用于在苯丙酮酸尿癥中改善腦功能的營養(yǎng)組合物的制作方法
【專利說明】用于在苯丙酮酸尿癥中改善腦功能的營養(yǎng)組合物
【背景技術(shù)】
[0001] 苯丙酮酸尿癥（PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶缺乏引起的最常見的先天性氨基酸 代謝病，其造成苯丙氨酸（Phe)的積累并將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸鹽一一亦被稱為苯酮。 此積累也發(fā)生在腦中。
[0002] 苯丙酮酸尿癥（PKU)特有的基因突變損害所述酶即苯丙氨酸羥化酶（PAH)的正常 功能，所述苯丙氨酸羥化酶（PAH)通常將苯丙氨酸（Phe)轉(zhuǎn)化為酪氨酸（Tyr)。這種突變使 得Phe在血液和腦中累積至毒性水平。另外，由于Tyr是神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素的 前體，Tyr合成的降低擾亂了這些兒茶酚胺的生物合成。同時，Phe與Tyr和色氨酸（Trp， 血清素的前體）在穿過血腦屏障（BBB)的氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白上競爭，結(jié)果是，血液中的高Phe 濃度也引起Tyr和Trp的腦進(jìn)入的減少，進(jìn)一步影響其對神經(jīng)遞質(zhì)的可用性和神經(jīng)元中蛋 白質(zhì)的生物合成。
[0003] 類似地，輔酶四氫生物喋呤中的突變（四氫生物喋呤缺乏癥）減少Phe至Tyr的正 常轉(zhuǎn)變，造成Phe積累或高苯丙氨酸血癥。多巴胺和血清素的可用性是至關(guān)重要的，這是因 為這些神經(jīng)遞質(zhì)牽涉各種功能，特別是額前皮質(zhì)，所述額前皮質(zhì)是高級認(rèn)知功能的主要位 置。在仍節(jié)食且血漿Phe濃度被控制在推薦水平內(nèi)的PKU患者中，多巴胺和血清素的代謝 均被認(rèn)為不足，這是因為腦脊髓液的測量顯示這些神經(jīng)遞質(zhì)的代謝產(chǎn)物的水平降低。同時， 對較早且持續(xù)治療PKU的兒童的研究已證實在執(zhí)行功能一一包括全局性處理、處理速度、問 題解決、非言語智力、工作記憶和注意力靈活性一一方面存在缺陷。
[0004] 總之，PKU使腦發(fā)育紊亂，并導(dǎo)致漸進(jìn)性精神發(fā)育遲滯和認(rèn)知缺陷。幸運的是，一 些認(rèn)知缺陷以及某些在PKU患者中觀察到的結(jié)構(gòu)損傷似乎是可逆的。例如，當(dāng)結(jié)束節(jié)食的 PKU患者恢復(fù)由氨基酸補充的無蛋白飲食時，反應(yīng)時間已顯示是可逆的，所述反應(yīng)時間是處 理速度的參數(shù)且其被發(fā)現(xiàn)在PKU患者中降低。另外，白質(zhì)的缺乏且更具體而言髓鞘形成的 缺乏與血液Phe水平有關(guān)。類似于重新開始節(jié)食對認(rèn)知功能的影響，已通過磁共振成像觀 察到這些髓磷脂的缺乏可被部分逆轉(zhuǎn)。LiliLiang等人在NeuroReport2011，22:617 - 622 中報告，在BTBR-Pah小鼠模型中PKU相關(guān)性腦損傷伴隨有樹突棘和突觸的異常情況。
[0005] 在PKU領(lǐng)域之外，EP2162019公開了包含任選與胞苷或尿苷結(jié)合的脂質(zhì)共混物的 組合物，用于在阿茨海默病中改善腦功能。阿茨海默病中的突觸功能障礙與β-淀粉樣蛋 白毒性以及作為引起突觸功能障礙和神經(jīng)退行性疾病的原因的β-淀粉樣蛋白斑塊沉積 密切相關(guān)。因此，阿茨海默病被視為已有（功能性）突觸的喪失。
[0006] 上述發(fā)現(xiàn)指向旨在恢復(fù)與PKU有關(guān)的神經(jīng)元功能和認(rèn)知功能的改善的飲食干預(yù) 的潛在的機會，其是本發(fā)明的目的。當(dāng)前的低Phe飲食治療預(yù)防精神發(fā)育遲滯，但是認(rèn)知結(jié) 果保持次最優(yōu)。因此，仍需要改善PKU和PKU相關(guān)的神經(jīng)學(xué)損傷的營養(yǎng)治療一一其目前在 本領(lǐng)域中是可用的一一并且需要通過改善腦功能來改善PKU的營養(yǎng)治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明人意識到，在PKU患者中，與PKU患者中腦細(xì)胞的功能性減少有關(guān)的認(rèn)知缺陷 可通過與刺激神經(jīng)遞質(zhì)合成和/或釋放相結(jié)合的旨在減少腦中苯丙氨酸水平的營養(yǎng)療法 并且通過在腦細(xì)胞中刺激保護性過程和/或支持性過程而改善。與神經(jīng)退行性疾病相反， PKU和高苯丙氨酸血癥中的苯丙氨酸提高是遺傳性疾病，其自出生開始發(fā)展，造成腦蛋白質(zhì) 合成減少，從而潛在地?fù)p傷腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中突觸的形成。因此，阿茨海默病與癡呆中的神經(jīng) 學(xué)問題下潛在的機制非常不同于PKU和高苯丙氨酸血癥中的基本機制。
