專利名稱：氰乙酸乙酯和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗艾滋病藥物奈韋拉平的重要中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法。屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
(二)
背景技術(shù)：
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病藥物奈韋拉平(Nevirapine)的關(guān) 鍵中間體。奈韋拉平，化學(xué)名11-環(huán)丙基-5， 11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并 [3， 2-b:2'， 3'-e][1， 4]二氮雜卓-6-酮，是由德國Boehringerlngelheim公司 于20世紀(jì)90年代初開發(fā)的一種非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)酶抑制劑(NNRTIs)，能 單用或與藥物聯(lián)合治療成人HIV感染者及AIDS者，它能有效抵抗人體免 疫缺乏病毒-l(HIV-l)，主要是阻止HIV復(fù)制，是目前使用最廣泛的抗艾滋 病藥物之一，主要應(yīng)用于防止母嬰病毒傳染。與其它抗艾滋病藥物相比， 奈韋拉平抗病毒作用強(qiáng)，半衰期長，生物利用度高，耐受性好，費(fèi)用少。 從艾滋病發(fā)病地域分布來看，絕大多數(shù)艾滋病患者處在經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件落 后地區(qū)，奈韋拉平是最實(shí)際最有效和費(fèi)用最少的理想的抗艾滋病藥。
目前合成奈韋拉平主要有三條路線，其中最主要的路線是以2-氯-3-氨 基-4-甲基吡啶與2-氯煙酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)后再與環(huán)丙胺縮合得到N-(2-氯_4_甲基吡啶_3_基)_2_環(huán)丙胺基煙酰胺，再在DMF溶劑中NaH作用下回流閉環(huán)得到產(chǎn)品。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)就成為了關(guān)鍵中間體。
文獻(xiàn)報(bào)道的CAPIC的合成方法主要有以下幾種
方法一以2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)氯化、還原得到 CAPIC，但此方法原料不易得(US5366972)。
方法二以2-氨基-4-甲基吡啶為原料。先重氮化，再經(jīng)硝化、氯化、 氫化還原，最后再氯化制得(Synthesis of nevirpine and its major metabolite. Heterocyclic Chem， 1995， 32(l):59-63)。該法原料價(jià)廉易得，但存在著嚴(yán) 重不足，主要表現(xiàn)在硝化產(chǎn)物幾乎無選擇性，同時(shí)產(chǎn)生大量的廢酸、廢水， 造成環(huán)境污染，只能限在實(shí)驗(yàn)室小試。
方法三以2-氯-3-氨基吡啶和甲硫醇為起始原料(US5654429)。該法 反應(yīng)過分復(fù)雜，成本高，收率低，難以工業(yè)化。
方法四以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺為起始原料(US5668287)。該法 的特點(diǎn)是避免了硝化過程的缺點(diǎn)。但氫化還原反應(yīng)需要用到價(jià)格昂貴的氯 化鈀或鈀炭催化劑。因此工業(yè)化成本較高。
方法五以氰乙酸乙酯和巴豆醛為起始原料，氰乙酸乙酯先氯化，再 與巴豆醛加成反應(yīng)，經(jīng)環(huán)化、酯水解，與氯化亞砜作用、氨解，最后降解 帝!i 得 (Regioselective synthesis of 2-chloro曙3-pyridinecarboxylates. Tetrahedron, 1995， 51(48):77-84)。該法中加成反應(yīng)速度很慢，同時(shí)環(huán)化產(chǎn) 率很低。
方法六以丙二腈和丙酮為原料。丙二腈和丙酮經(jīng)縮合，再與原甲酸 三乙酯的乙酐溶液反應(yīng)，在無水NH3/乙醇下環(huán)合，用亞硝酸鈉重氮化、水解，再用三氯氧磷氯化、濃硫酸水解得酰胺，最后降解制得成品
(US6111112)。該法工藝路線長，環(huán)境污染較嚴(yán)重，總收率低。
方法七以氰乙酸乙酯和丙酮為起始原料(US6136982)。首先氰乙酸
乙酯和丙酮經(jīng)縮合得3-甲基-2-氰基-2-丁烯酸乙酸，
丙酮/哌啶/苯 \ /CN -一 〈
Z COOC2H5
,COOC2H￡
再與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)得共軛烯胺，
O
IIc、.
o
,ch3 h3co-S-och3
o
H3CO.
