一種丙胺卡因堿的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種丙胺卡因堿的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙胺卡因堿(Prilocaine)是一種酰胺類局部麻醉藥，通過阻滯神經(jīng)沖動產(chǎn)生和傳 導(dǎo)所需的離子流而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，從而產(chǎn)生局部麻醉效應(yīng)。該品藥效比普魯卡因好，局麻 作用強(qiáng)度及速度與利多卡因相似，但作用時間較長，毒性較小，因代謝快，蓄積性也較小，適 用于硬膜外麻醉、傳導(dǎo)麻醉和浸潤麻醉等。丙胺卡因堿化學(xué)名為N-(2_甲基苯基)-2_丙胺_ 丙酰胺，CAS:721-50-6，其結(jié)構(gòu)見式I。
[0003]
GB839943公開了鄰甲苯胺和2-溴代丙酰溴反應(yīng)生成N-(2-甲基苯基)-2-溴丙酰胺，N-(2-甲基苯基)-2-溴丙酰胺與正丙胺回流下反應(yīng)得到丙胺卡因。原料2-溴代丙酰溴刺激性 大，腐蝕性大，價格昂貴。
[0004] CN104529812A公開了丙胺卡因的一種合成方法：（a)鄰甲苯胺加入到二氯甲烷 中，室溫滴加氯丙酰氯，在15_25°C反應(yīng)2_3h;得到的反應(yīng)液先進(jìn)行酸溶液洗滌，再進(jìn)行堿 溶液洗滌，往有機(jī)層加入水，析出固體，過濾得到鹽酸丙胺卡因中間體；（b)將步驟(a)得到 鹽酸丙胺卡因中間體，加到正丙胺中，加熱回流5_7h，待反應(yīng)結(jié)束后，加入濃鹽酸調(diào)pH=l-2， 析出白色固體，所得的白色固體用95%乙醇進(jìn)行精制，即得的稱取丙胺卡因中間體氯代鄰丙 酰胺基甲苯120g，80g的碳酸鉀，丙酮400ml，將丙胺卡因中間體、碳酸鉀加入到三口瓶中，然 后滴加正丙胺l〇〇ml，升溫至70°C，回流反應(yīng)14h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行鹽酸丙胺卡因。該方法使 用了α-氯丙酰氯，該物料刺激性大，腐蝕性強(qiáng)；正丙胺溶劑與鹽酸丙胺卡因中間體直接反 應(yīng)，物料溶解不充分導(dǎo)致反應(yīng)不徹底;鹽酸丙胺卡因用乙醇類溶解結(jié)晶純化，可能導(dǎo)致成品 含有微量的氯乙烷等氯代基因毒性雜質(zhì)。
[0005] CN102093248B公開了丙胺卡因的一種合成方法。第一步，鄰甲基苯胺酰胺化，將30 kg鄰甲基苯胺、58kg碳酸鉀加入反應(yīng)釜內(nèi)，在冰水浴條件下，向反應(yīng)釜中加入150L丙酮，緩 慢滴加53kg2-氯代丙酰氯，內(nèi)溫控制在20~30°C，兩小時滴加完畢;滴加過程中有大量固體 析出；室溫反應(yīng)，檢測到原料點消失后停止反應(yīng)，TLC檢測，展開體系:V二氯甲烷:V石油醚= 1:3，加入2滴冰醋酸，反應(yīng)時間為2h;向反應(yīng)釜內(nèi)加入200L水，又有大量固體析出，使用機(jī)械 攪拌將固體盡量打碎，過濾，每次用10L水洗滌，共4次，抽干，所得固體放入鼓風(fēng)干燥箱60°C 鼓風(fēng)干燥11小時，制得51kg中間體，此步收率93%。第二步丙胺卡因的合成，取51kg中間體溶 于200L丙酮中，加入45kg正丙胺，反應(yīng)14小時，回流反應(yīng)溫度70°C，檢測到原料點消失后停 止反應(yīng)，TLC檢測，展開體系:V二氯甲烷:V石油醚=1: 3，加入2滴冰醋酸;過濾，水洗3次，分 液，蒸去濾液，得粘稠狀液體，粗重為50kg，此步收率87%。該方法使用了刺激性大，腐蝕性 強(qiáng)的2-氯代丙酰氯;第一步的的縛酸劑碳酸鉀分解2-氯代丙酰氯導(dǎo)致收率低;第二步收率 較低。 在以上的丙胺卡因堿制備方法中，均因某些不足因素，不宜實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn);并且大部 分路線成本較高。故要求尋找一種操作簡單、安全環(huán)保、不腐蝕設(shè)備，收率和質(zhì)量高、生產(chǎn)成 本低的工業(yè)化制備方法是非常有必要的。本發(fā)明為此而完成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種丙胺卡因堿的制備方法，該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)存在 的不足之處，其優(yōu)勢在于操作簡單、安全環(huán)保、不腐蝕設(shè)備，收率和純度高、節(jié)約成本，生產(chǎn) 成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供如下實施方案。