[0008] 本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是包含蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物部分的營養(yǎng)組合物，其 中蛋白質(zhì)部分基本上不含苯丙氨酸但包含游離的氨基酸和/或任選地糖巨肽（GMP)，脂肪 部分包含至少一種選自以下的物質(zhì)：二十二碳六稀酸（22:6 ;DHA)、二十碳五稀酸（20:5 ; EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ;DPA)、或其酯，且其中所述組合物任選包含碳水化合物部 分，所述碳水化合物部分包含基于組合物的總能量含量計的5-70能量％的消化性碳水化 合物和任選地1-5能量％的非消化性碳水化合物，并且其中所述組合物還包含尿苷和胞 苷、或其鹽、磷酸鹽、?；苌锘蝓ブ械囊环N或多種。本發(fā)明還涉及所述組合物在高苯丙 氨酸血癥患者和/或苯丙酮酸尿癥患者的營養(yǎng)管理或治療中的用途，和/或用于保持和改 善苯丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血癥患者的認(rèn)知功能并降低苯丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血 癥患者的認(rèn)知缺陷的用途。
[0009] 優(yōu)選的實施方案是一種用于高苯丙氨酸血癥的營養(yǎng)管理或治療或用于苯丙酮酸 尿癥患者的營養(yǎng)管理或治療或用于改善PKU患者的腦功能或認(rèn)知功能的營養(yǎng)組合物，特別 是一種用于高苯丙氨酸血癥的營養(yǎng)管理或用于苯丙酮酸尿癥患者的治療或用于改善PKU 患者的腦功能或認(rèn)知功能的營養(yǎng)組合物，其包含（a)蛋白質(zhì)部分，（b)尿苷和胞苷、或其鹽、 磷酸鹽、酰基衍生物或酯中的一種或多種；以及（c)二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五 烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ;DPA)、或其酯中的至少一種。優(yōu)選地，所述組合 物還包含膽堿，優(yōu)選200-600mg膽堿/日劑量。優(yōu)選的是，所述組合物至少包含二十二碳六 烯酸（DHA)、單磷酸尿苷（UMP)以及優(yōu)選膽堿。蛋白質(zhì)部分優(yōu)選包含游離氨基酸、或乳蛋白 糖巨肽（GMP)或其組合，且優(yōu)選基本上不含苯丙氨酸。優(yōu)選地，所述組合物還包含碳水化合 物部分，所述碳水化合物部分包含5-70能量％的消化性碳水化合物和任選地1-5能量％的 非消化性碳水化合物，基于所述組合物的總能量含量計。換句話說，本發(fā)明還涉及上述組合 物在生產(chǎn)用于治療高苯丙氨酸血癥患者和/或苯丙酮酸尿癥患者或向高苯丙氨酸血癥患 者和/或苯丙酮酸尿癥患者提供營養(yǎng)管理、特別是用于保持和改善認(rèn)知功能并降低認(rèn)知缺 陷和/或保持和改善與苯丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血癥相關(guān)的認(rèn)知功能并降低與苯丙酮 酸尿癥或高苯丙氨酸血癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷的產(chǎn)品中的用途。
[0010] 本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案涉及一種組合物在PKU患者的飲食管理的補充劑和 包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白質(zhì)部分的營養(yǎng)組合物中的用途，所述組合物包含（a)尿苷 和胞苷、或其鹽、磷酸鹽、酰基衍生物或酯中的一種或多種；和（b)二十二碳六烯酸（22:6 ; DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ;DPA)或其酯中的至少一種，優(yōu) 選至少UMP和DHA，其中補充劑和營養(yǎng)組合物的總的日攝入量為40-80g蛋白質(zhì)、25-45g碳 水化合物、以及〇. 3_4g的上述限定的ω-3長鏈多不飽和脂肪酸、優(yōu)選0. 3_4g二十二碳六 烯酸（DHA)。