、ch，
、g-/
■ch,
h3coq2so
h3co\ /ch3 h3co,h 、ch3
ch3
,ch3
h3co / ,一n
h3cqZ h \ch3
cooc2h5<formula>formula see original document page 8</formula>
目前該法應(yīng)用較多，但是原來的路線反應(yīng)步驟較多，從起始物到產(chǎn)品 -共七步反應(yīng)，在目前的市場競爭中成本壓力上升。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)目前應(yīng)用較多的氰乙酸乙酯和丙酮合成路線，改進(jìn)方法，減少反應(yīng)步驟，提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率，達(dá)到降低成本的目的。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的 一種氰乙酸乙酯和丙酮合成2-氯-3-氨基
_4-甲基吡啶方法，其特征在于所述方法包括以下工藝步驟 第一步、合成縮合物I
反應(yīng)瓶內(nèi)加入氰乙酸乙酯、有機(jī)溶劑I和催化劑，升溫至回流，滴加 丙酮與冰醋酸混合液，邊滴加邊回流分水，滴加完后繼續(xù)回流分水至水全
部蒸出，反應(yīng)結(jié)束后降溫至25°C±5°C，用水洗分層，有機(jī)相用飽和弱堿 調(diào)PH值至8 9，靜止分層，水相用有機(jī)溶劑I萃取，合并有機(jī)相再用飽 和
氯化鈉溶液洗滌，濃縮至干，得縮合物I，縮合物I冷卻后加入甲醇； 第二步合成縮合物II
一反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控制溫度50 55-C，將硫酸二甲酯滴入N， N-二甲基甲酰胺中，然后升溫至65 7(TC保溫5小時(shí)，然后冷卻至10 15 °C，得亞胺絡(luò)合物，
另一反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，甲醇中投入固體甲醇鈉，30 4(TC下攪 拌30分鐘，降溫至-5。C以下，得甲醇鈉/甲醇溶液，
向甲醇鈉/甲醇溶液中緩慢滴加亞胺絡(luò)合物，溫度控制在-6 -4'C，滴 完后升溫至15 2(TC，攪拌30分鐘，緩慢升溫至50 52"C，保溫3小時(shí)， 冷卻至室溫，控制溫度25 3(TC，滴加縮合物I，滴完攪拌20分鐘，升溫 回流，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20 25。C，抽濾，母液濃縮至干，冷卻至30士5 °C,加入醋酸乙酯，溶解后再用水洗滌，分層，水相用醋酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌分層，有機(jī)相依次用無水硫酸鈉和無
水硫酸鎂干燥，抽濾，溶液減壓濃縮至干，得縮合物n;
第三步環(huán)合得2-氯-4-甲基-煙酸乙酯
縮合物II冷卻至l(TC以下，加入氯化氫含量>30%的鹽酸乙醇溶液，
升溫至5(TC士2。C保溫1±0.5小時(shí)，開始通干燥氯化氫氣體，反應(yīng)15±5小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后在溫度《55t:、真空度《-0.095Mpa下減壓濃縮至干，冷
卻至4crc以下，加入冰水析料，控制溫度《ior，再滴加飽和弱堿調(diào)
PH=6.5 7，攪拌0.5±0.2小時(shí)，加入有機(jī)溶劑II，攪拌分層，上層水相用
有機(jī)溶劑n萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，靜置分水，
有機(jī)層在80 9(TC常壓濃縮，然后在10mmHg下收集頂溫為140 170°C 的餾分，得環(huán)合產(chǎn)品2-氯-4-甲基-煙酰胺； 第四步氨解得到2-氯-4-甲基-煙酰胺
在反應(yīng)裝置中加入2-氯-4-甲基-煙酸乙酯和有機(jī)溶劑n，通氨氣至飽 和，密閉，升溫至12(TC反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，得到2-氯-4-甲基-煙酰胺，或
在反應(yīng)裝置中加入2-氯-4-甲基-煙酸乙酯和有機(jī)溶劑II ，升溫至120°C ， 通氨氣反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入水，分層，水層用有機(jī)溶 劑II萃取，合并有機(jī)相，濃縮得到2-氯-4-甲基-煙酰胺；
第五步降解合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶
固體氫氧化鈉溶于水中降溫至-5t:，滴加溴素，控制溫度-6 -4"C，滴 完攪拌20分鐘，加入2-氯-4-甲基-煙酰胺，控制溫度-6 -4。C，加完攪拌20分鐘，滴加氫氧化鈉溶液，滴加時(shí)控制溫度《(TC，滴完攪拌20分鐘，保溫20分鐘，升溫至20。C，保溫20分鐘，再升溫至25-C，保溫30分鐘，繼續(xù)升溫至65 7(TC保溫，冷卻至5t:以下，滴加濃鹽酸調(diào)PH-8 10，控制溫度5 1(TC，攪拌20分鐘，抽濾，冰水打漿，抽濾，50'C以下烘干，得淡黃色固體產(chǎn)品2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；所述有機(jī)溶劑I為苯；
所述有機(jī)溶劑II包括甲醇、乙醇、乙二醇、二甘醇、丙三醇或乙二醇單甲醚中的一種；
所述催化劑為哌啶；
所述丙酮與冰醋酸混合液中二者的摩爾比為丙酮:冰醋酸=1:0.1 0.2;所述弱堿為碳酸鈉。
本發(fā)明是將原工藝路線(方法七)中2-氯-4-甲基-煙酸乙酯經(jīng)水解、氯化、氨化三步反應(yīng)(4 6)得到2-氯-4-甲基-煙酰胺的工藝方法簡化為氨解一步反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的
原工藝路線水解、氯化、氨化三步反應(yīng)是屬于比較常見的反應(yīng)，反應(yīng)比較容易進(jìn)行，收率也比較穩(wěn)定。改進(jìn)的路線是屬于酯的氨解反應(yīng)，在有機(jī)合成中應(yīng)用不多。該反應(yīng)為親核試劑氨對(duì)酯羰基的親電加成消去反應(yīng)，如下<formula>formula see original document page 12</formula>
本發(fā)明采用甲醇、乙醇、乙二醇、二甘醇、丙三醇或乙二醇單甲
醚作為反應(yīng)試劑，在這種體系中有利于促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行；經(jīng)過研究不同的反應(yīng)溫度條件的影響后，確定了理想的反應(yīng)溫度為120°C;根據(jù)不同的溶劑沸點(diǎn)，采取先通氨氣飽和后密閉或開放式長時(shí)間通氨氣的反應(yīng)方式來進(jìn)行，并通過TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)。
原來的工藝水解、氯化、氨化三步反應(yīng)，不僅操作繁復(fù)，由于步驟多，雖然每步反應(yīng)收率都在90%以上，但是三步反應(yīng)的總收率只有80%左右。而采用新工藝不僅減少了步驟，降低了原料和操作成本，而且單步反應(yīng)收率接近90%，因此五步反應(yīng)的摩爾總收率由原來的24%提高到27%，產(chǎn)品純度達(dá)到99%以上，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1:
第一步、合成縮合物I
反應(yīng)瓶內(nèi)加入氰乙酸乙酯55g(0.49mo1)、苯90g、哌啶1.6g，升溫至回流，滴加丙酮46g與冰醋酸9.4g的混合液，邊滴加邊回流分水，滴加完后繼續(xù)回流分水至水全部蒸出，反應(yīng)結(jié)束后降溫至25"C，用25ml水洗分層，有機(jī)相用飽和碳酸鈉調(diào)PH值至8 9，靜止分層，水相用50ml苯萃取，合并有機(jī)相再用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，濃縮至干，得縮合物171.5克(含量92%，摩爾收率95.4%)，縮合物I冷卻后加入甲醇20g;
第二步合成縮合物n
一反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控制溫度50 55'C，將95g硫酸二甲酯緩慢滴入63gN， N-二甲基甲酰胺中，然后升溫至65 7(TC保溫5小時(shí)，然后冷卻至10 15'C，得亞胺絡(luò)合物；
另一反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，140ml甲醇中投入固體甲醇鈉35g， 30 40。C下攪拌30分鐘，降溫至-5'C以下，得甲醇鈉/甲醇溶液；
向甲醇鈉/甲醇溶液中緩慢滴加亞胺絡(luò)合物，溫度控制在-6 -4r，滴完后升溫至15 20。C，攪拌30分鐘，緩慢升溫至50 52t:，保溫3小時(shí)，冷卻至室溫，控制溫度25 30'C，緩慢滴加縮合物I，滴完攪拌20分鐘，升溫回流，TLC檢測判斷終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20 25"C，抽濾，母液濃縮至干，冷卻至30。C，加入醋酸乙酯250ml，溶解后再用100ml水洗滌，分層，水相用醋酸乙酯萃取三次(50ml/次)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液50ml洗滌分層，有機(jī)相依次用無水硫酸鈉和無水硫酸鎂干燥，抽濾，溶液減壓濃縮至干，得縮合物II103克；