[0008] 在實施方案中，本發(fā)明提供一種丙胺卡因堿(式I)的制備方法，其特征在于： 1、一種丙胺卡因堿(式I)的制備方法，其特征在于以2_氯丙酸(式V)與鄰甲苯胺(式IV)在氯化4- (4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉存在下得到N- (2-甲基苯基)-2_氯丙酰胺(式ΙΠ)，Ν-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ)與正丙胺(式Π)在丙酮溶劑中存 在碳酸鉀下反應(yīng)得丙胺卡因堿粗品，丙胺卡因堿用正庚烷和乙醇的混合溶劑精制得到藥用 級丙胺卡因堿(式I)，反應(yīng)式如下，
[0009] 2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法包括以下步驟： (1)2-氯丙酸(式V)與鄰甲苯胺(式IV)在氯化4-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)- 4-甲基嗎啉存在下得到N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ)，
(2)N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ)與正丙胺(式Π)在丙酮溶劑中存在碳酸鉀下 反應(yīng)得丙胺卡因堿粗品，
(3) 丙胺卡因堿粗品用正庚烷和乙醇的混合溶劑精制得到藥用級丙胺卡因堿(式I)。 [0010] 3、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的步驟（1)氯化4-(4,6-二甲氧基_1，3,5-三嗪-2-基)- 4-甲基嗎啉為反應(yīng)直接生成。
[0011] 4、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其中步驟(1)的反應(yīng)溶劑為N，N_二甲基甲酰胺。
[0012] 5、根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其中步驟(2)的碳酸鉀為顆粒狀碳酸鉀。
[0013]本發(fā)明方法的優(yōu)點，在于第一步割除了具強(qiáng)腐蝕性的酰氯制備酰胺鍵步驟，第二 步選用了縛酸效果好的顆粒狀碳酸鉀，第三步精制選用了不易蓄積靜電、安全性高的正庚 烷和安全低毒乙醇的混合溶劑精制，具有原料簡單易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點?？?之，本發(fā)明的反應(yīng)和后處理操作簡便易行，腐蝕性小，生產(chǎn)安全，收率高，三廢污染少，適宜 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 本發(fā)明的氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4_甲基嗎啉是2-氯-4，6-二 甲氧基-1，3,5-三嗪(CDMT)與N-甲基嗎啉(NMM)直接反應(yīng)生成，主要是與原料形成活性三嗪 酯而促進(jìn)反應(yīng)?；钚匀乎サ臋C(jī)理是能夠優(yōu)先重排形成穩(wěn)定的惰性離去基團(tuán)，從而加速反 應(yīng)進(jìn)程。氯化4-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉的單獨制備和催化機(jī)理可 參照楊同江，王全亮等.活性酯法合成來氟米特[J].化學(xué)試劑，2011，33(10) : 948-950-文 中報道的方法，全文引入本發(fā)明用于參考，另外該活性三嗪酯很容易在市場購得。
[0015] 以下通過實施例進(jìn)一步說明和解釋本發(fā)明丙胺卡因堿的制備方法，但不限制本發(fā) 明的范圍。
【具體實施方式】
[0016]實施例1丙胺卡因堿中間體(式ΙΠ)的制備 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪35.1lg( 0.2mol)加入到400mlN，N-二甲基甲酰胺攪拌 溶解，冷卻到〇°C，加入2-氯丙酸(式V) 21.70g(0.2mo1)，繼續(xù)攪拌15miη，加入鄰甲苯胺(式 IV)21.43g(0.2mol)攪拌15min后緩慢均勻滴加N-甲基嗎啉20.23g(0.2mol)，滴畢保溫反應(yīng) 4小時。攪拌下滴加純水1L，滴畢控制在0-10°C析晶2h。結(jié)晶液抽濾至干，濾餅于常壓60°C 干燥得到白色固體N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式m)37.71g，摩爾收率95%。
