米考星的味道就不肯進(jìn)食，造成給藥的失敗。替米考星的吸收部位在胃腸道的上端，為了克服其胃刺激性及酸不穩(wěn)定性，因此其最佳劑型應(yīng)該是一種腸溶制劑，該制劑在胃中有部分釋放，通常10％～30％，這樣既可以避免藥物對胃部的刺激，又可以達(dá)到最佳的抑菌濃度起到迅速起效的目的。隨著胃的蠕動(dòng)，余下部分藥物可以逐漸通過幽門進(jìn)入腸道中，在腸道適宜的pH值的作用下溶解，釋放出藥物，使藥物進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)，保持血藥濃度的平衡。因此，制備出一種具有適口性好、穩(wěn)定性好以及具有雙釋放功能的替米考星口服制劑將會大大提高該藥物的食用舒適性。固體分散技術(shù)是將藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等形式均勻分散在固體載體中的一項(xiàng)新型制劑技術(shù)。溶菌酶(lysozyme)，又稱胞壁質(zhì)酶(muramidase)或N-乙酰胞壁質(zhì)聚糖水解酶(N-acetylmuramidelycanohydrlase)，是一種廣泛存在于乳汁、唾液、眼淚、雞蛋清和魚卵中的天然酶，具有高效抑菌、殺菌、抗病毒的生物活性。它能夠分解殺滅諸如葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性菌?？勺鳛橐环N殺菌和營養(yǎng)添加劑，在醫(yī)藥、食品及生物化學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，市場前景廣闊。由于該酶在抗病毒、殺菌消炎等藥理藥效方面較突出的高效性和廣泛性，成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供制備出一種具有適口性好、穩(wěn)定性好以及具有雙釋放功能的復(fù)方替米考星固體分散劑，且能夠增強(qiáng)替米考星主藥效力，降低副作用。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種復(fù)方替米考星固體分散劑，其組分和重量百分比為：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亞硫酸氫鈉0.2～0.5%，聚維酮2～5%，余量為無水葡萄糖。進(jìn)一步地，上述組分及重量百分比為：替米考星20%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇L-1001.5%，亞硫酸氫鈉0.4%，聚維酮3%，余量為無水葡萄糖。上述復(fù)方替米考星固體分散劑的制備方法，具體步驟如下所述：（1）將尤特奇L-100溶解在乙醇中，攪拌30～60分鐘后呈現(xiàn)清亮溶液；（2）加入亞硫酸氫鈉和替米考星，溶解，至高速剪切勻質(zhì)機(jī)中剪切30分鐘；（3）再轉(zhuǎn)入真空干燥箱中，溫度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎過80目篩，得載體核心層；（4）接著分別投入處方量的聚維酮、溶菌酶、秦皮乙素和無水葡萄糖，混合均勻后用適量純水制粒；（5）60℃干燥，整粒，即得復(fù)方替米考星固體分散劑。本發(fā)明采用固體分散技術(shù)的中加入了聚維酮，使替米考星水溶性增加，生物利用度提高，創(chuàng)造性地發(fā)明了雙釋放體系，該制劑在胃中有部分釋放，通常10％～30％，這樣既可以避免藥物對胃部的刺激，又可以達(dá)到最佳的抑菌濃度起到迅速起效的目的，同時(shí)掩蓋了替米考星的苦味和刺激性，增加了適口性。隨著胃的蠕動(dòng)，余下部分藥物可以逐漸通過幽門進(jìn)入腸道中，在腸道適宜的pH值的作用下溶解，釋放出藥物，使藥物進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)，保持血藥濃度的平衡。。秦皮乙素本身是一種抗菌藥，對痢疾桿菌有抑制作用，可用于治療急性菌痢，并有平喘、祛痰作用。溶菌酶是生物體內(nèi)重要的非特異性免疫因子，具有抗菌、抗病毒、增強(qiáng)免疫力和促進(jìn)創(chuàng)傷組織修復(fù)等多重功能。從溶菌酶實(shí)際應(yīng)用效果來看，往往要比實(shí)驗(yàn)室抑菌效果好很多。其主要原因是：溶菌酶具有良好的生物相容性，不但直接水解致病細(xì)菌細(xì)胞壁，而且和動(dòng)物體內(nèi)的其他多元生物物質(zhì)聯(lián)合作用，抑殺細(xì)菌，中和毒素，增強(qiáng)體質(zhì)，促進(jìn)生長；其次，動(dòng)物機(jī)體內(nèi)環(huán)境恰好滿足溶菌酶的最佳作用條件。