第三步環(huán)合得2-氯-4-甲基-煙酸乙酯
103克縮合物II冷卻至l(TC以下，加入200ml氯化氫含量>30%的鹽酸乙醇溶液，溶料后升溫至5(TC保溫1小時(shí)，開始通干燥氯化氫氣體，反應(yīng)20小時(shí)，TLC檢測判斷終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至干(溫度《55"C，真空度《-0.095Mpa)，冷卻至4(TC以下，緩慢加入冰水析料，控制溫度《10°C，再緩慢滴加飽和弱堿調(diào)PH-6.5 7，攪拌0.5小時(shí)，加入150g二氯甲垸，攪拌分層，上層水相用二氯甲烷萃取三次(20g/次)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用50g飽和食鹽水洗滌，靜置分水，有機(jī)層在80 卯'C常壓濃縮，然后在10mmHg下收集頂溫為140 17(TC的餾分，得環(huán)合產(chǎn)品2-氯-4-甲基-煙酰胺48g (含量88%);
第四步氨解得到2-氯-4-甲基-煙酰胺
在反應(yīng)裝置中加入2-氯-4-甲基-煙酸乙酯48g(0.24mol)和100g甲醇，通氨氣至飽和，密閉，升溫至12(TC反應(yīng)48h， TLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻至室溫，濃縮得到2-氯-4-甲基-煙酰胺37.5g(含量93.5%，摩爾收率91.7%)。
第五步降解合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶
48g固體氫氧化鈉溶于180g水中降溫至-5t:，緩慢滴加46g溴素，控制溫度-6 -4'C，滴完攪拌20分鐘，緩慢加入37.5g2-氯-4-甲基-煙酰胺，控制溫度-6 -4"C，加完攪拌20分鐘，滴加氫氧化鈉溶液(35g固體氫氧化鈉溶于134g水)，滴加時(shí)控制溫度《(TC，滴完攪拌20分鐘，保溫20分鐘，緩慢升溫至2(TC ，保溫20分鐘，再緩慢升溫至25°C ，保溫30分鐘，繼續(xù)升溫至65 7(TC保溫，TLC檢測判斷終點(diǎn)(約1小時(shí))。冷卻至5。C以下，滴加濃鹽酸調(diào)PH=8 10，控制溫度5 1(TC。攪拌20分鐘，抽濾，冰水打漿，抽濾，反復(fù)幾次至TLC分析無雜質(zhì)，5(TC以下烘干，得淡黃色固體產(chǎn)品2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶18.9g (含量99.18%，摩爾收率60.2%)。
實(shí)施例2:
其他幾步相同，只改變第四步
在反應(yīng)裝置中加入2-氯-4-甲基-煙酸乙酯48g (0.24 mol)和80g乙二醇，升溫至120。C，通氨氣反應(yīng)24h， TLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻至室溫，加入20g水，分層，水層用二氯甲烷20mlX3萃取，合并有機(jī)相，濃縮得到2-氯-4-甲基-煙酰胺34.8g (含量90.2%，摩爾收率85.0%)。
權(quán)利要求
1、一種氰乙酸乙酯和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶方法，其特征在于所述方法包括以下工藝步驟第一步、合成縮合物I反應(yīng)瓶內(nèi)加入氰乙酸乙酯、有機(jī)溶劑I和催化劑，升溫至回流，滴加丙酮與冰醋酸混合液，邊滴加邊回流分水，滴加完后繼續(xù)回流分水至水全部蒸出，反應(yīng)結(jié)束后降溫至25℃±5℃，用水洗分層，有機(jī)相用飽和弱堿調(diào)PH值至8～9，靜止分層，水相用有機(jī)溶劑I萃取，合并有機(jī)相再用飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮至干，得縮合物I，縮合物I冷卻后加入甲醇；第二步合成縮合物II一反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控制溫度50～55℃，將硫酸二甲酯滴入N，N-二甲基甲酰胺中，然后升溫至65～70℃保溫5小時(shí)，然后冷卻至10～15℃，得亞胺絡(luò)合物，另一反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，甲醇中投入固