[0011] 本發(fā)明還涉及用于治療高苯丙氨酸血癥患者和/或苯丙酮酸尿癥患者或向高苯 丙氨酸血癥患者和/或苯丙酮酸尿癥患者提供營養(yǎng)管理、特別是用于保持和改善認(rèn)知功能 和降低認(rèn)知缺陷和/或保持和改善與苯丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血癥有關(guān)的認(rèn)知功能和 降低與苯丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者 給予本申請中記載的組合物。
[0012] 優(yōu)選實施方案列表
[0013] [實施方案1]. 一種制劑在生產(chǎn)i)用于高苯丙氨酸血癥患者的營養(yǎng)管理或治療和 /或ii)用于苯丙酮酸尿癥患者的營養(yǎng)管理或治療；和/或iii)用于保持和改善苯丙酮酸 尿癥或高苯丙氨酸血癥患者的認(rèn)知功能和降低苯丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血癥患者的認(rèn) 知缺陷的營養(yǎng)組合物、優(yōu)選用于高苯丙氨酸血癥患者和/或苯丙酮酸尿癥患者的營養(yǎng)管理 或治療和/或用于保持和改善苯丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血癥患者的認(rèn)知功能和降低苯 丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血癥患者的認(rèn)知缺陷的營養(yǎng)組合物中的用途，
[0014] 所述營養(yǎng)組合物包含：
[0015] a.蛋白質(zhì)部分，
[0016] b.尿苷和胞苷、或其鹽、磷酸鹽、酰基衍生物或酯中的一種或多種；和
[0017]c.二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸 (22:5 ;DPA)、或其酯中的至少一種。
[0018] [實施方案2].實施方案1的用途，其中蛋白質(zhì)部分包含小于0. 1重量％的苯丙氨 酸，基于總的蛋白質(zhì)含量計。
[0019] [實施方案3].實施方案1或2的用途，其中蛋白質(zhì)部分包含至少50%游離氨基 酸，優(yōu)選至少90%游離氨基酸，且其中蛋白質(zhì)部分任選包含完整形式或水解形式的糖巨肽。
[0020] [實施方案4].實施方案1或2的用途，其中蛋白質(zhì)部分包含至少50重量％的糖 巨肽（GMP)，基于總的蛋白質(zhì)含量計。
[0021] [實施方案5].上述實施方案中任一項的用途，其中所述組合物還包含膽堿，優(yōu)選 200-600mg膽堿/日劑量。
[0022] [實施方案6].上述實施方案中任一項的用途，其中所述組合物是一種液體組合 物，其還包含果膠和至少一種選自黃原膠和/或瓜爾膠的非消化性碳水化合物的結(jié)合物。
[0023] [實施方案7].實施方案6的用途，其中在20°C下，在100/s的剪切速率時，所述 組合物的粘度為5-1500mPa.s。
[0024] [實施方案8]. -種包含蛋白質(zhì)部分、脂肪部分和碳水化合物部分的營養(yǎng)組合物， 其中所述蛋白質(zhì)部分基本上不含苯丙氨酸但包含游離氨基酸和任選地糖巨肽，所述脂肪部 分包含二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ; DPA)或其酯中的至少一種，且其中所述組合物任選包含含有基于所述組合物的總能量含量 計的5-70能量％的消化性碳水化合物和任選地1-5能量％的非消化性碳水化合物的碳水 化合物部分，且其中所述組合物還包含尿苷和胞苷、或其鹽、磷酸鹽、?；苌锘蝓ブ械?一種或多種。
[0025] [實施方案9]·實施方案8的營養(yǎng)組合物，其包含30-65能量％的蛋白質(zhì)、和1-15 能量％的脂肪、和1-60能量％的消化性碳水化合物，并且其中所述組合物為總熱量密度為 50-300kcal/100ml的液體。
[0026] [實施方案10].實施方案8或9的營養(yǎng)組合物用于PKU或高苯丙氨酸血癥的飲食 管理的用途。
[0027][實施方案11].實施方案8或9的營養(yǎng)組合物在生產(chǎn)用于保持和改善與苯丙酮酸 尿癥或高苯丙氨酸血癥相關(guān)的認(rèn)知功能和降低與苯丙酮酸尿癥或高苯丙氨酸血癥相關(guān)的 認(rèn)知缺陷的產(chǎn)品中的用途。
[0028] [實施方案12]. -種包含（a)尿苷和胞苷、或其鹽、磷酸鹽、酰基衍生物或酯；和 (b)二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)的組合物在生產(chǎn)PKU或高苯丙氨酸血癥的飲食管理中的 補充劑的用途，其中所述補充劑與包含基本上不含苯丙氨酸的