而在實(shí)驗(yàn)室里，還不具備理想的體現(xiàn)溶菌酶動(dòng)物體內(nèi)作用的模擬實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明選擇替米考星和溶菌酶完美結(jié)合，有關(guān)研究表明，病原體在替米考星和溶菌酶的抗菌性的雙重作用下被告消滅，能達(dá)到低劑量高療效的效果，包被替米考星，減少胃酸對替米考星的破壞，同時(shí)在腸道內(nèi)形成緩釋吸收，使血藥濃度長期維持在治療量；靶向技術(shù)，使藥物在肺部的濃度高于其他部位，具有調(diào)解免疫功能，恢復(fù)巨噬細(xì)胞免疫活性，對胸膜肺炎放線菌、巴氏桿菌抑制作用很強(qiáng)，對支原體、螺旋體高度敏感，對回腸炎療效獨(dú)特，輔助治療由藍(lán)耳病引起的呼吸道疾病。本發(fā)明創(chuàng)造性的運(yùn)用溶菌酶包被和固體分散技術(shù)相結(jié)合，顯著提高了替米考星的穩(wěn)定性，提高生物利用度，達(dá)到雙釋放的效果，沒有胃腸道刺激性，適口性好，同時(shí)降低了毒副作用。相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：(1)采用固體分散技術(shù)以利用載體的包蔽作用，延緩替米考星的水解和氧化，提高藥物穩(wěn)定性；既保留了替米考星的藥效，避免一般在胃部局部釋藥濃度過高的弊端；掩蓋藥物不良?xì)馕逗痛碳ば?；在腸部因pH不同大大加速藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，使之成為一種速效、高效的制劑；(2)溶菌酶處理的固體分散劑，由于溶菌酶包被的增效作用，替米考星的抗菌活性提高3倍，適口性口感好，沒有味苦的感覺，并十分利于胃腸道保護(hù)及營養(yǎng)吸收，解決抗生素不被胃酸破壞、保護(hù)率98%，對胃腸黏膜無破壞作用，同時(shí)固體分散，藥效維持時(shí)間長，提高藥物的吸收和生物利用度，靶向性強(qiáng)，使藥物在肺部的濃度顯著高于其他部位，具有調(diào)解免疫功能，恢復(fù)巨噬細(xì)胞免疫活性；(3)以替米考星、秦皮乙素和溶菌酶為主要成分的復(fù)方制劑，克服了現(xiàn)有單方制劑復(fù)方制劑效果差、用量大、殘留高的缺點(diǎn)；替米考星與秦皮乙素兩種藥物聯(lián)合使用，能夠大幅提高藥物敏感性，與單一用藥相比，大幅減少用藥量和用藥次數(shù)，提高藥物療效的同時(shí)，降低了抗生素的使用劑量，減少了藥物對動(dòng)物的毒副作用和藥物使用過程可能發(fā)生的潛在藥物殘留風(fēng)險(xiǎn)，在獸藥領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景；(4)配合秦皮乙素的增效作用，并有平喘、祛痰作用；(5)相對于注射劑的成本高，使用不方便，本發(fā)明固體分散劑可以拌料或飲水使用，使用簡單，利于規(guī)?；B(yǎng)殖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但以下實(shí)施例只是用來詳細(xì)說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。一種復(fù)方替米考星固體分散劑，其組分和重量百分比為：替米考星10～30%，溶菌酶0.5～1%，秦皮乙素0.5～1%，尤特奇L～1001.0～2.0%，亞硫酸氫鈉0.2～0.5%，聚維酮2～5%，余量為無水葡萄糖。實(shí)施例1復(fù)方替米考星固體分散劑的制備方法，具體步驟為：將尤特奇L-100按固體分散劑總量的1.0%溶解在在10倍重量的乙醇中，攪拌30分鐘后呈現(xiàn)清亮溶液，分別加入按固體分散劑總量0.2%的亞硫酸氫鈉和10%的替米考星，溶解，至高速剪切勻質(zhì)機(jī)中剪切30分鐘后，轉(zhuǎn)入真空干燥箱中，溫度保持在60℃至干燥，取出，研磨粉碎過80目篩，得載體核心層。接著分別投入處方量的按固體分散劑總量的2%的聚維酮、按固體分散劑總量的0.5%溶菌酶、按固體分散劑總量的0.5%秦皮乙素和無水葡萄糖，混合均勻后用純化水制粒，純水的用量占顆粒狀復(fù)方阿莫西林固體分散劑總重量的2%比例，60℃干燥，整粒，即得顆粒狀復(fù)方替米考星固體分散劑。實(shí)施例2一種復(fù)方替米考星固體分散劑，其組分及對應(yīng)重量百分比為：替米考星20%，溶菌酶0.8%，秦皮乙素0.8%，尤特奇L-1001.5%，亞硫酸氫鈉0.4%，聚維酮3%，余量為無水葡萄糖；將尤特奇L-100溶解在在20倍重量的乙醇中，上述純水的用量占顆粒狀復(fù)方阿莫西林固體分散劑總重量的3%比例，其它步驟和實(shí)施例1相同。