專利名稱：一種可溶且穩(wěn)定的替米考星和磺胺類藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用復方制劑，具體是發(fā)明了一種含替米考星和磺胺類藥物的復方可溶性， 該組合物可以溶于水，并且在溶液中的性質(zhì)穩(wěn)定。
背景技術(shù)：
隨著各種抗生素藥物的使用，畜禽面臨著耐藥性更強的細菌和病毒的威脅，在臨床上典 型的表現(xiàn)就是，發(fā)病機理更為復雜，多重感染、混合感染常常發(fā)生，開發(fā)抗菌譜更廣的藥物 是獸藥研發(fā)人員的共識，其中復方制劑的開發(fā)是擴大抗菌譜的一個重要方向。大環(huán)內(nèi)酯類和 磺胺類藥物的聯(lián)合使用從理論上講，兩者有增效作用。
作為大環(huán)內(nèi)酯類新型獸用藥品，替米考星(tilmicosin)原料藥于2005年初，由農(nóng)業(yè)部批 準山東濟興醫(yī)化有限公司濟寧獸藥廠生產(chǎn)，在獸醫(yī)臨床使用中，替米考星有注射液、預混劑、 溶液三種劑型；磺胺類藥物是近十幾年來廣泛使用、高效的抑菌藥，它通過干擾細菌葉酸代 謝而抑制細菌的生長繁殖。
磺胺類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的聯(lián)用雖然已經(jīng)非常普遍，在進口獸藥審批中，農(nóng)業(yè)部1993 年批準美國禮來公司的磷酸泰樂菌素一磺胺二甲嘧啶預混劑產(chǎn)品在中國銷售，該產(chǎn)品在中國 實現(xiàn)了連續(xù)3次、每次5年期的再注冊；我國從2005年開始批準四川巴爾動物藥業(yè)有限公司 的磷酸泰樂菌素、磺胺二甲嘧啶預混劑，截至2007年10月，共批準磷酸泰樂菌素、磺胺二 甲噴啶預混劑各種規(guī)格、廠家的制劑已有75項；新公開發(fā)明專利"畜禽飼料的抗菌促生長預 混劑及其制備方法"(申請?zhí)?00810052189.3)公開了磷酸替米考星和磺胺二甲嘧啶的預混劑 組方。所有批的這些制劑均為預混劑，預混劑在使用過程中，存在與飼料混合費時費力、容 易造成混合不均、混飼給藥劑量不準確等缺點；而液態(tài)藥物又存在運輸不方便、溶液中含有 有機溶劑污染等不利因素，現(xiàn)代規(guī)?；B(yǎng)殖場更樂意接受的獸藥劑型是既可以混飼又可以混 飲的粉劑，因此本發(fā)明主要發(fā)明了一種可溶于水、且在水溶液中穩(wěn)定存在的替米考星、磺胺 類藥物組合物。
可溶且穩(wěn)定的替米考星、磺胺類藥物組合物與溶液制劑和預混劑相比存在如下優(yōu)勢
1、 可溶性制劑使用方便，既可拌料使用，也能溶于水使用，溶水后放置兩個小時有效 成分穩(wěn)定，不發(fā)生降解，即時在雞群采食量大大降低的情況下也能通過飲水達到治療的功效。
2、 可溶性制劑藥物安全，毒性低。因為替米考星溶液或磺胺類藥物溶液30%以上的溶媒 為有機溶劑，大量的有機溶劑會引發(fā)個體的過敏反應和毒性等，而可溶性制劑完全不含有機 溶劑。
3、 可溶性制劑成本降低，和替米考星溶液或磺胺類藥物溶液相比，因為大大減少了有 機溶劑的用量，而采用常規(guī)載體做輔料，所以成本低。
4、 可溶性制劑在動物體內(nèi)的溶出速率較預混劑快，相應的在體內(nèi)迅速起效。
5、 可溶性制劑在水中分散度高、穩(wěn)定性好。(5、可溶性制劑使用方便、藥物浪費少、操作簡單。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了擴大藥物的劑型范圍，同時提供一種避免反復使用一種抗生素，而 致使致病微生物產(chǎn)生耐藥性的一種可溶且穩(wěn)定的替米考星、磺胺類藥物組合物。
一、 本發(fā)明的特色在于