[0017]實施例2丙胺卡因堿粗品的制備 丙酮300ml中加入N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式m)35.0g攪拌15min，正丙胺10.9g加入攪拌15min，加入顆粒狀碳酸鉀54.80g。升溫至回流，開始計時反應(yīng)8-10小時。反應(yīng)畢， 降溫到5°C濾除無機(jī)鹽，濾液減壓蒸餾旋干溶劑。濃縮殘留物以正庚烷500ml溶解，純化水 300ml洗滌3次徹底洗掉無機(jī)鹽，有機(jī)層減壓蒸餾旋干溶劑得到丙胺卡因堿粗品37.98g， HPLC歸一法純度98.6%，摩爾收率約96%。
[0018]實施例3丙胺卡因堿(式I)的精制 丙胺卡因堿粗品35.00g，加正庚烷（150ml)和乙醇（25ml)組成的混合溶劑，攪拌、升溫 到40°C溶清。經(jīng)精密過濾器過濾，降溫至-15.0°C結(jié)晶，計時保溫析晶10小時。抽濾，于20~25 °C真空-0.08Mpa干燥至干得到藥用級丙胺卡因堿31.lgAPLC歸一法純度99.9%，摩爾收率 90% 〇
[0019] 前面已經(jīng)詳述了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。但是，應(yīng)當(dāng)明白，考慮到本發(fā)明公開 的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在下述權(quán)利要求書的精神范圍內(nèi)對本發(fā)明進(jìn)行改變和/或改進(jìn)， 這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種丙胺卡因堿(式I)的制備方法，其特征在于以2-氯丙酸（式V)與鄰甲苯胺（式 IV )在氯化4- (4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉存在下得到N- (2-甲基苯基)-2_氯丙酰胺(式ΙΠ )，Ν-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ )與正丙胺(式Π )在丙酮溶劑中存 在碳酸鉀下反應(yīng)得丙胺卡因堿粗品，丙胺卡因堿用正庚烷和乙醇的混合溶劑精制得到藥用 級丙胺卡因堿(式I)，反應(yīng)式如下，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法包括以下步驟： (1) 2-氯丙酸(式V)與鄰甲苯胺(式IV)在氯化4-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉存在下得到N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ )，(2) N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ )與正丙胺(式Π )在丙酮溶劑中存在碳酸鉀下 反應(yīng)得丙胺卡因堿粗品，(3)丙胺卡因堿粗品用正庚烷和乙醇的混合溶劑精制得到藥用級丙胺卡因堿(式I)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的步驟（1)氯化4-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)-4-甲 基嗎啉為反應(yīng)直接生成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其中步驟(1)的反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其中步驟(2)的碳酸鉀為顆粒狀碳酸鉀。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種丙胺卡因堿的制備方法，以2-氯丙酸（式Ⅴ）與鄰甲苯胺（式Ⅳ）在氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉存在下直接縮合得到N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺（式Ⅲ），N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺（式Ⅲ）與正丙胺（式Ⅱ）在丙酮溶劑中存在顆粒狀碳酸鉀下反應(yīng)得丙胺卡因堿粗品，丙胺卡因堿精制得到藥用級丙胺卡因堿（式Ⅰ）。本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，其優(yōu)點在于反應(yīng)條件溫和，無污染，不腐蝕設(shè)備，質(zhì)量好，收率高，操作便捷，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C231/12, C07C237/04
【公開號】CN105439887
【申請?zhí)枴緾N201510984999
【發(fā)明人】沈文暉, 楊忠鑫, 葛小強(qiáng), 張宇生, 鄒玉龍, 張強(qiáng), 楊繼斌, 蔡中文
【申請人】重慶康樂制藥有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月25日