專利名稱：一種阿折地平生產工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明為合成二氫吡啶類鈣拮抗劑提供了提高收率及精制純化方法。
背景技術：
阿折地平最先是日本三共公司開發(fā)，其制劑阿折地平片于2003年5月下旬獲準在日本上市。以環(huán)氧氯丙烷與二苯甲胺為起始原料，經N-烷基化環(huán)合、酯化、Pinner合成得到 3，3- 二氨基丙烯酸-1- 二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁酯乙酸鹽，然后與2-(3_硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯經Hantzsch合成制得阿折地平粗品，粗品用乙酸乙酯溶解，用無水硫酸鈉干燥，加入甲醇升溫回流，冷卻，攪拌，過濾，加入環(huán)己烷，50°C攪拌30分鐘，60°C減壓蒸干溶齊U，得產品，該工藝總收率(以二苯甲胺計)為24%左右，與文獻報道收率相差甚遠，且產品質量達不到藥用標準要求。

發(fā)明內容
本品以環(huán)氧氯丙烷與二苯甲胺為起始原料，經N-烷基化環(huán)合、酯化、Pinner合成得到3，3- 二氨基丙烯酸-1- 二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁酯乙酸鹽，然后與2- (3-硝基亞芐基) 乙酰乙酸異丙酯經Hantzsch合成制得阿折地平，2_(3_硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯由硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丙酯發(fā)生Knoevenagel反應得到，再經轉晶制得α-晶型阿折地平。對合成和晶型工藝進行了改進在加成反應中，回流反應后，抽濾，濾液繼續(xù)反應，讓未充分反應的原料進一步轉化；在酯化反應中，回收副產物1，3_ 二環(huán)己基脲(DCU)， 降低成本和減少污染；在Pinner合成中，優(yōu)化投料比和反應溫度，酯交換副反應減少；在 Hantzsch合成中，以氫氧化鈉代替甲醇鈉，收率由74%提高到82% ；完成了二氧六環(huán)-正己烷結晶制得α “晶型的新工藝，該工藝總收率(以二苯甲胺計)為35. 0%，具有反應條件溫和、收率較佳、產品質量好等優(yōu)點，適合規(guī)模生產，本發(fā)明方法提高了產品收率，克服了國外工藝存在的副反應多、生產成本高的缺陷，進一步純化了產品。阿折地平原料晶體有α晶型和β晶型兩種，α晶型的生物利用度高于β晶型， α和β晶型的熔點差別較大，分別為122°C和198°C。上述精制品中大部分為β晶型，為達到生物利用度目的，采用多種方法進行了精制品轉晶，最終以二氧六環(huán)溶解，正己烷回流， 經冷卻析晶，烘干，得到固體在環(huán)己烷中煮沸，冷卻抽濾，烘干得α -晶型阿折地平，這種方法避免了一類溶劑苯的使用。
具體實施例方式在合成車間以二苯甲胺為原料經加成、環(huán)合、酯化、酸化、氨化、縮合等反應合成， 阿折地平粗品在潔凈區(qū)經精制、干燥、混合、包裝得阿折地平。具體反應如下1、加成、環(huán)合反應反應釜中加入甲醇、二苯甲胺、環(huán)氧氯丙烷，室溫攪拌24hr，反應畢，升溫至回流反應24hr，冷卻，過濾收集析出固體，再將母液濃縮回收原料，繼續(xù)加熱回流18小時，收集產品，所得固體中加入二氯甲烷和H2O,冰浴攪拌下用40% NaOH調pH= 10-11，靜置，分取有機層，無水硫酸鎂干燥，減壓回收二氯甲烷至干，得無色固體化合物III (1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷)，經改進，原料得到充分反應，提高了該步反應收率，質量收率由原來的75% 提到85%。

權利要求
1.一種阿折地平生產工藝為合成二氫吡啶類鈣拮抗劑提供了提高收率及精制純化方法，其特征在于以環(huán)氧氯丙烷與二苯甲胺為起始原料，經N-烷基化加成環(huán)合、酯化、 Pinner合成得到3，3- 二氨基丙烯酸二苯甲基_3_氮雜環(huán)丁酯乙酸鹽，然后與2- (3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯經Hantzsch合成制得阿折地平，2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯由硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丙酯發(fā)生Knoevenagel反應得到，再經轉晶制得α-晶型阿折地平。
2.根據權利要求1所述的一種阿折地平生產工藝，其特征在于在加成反應中，回流反應后，抽濾，濾液繼續(xù)反應，讓未充分反應的原料進一步轉化。
3.根據權利要求1所述的一種阿折地平生產工藝，其特征在于在酯化反應中，回收副產物1，3- 二環(huán)己基脲(D⑶)，降低成本和減少污染。
4.根據權利要求1所述的一種阿折地平生產工藝，其特征在于在Pirmer合成中，優(yōu)化投料比和反應溫度，酯交換副反應減少。
5.根據權利要求1所述的一種阿折地平生產工藝，其特征在于在Hantzsch合成中， 以氫氧化鈉代替甲醇鈉，收率由74%提高到82%。
6.根據權利要求1所述的一種阿折地平生產工藝，其特征在于最終以二氧六環(huán)溶解， 正己烷回流，經冷卻析晶，烘干，得到固體在環(huán)己烷中煮沸，冷卻抽濾，烘干得α-晶型阿折地平，避免了一類溶劑苯的使用。
全文摘要
一種阿折地平生產工藝，為合成二氫吡啶類鈣拮抗劑提供了提高收率及精制純化方法，是以環(huán)氧氯丙烷與二苯甲胺為起始原料，經N-烷基化環(huán)合、酯化、Pinner合成得到3，3-二氨基丙烯酸-1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁酯乙酸鹽，然后與2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯經Hantzsch合成制得阿折地平，2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯由硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丙酯發(fā)生Knoevenagel反應得到，再經轉晶制得α-晶型阿折地平。此方法克服了國外工藝存在的副反應多、生產成本高等缺陷，具有反應條件溫和、收率較佳、產品質量好、避免使用一類溶劑苯等優(yōu)點，進一步純化了產品。
文檔編號C07D401/12GK102453023SQ20101051696
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月21日 優(yōu)先權日2010年10月21日
發(fā)明者蔡紫陽, 陳天生 申請人:大豐市天生藥業(yè)有限公司