1. 一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于替米考星、磺胺類藥物復方組合物可以溶于水，組合 物在治療劑量10倍時，溶水效果仍然很好，并且在水溶液中性質(zhì)穩(wěn)定。
2. —種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于本復方可溶性制劑的制備工藝只需將完整配方中所 有藥物按照比例準確稱取，充分混合均勻分裝即可。
3. —種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征在于本復方可溶性制劑的使用方法為按照一定的比例將 復方可溶性制劑溶于水或其他液體分散介質(zhì)進行混飲或混飼即可。
二、 本發(fā)明是這樣來實現(xiàn)的
本復方組合物特征是由下述組分按照所述配比構(gòu)成替米考星l-30份、磺胺類藥物1-30
份、pH值穩(wěn)定劑l-30份、助溶劑1-10份，可溶性載體加至100份。
組合物的助溶劑可以使用下述中的一種或多種L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、檸 檬酸；pH值穩(wěn)定劑使用下述中的一種或多種磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸 氫二鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈉；磺胺類藥物可以使用下述中的一種或多種磺胺嘧啶鈉、磺 胺二甲嘧啶鈉、磺胺間甲氧嘧啶鈉、磺胺喹惡啉鈉、磺胺對甲氧嘧啶鈉。
組合物的優(yōu)選組方和配比為替米考星10份、磺胺二甲嘧啶鈉10份、磷酸二氫鉀10份、 酒石酸3份、無水葡萄糖加至100份。
可溶且穩(wěn)定的替米考星、磺胺類藥物組合物可以制成不同劑型，如粉劑、可溶性粉劑、 顆粒劑、膠囊、片劑、泡騰劑、注射液等。
本組合物不僅適用于替米考星還適用于磷酸替米考星、酒石酸替米考星等可能的替米考 星鹽。
本實驗室進行的替米考星、磺胺二甲嘧啶鈉體外聯(lián)合抑菌試驗和委托寧夏農(nóng)林科學院進 行的獸醫(yī)臨床試驗均證明了本組合物可溶、且溶液穩(wěn)定，療效試驗證明了替米考星、磺胺類 藥物組合物聯(lián)合使用具有累加作用。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳述，以下實施例只是描述性的，不是限定性的， 不能以此限定本發(fā)明的保護范圍。
實施例一復方替米考星可溶性粉劑的配制及對肉雞支原體、大腸桿菌的混合感染的治 療效果
藥品配制以每份為500g進行計算。復方替米考星可溶性粉組方為替米考星5份、磺胺 二甲嘧啶鈉5份、磷酸二氫鉀5份、酒石酸1.5份。按照重量稱取各組分，采用等量稀釋法， 用無水葡萄糖稀釋、混合、充分攪拌均勻后即制成一種復方替米考星可溶性粉。對確定已經(jīng)受支原體、大腸桿菌混合感染的肉雞，先給肉雞停水2h后，然后在肉雞飲水 中按照lkg/t的比例添加本復方可溶性粉劑，馬上進行混飲。每天2次，連用3 — 5天。保證 每只雞均勻飲水，即可有效治療肉雞支原體、大腸桿菌的混合感染。
實施例二萆方替米考星、磺胺嘧啶鈉顆粒劑的配制及預防育肥豬胸膜肺炎 藥品配制以每份為1500g進行計算。復方替米考星、磺胺嘧啶鈉顆粒劑的組方為替米
考星10份、磺胺嘧啶鈉8份、磷酸二氫鈉7份、酒石酸3份、PVP 10份、無水乙醇適量、 口服葡萄糖加至100份。按以下工藝進行顆粒劑的制備
(1) 按照重量稱取替米考星、磺胺嘧啶鈉、磷酸二氫鈉、酒石酸和無水葡萄糖，采用等
量稀釋法，用無水葡萄糖稀釋、混合、充分攪拌均勻后得到混合物A;
(2) 將PVP溶與無水乙醇中，混合均勻，得到混合物B;
(3) 將混合物B緩慢倒入混合物A中，干濕合適時用14目篩進行制粒，顆粒干燥后， 用16目篩進行整粒，即得可溶性復方顆粒。