實(shí)施例3一種復(fù)方替米考星固體分散劑，組分及對應(yīng)重量百分比為：替米考星20%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1001.5%，亞硫酸氫鈉0.4%，聚維酮3%，余量為無水葡萄糖；將尤特奇L-100溶解在在30倍重量的乙醇中，攪拌時(shí)間為40分鐘；上述純水的用量占顆粒狀復(fù)方阿莫西林固體分散劑總重量的4%比例，其它步驟和實(shí)施例1相同。實(shí)施例4一種復(fù)方替米考星固體分散劑，組分及對應(yīng)重量百分比為：替米考星30%，溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1002.0%，亞硫酸氫鈉0.5%，聚維酮5%，余量為無水葡萄糖。將尤特奇L-100溶解在在100倍重量的乙醇中攪拌時(shí)間為60分鐘；上述純水的用量占顆粒狀復(fù)方阿莫西林固體分散劑總重量的5%比例，其它步驟和實(shí)施例1相同。上述的實(shí)施例中以下通過實(shí)施例進(jìn)一步描述或說明本發(fā)明，但不是用于對本發(fā)明進(jìn)行限制。溶出度試驗(yàn)，采用實(shí)施例2的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。溶出方法：籃法（中國獸藥典2010版一部附錄114頁第一法）；溶出條件：溶出介質(zhì)為0.1mol/L鹽酸溶液900ml，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘；取樣時(shí)間：分別于第5、10、20、30、40、60、90和120分鐘取樣；檢測方法：紫外-可見分光光度法（中國獸藥典2010版一部附錄26頁），在345nm波長處測定吸光度；檢測儀器：紫外-可見分光光度儀，型號：752N型結(jié)果見下表1：表1溶出度試驗(yàn)結(jié)果取樣時(shí)間5102030406090120溶出度%4.7%10.8%14.5%19.3%23.1%27.2%29.7%33.2%從溶出度實(shí)驗(yàn)可以看出，即使是在0.1mol/L鹽酸溶液中攪拌120分鐘，溶出度只有33.2%，符合胃中釋放10％～50％的要求。豬場適口性實(shí)驗(yàn)本申請人在某豬場對上述實(shí)施例2所述復(fù)方替米考星固體分散劑進(jìn)行適口性試驗(yàn)。0.2kg本品加到20kg豬料中稱為加藥料，另20kg豬料不加本品稱為不加藥料。選取的豬為60日齡和80日齡中豬。第一欄和第二欄的60日齡12頭豬，分別飼喂加藥料和不加藥料；第三欄和第四欄的80日齡12頭豬同樣操作。在5小時(shí)內(nèi)以上四欄的料均被吃完，說明本品對不同日齡的豬料的適口性沒有影響。效果判定試驗(yàn)1實(shí)施例3對豬胸膜肺炎的治療效果觀察1.選用實(shí)驗(yàn)藥物：本發(fā)明實(shí)施例3所述復(fù)方替米考星固體分散劑。2.受試動(dòng)物：選擇將40日齡患胸膜肺炎的豬只隨機(jī)分為4組。（1）空白組：不進(jìn)行任何處理；（2）實(shí)驗(yàn)組：采用混飼本發(fā)明實(shí)施例3所述固體分散劑，500g/噸飼料，連用5天。（3）替妙考星對照組：采用混飼河北某獸藥廠生產(chǎn)的20%替米考星粉散劑,500g/噸飼料，連用5天（4）溶菌酶對照組：采用混飼自制溶菌酶固體分散劑（溶菌酶1.0%，秦皮乙素1.0%，尤特奇L-1002.0%，亞硫酸氫鈉0.5%，聚維酮5%，余量為無水葡萄糖），500g/噸飼料，連用5天。七天內(nèi)觀察并記錄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的臨床體征，判斷治療效果。4.療效評價(jià)指標(biāo)治愈率：臨床癥狀消失，精神、食欲、體溫、呼吸等恢復(fù)正常，均屬治愈，根據(jù)各組動(dòng)物治愈數(shù)計(jì)算治愈率。有效率：經(jīng)用藥治療后治愈的動(dòng)物以及癥狀有明顯減輕者，均判定為有效。無效率：經(jīng)用藥治療后臨床癥狀未消失、病情未好轉(zhuǎn)以及治療期間因本病死亡的均視為無效，統(tǒng)計(jì)無效數(shù)，計(jì)算無效率。5.結(jié)果見下表2。表2本發(fā)明實(shí)施例3對豬胸膜肺炎的治療效果由上表可知，本發(fā)明實(shí)施例3對豬胸膜肺炎的治療治愈率和有效率均顯著高于替米考星對照組和溶菌酶對照組及空白對照組，而無效率顯著低于其它三組。結(jié)果表明，本發(fā)明可有效治療豬胸膜肺炎。且經(jīng)觀察，實(shí)施組的豬只治療后，臨床癥狀消失、食欲和精神狀態(tài)等均明顯優(yōu)于替米考星對照組和溶菌酶對照組。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，替米考星與溶菌酶，秦皮乙素的配伍應(yīng)用，可顯著提高動(dòng)物疾病的治愈率，適口性好。當(dāng)前第1頁1 2 3