一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 左西孟旦為鈣離子增敏劑，通過改變鈣結合信息傳遞而起作用。本品直接與肌鈣 蛋白相結合，使鈣離子誘導的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構型得以穩(wěn)定，從而 使心肌收縮力增加，而心率、心肌耗氧無明顯變化。同時本品具有強力的擴血管作用，通過 激活三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀通道使血管擴張，本品主要使外周靜脈擴張，使心臟前負荷 降低，對治療心力衰竭有利。當大劑量使用本品時，具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使 心肌細胞內(nèi)cAMP濃度增高，發(fā)揮額外的正性肌力作用。本品可以很快的速度從腸道被吸收， 并且具有很高的生物利用度。口服用14C標記的藥物后，可以在消化道、肝、腎、尿中測得很 高的放射性，說明藥物及其代謝產(chǎn)物廣泛分布于這些組織中，但在腦組織中測得的放射性 很低，提示藥物較難透過血-腦屏障。藥物在人體內(nèi)代謝完全，在尿液和糞便僅測到微量原 形藥物。藥物在人體內(nèi)的生物轉化主要是在肝中與谷胱甘肽結合。結合物不穩(wěn)定，很快轉換 為半胱氨酸和半胱氨酰的衍生物。這些物質(zhì)具有生物活性，是藥物出現(xiàn)在尿中的主要代謝 產(chǎn)物。對乙酰氨基苯丙酮作為左西孟旦藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn) 品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法， 包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的1.5L反應容器中，加入環(huán)己烷430- 460ml，降低溶液溫度至6-9°C，緩慢加入氯化亞錫2.9-3.lmol，回流80-120min，分批次 加入乙酰苯胺(2)1.Omol，時間控制在2-3h，加完后繼續(xù)反應60-90min，在回流條件下加 入丙酰胺（3)110ml，時間控制在3-4h，加完后繼續(xù)回流5h，溶液顏色變深，蒸出環(huán)己烷，升 高溶液溫度至85-90°C，反應時間持續(xù)3-4h，將反應物倒入2.3L草酸溶液，控制攪拌速度 在160-190rpm，析出固體，過濾，固體通過鹽溶液洗滌、三乙胺洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中 重結晶，得對乙酰氨基苯丙酮（1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為20-25%，步驟（i)所述的鹽溶液為 硝酸鈉、氯化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的三乙胺的質(zhì)量分數(shù)為60-65%，步驟(i)所述 的脫水劑為無水碳酸鉀、氧化鈣中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為80-85%。
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] 一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法
[0011]實例1:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的1.5L反應容器中，加入環(huán)己烷430ml，降低 溶液溫度至6°C，緩慢加入氯化亞錫2.9mol，回流80min，分批次加入乙酰苯胺1.Omol，時間 控制在2h，加完后繼續(xù)反應60min，在回流條件下加入丙酰胺110ml，時間控制在3h，加完后 繼續(xù)回流5h，溶液顏色變深，蒸出環(huán)己烷，升高溶液溫度至85°C，反應時間持續(xù)3h，將反應物 倒入2.3L質(zhì)量分數(shù)為20 %草酸溶液，控制攪拌速度在160rpm，析出固體，過濾，固體通過硝 酸鈉溶液洗滌、質(zhì)量分數(shù)為60%三乙胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為80%丙睛中重 結晶，得對乙酰氨基苯丙酮127.97g，收率67 %。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的1.5L反應容器中，加入環(huán)己烷450ml，降低 溶液溫度至8°C，緩慢加入氯化亞錫3 ·Omol，回流90min，分批次加入乙酰苯胺(2) 1 ·Omol，時 間控制在3h，加完后繼續(xù)反應80min，在回流條件下加入丙酰胺(3) 110ml，時間控制在3h，加 完后繼續(xù)回流5h，溶液顏色變深，蒸出環(huán)己烷，升高溶液溫度至87°C，反應時間持續(xù)3h，將反 應物倒入2.3L質(zhì)量分數(shù)為23 %草酸溶液，控制攪拌速度在180rpm，析出固體，過濾，固體通 過氯化鉀溶液洗滌、質(zhì)量分數(shù)為62%三乙胺洗滌，氧化鈣脫水，在質(zhì)量分數(shù)為82%丙睛中重 結晶，得對乙酰氨基苯丙酮137.52g，收率72 %。
[0015]實例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的1.5L反應容器中，加入環(huán)己烷460ml，降低 溶液溫度至9°C，緩慢加入氯化亞錫3 ·lmol，回流120min，分批次加入乙酰苯胺（2) 1 ·Omol， 時間控制在3h，加完后繼續(xù)反應90min，在回流條件下加入丙酰胺(3) 110ml，時間控制在4h， 加完后繼續(xù)回流5h，溶液顏色變深，蒸出環(huán)己烷，升高溶液溫度至90°C，反應時間持續(xù)4h，將 反應物倒入2.3L質(zhì)量分數(shù)為25 %草酸溶液，控制攪拌速度在190rpm，析出固體，過濾，固體 通過硝酸鈉溶液洗滌、質(zhì)量分數(shù)為65 %三乙胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為85 %丙 睛中重結晶，得對乙酰氨基苯丙酮145.16g，收率76 %。
【主權項】
1. 一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的1.5L反應容器中，加入環(huán)己烷430-460ml， 降低溶液溫度至6-9°C，緩慢加入氯化亞錫2.9-3.lmol，回流80-120min，分批次加入乙 酰苯胺(2)1.Omol，時間控制在2-3h，加完后繼續(xù)反應60-90min，在回流條件下加入丙酰 胺(3)11〇1111，時間控制在3-41 1，加完后繼續(xù)回流511，溶液顏色變深，蒸出環(huán)己烷，升高溶液 溫度至85-90°C，反應時間持續(xù)3-4h，將反應物倒入2.3L草酸溶液，控制攪拌速度在160- 190rpm，析出固體，過濾，固體通過鹽溶液洗滌、三乙胺洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結晶， 得對乙酰氨基苯丙酮（1);其中，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為20-25%，步驟（i) 所述的鹽溶液為硝酸鈉、氯化鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權利要求1所述一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的三乙胺的質(zhì)量分數(shù)為60-65 %。3. 根據(jù)權利要求1所述一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、氧化鈣中的任意一種。4. 根據(jù)權利要求1所述一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為80-85%。
【專利摘要】一種左西孟旦藥物中間體對乙酰氨基苯丙酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的1.5L反應容器中，加入環(huán)己烷430-460ml,降低溶液溫度至6-9℃，緩慢加入氯化亞錫2.9-3.1mol,回流80-120min,分批次加入乙酰苯胺1.0mol,時間控制在2-3h,加完后繼續(xù)反應60-90min,在回流條件下加入丙酰胺110ml，時間控制在3-4h,加完后繼續(xù)回流5h,溶液顏色變深，蒸出環(huán)己烷，升高溶液溫度至85-90℃，反應時間持續(xù)3-4h,將反應物倒入2.3L草酸溶液，控制攪拌速度在160-190rpm,析出固體，過濾，固體通過鹽溶液洗滌、三乙胺洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結晶，得對乙酰氨基苯丙酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C233/33, C07C231/12
【公開號】CN105439886
【申請?zhí)枴緾N201510981883
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月24日