對育肥豬停水2h后，在育肥豬飲水中按照lkg/t的比例添加本復方可溶性顆粒，或按2kg/t 的比例添加到育肥豬詞料中，然后使用。每天2次，連用3—5天，保證每頭飲水或采食均勻， 即可預防育肥豬胸膜肺炎。
通過上述實施例，我們可以得出此制劑溶解性好，療效確切，說明本發(fā)明是成功的。
臨床試驗
人工誘發(fā)產(chǎn)蛋后備雞敗血支原體病與大腸桿菌病的混合感染病例，進行替米考星、磺胺 二甲嘧啶鈉單方和復方替米考星可溶性粉，對雞的呼吸道疾病與大腸桿菌病混合發(fā)生的治療
效果試驗。試驗期間分別統(tǒng)計死亡率、治愈率、有效率和增重。結(jié)果如下
組 別試驗用雞數(shù) 量(只)供試藥物死亡 率(％)治愈率 (%)有效率 (%)20 d平均日 增重(g/d)
150替米考星、磺胺二甲嘧 啶鈉可溶性粉組4869610.76
250替米考星溶液組1282889.92
50磺胺二甲嘧啶鈉可溶性 粉組2646747.32
450感染對照組'40—7.56
550健康對照(不感染)組0—_10.21
650安全劑量組0--10.03
本次試驗結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析，復方替米考星可溶性粉組在使用過程中表現(xiàn)出了良好的治療
效果，復方制劑組治愈率、有效率顯著優(yōu)于單方治療對照組，平均日增重顯著高于對照組； 死亡率顯著低于對照組(p<0.05)。
權(quán)利要求
1. 一種可溶且穩(wěn)定的替米考星、磺胺二甲嘧啶鈉組合物，其特征是，由下述組分按照所述配比構(gòu)成替米考星1-30份、磺胺類藥物1-30份、pH值穩(wěn)定劑1-30份、助溶劑1-10份，可溶性載體加至100份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述，該制劑的助溶劑可以使用下述中的一種或多種L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、擰檬酸；pH值穩(wěn)定劑使用下述中的一種或多種磷酸二氫鉀、磷酸二 氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈉；磺胺類藥物可以使用下述中的一種 或多種磺胺嘧啶鈉、磺胺二甲嘧啶鈉、磺胺間甲氧嘧啶鈉、磺胺喹惡啉鈉、磺胺對甲氧嘧 啶鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述， 一種可溶且穩(wěn)定的替米考星、磺胺二甲嘧啶鈉組合物，優(yōu)選的 組方和配比為替米考星10份、磺胺二甲嘧啶鈉10份、磷酸二氫鉀10份、酒石酸3份、無 水葡萄糖加至100份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于，該可溶且穩(wěn)定的替米考星、磺胺類藥物組合物可 以制成不同劑型，如粉劑、可溶性粉劑、顆粒劑、膠囊、片劑、泡騰劑、注射液等。
5. 本組合物不僅適用于替米考星還適用于磷酸替米考星、酒石酸替米考星等可能的替米 考星鹽。全文摘要
本發(fā)明涉及一種可溶且穩(wěn)定的替米考星、磺胺類藥物組合物。該可溶且穩(wěn)定組合物由以下組分構(gòu)成替米考星、磺胺類藥物、pH穩(wěn)定劑、助溶劑、可溶性載體。本發(fā)明的組合物可溶于水，并且在水溶液中性質(zhì)穩(wěn)定，該組合物為復方廣譜抗菌藥，適用于治療巴氏桿菌、支原體等引起的畜禽呼吸道感染，支原體、大腸桿菌的混合感染，以及其他各種類型肺炎和肺部感染。
文檔編號A61K31/505GK101496810SQ20081015439
公開日2009年8月5日 申請日期2008年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者劉桂蘭, 劉愛玲, 李旭東 申請人:天津瑞普生物技術(shù)股份有限公司