體甲醇鈉，30～40℃下攪拌30分鐘，降溫至-5℃以下，得甲醇鈉/甲醇溶液，向甲醇鈉/甲醇溶液中緩慢滴加亞胺絡(luò)合物，溫度控制在-6～-4℃，滴完后升溫至15～20℃，攪拌30分鐘，緩慢升溫至50～52℃，保溫3小時(shí)，冷卻至室溫，控制溫度25～30℃，滴加縮合物I，滴完攪拌20分鐘，升溫回流，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20～25℃，抽濾，母液濃縮至干，冷卻至30±5℃，加入醋酸乙酯，溶解后再用水洗滌，分層，水相用醋酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌分層，有機(jī)相依次用無水硫酸鈉和無水硫酸鎂干燥，抽濾，溶液減壓濃縮至干，得縮合物II；第三步環(huán)合得2-氯-4-甲基-煙酸乙酯縮合物II冷卻至10℃以下，加入氯化氫含量＞30％的鹽酸乙醇溶液，升溫至50℃±2℃保溫1±0.5小時(shí)，開始通干燥氯化氫氣體，反應(yīng)15±5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后在溫度≤55℃、真空度≤-0.095Mpa下減壓濃縮至干，冷卻至40℃以下，加入冰水析料，控制溫度≤10℃，再滴加飽和弱堿調(diào)PH＝6.5～7，攪拌0.5±0.2小時(shí)，加入有機(jī)溶劑II，攪拌分層，上層水相用有機(jī)溶劑II萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，靜置分水，有機(jī)層在80～90℃常壓濃縮，然后在10mmHg下收集頂溫為140～170℃的餾分，得環(huán)合產(chǎn)品2-氯-4-甲基-煙酰胺；第四步氨解得到2-氯-4-甲基-煙酰胺在反應(yīng)裝置中加入2-氯-4-甲基-煙酸乙酯和有機(jī)溶劑II，通氨氣至飽和，密閉，升溫至120℃反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，得到2-氯-4-甲基-煙酰胺，或在反應(yīng)裝置中加入2-氯-4-甲基-煙酸乙酯和有機(jī)溶劑II，通氨氣至飽和，密閉，升溫至120℃反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入水，分層，水層用有機(jī)溶劑II萃取，合并有機(jī)相，濃縮得到2-氯-4-甲基-煙酰胺；第五步降解合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶固體氫氧化鈉溶于水中降溫至-5℃，滴加溴素，控制溫度-6～-4℃，滴完攪拌20分鐘，加入2-氯-4-甲基-煙酰胺，控制溫度-6～-4℃，加完攪拌20分鐘，滴加氫氧化鈉溶液，滴加時(shí)控制溫度≤0℃，滴完攪拌20分鐘，保溫20分鐘，升溫至20℃，保溫20分鐘，再升溫至25℃，保溫30分鐘，繼續(xù)升溫至65～70℃保溫，冷卻至5℃以下，滴加濃鹽酸調(diào)PH＝8～10，控制溫度5～10℃，攪拌20分鐘，抽濾，冰水打漿，抽濾，50℃以下烘干，得淡黃色固體產(chǎn)品2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；所述有機(jī)溶劑I為苯；所述有機(jī)溶劑II包括甲醇、乙醇、乙二醇、二甘醇、丙三醇或乙二醇單甲醚中的一種；所述催化劑為哌啶；所述丙酮與冰醋酸混合液中二者的摩爾比為丙酮∶冰醋酸＝1∶0.1～0.2；所述弱堿為碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗艾滋病藥物奈韋拉平的重要中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法。屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。所述方法包括以下工藝步驟由氰乙酸乙酯和丙酮在催化劑作用下脫水縮合生成縮合物I；由二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯與甲醇鈉溶液反應(yīng)生成N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(N，N-二甲基甲酰胺A)，再與縮合物I反應(yīng)得共軛烯胺即縮合物II；縮合物II在鹽酸乙醇環(huán)化得環(huán)合物2-氯-4-甲基-煙酸乙酯；2-氯-4-甲基-煙酸乙酯經(jīng)氨氣氨解得到2-氯-4-甲基-煙酰胺；2-氯-4-甲基-煙酰胺經(jīng)霍夫曼降解反應(yīng)制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。與原來合成方法相比，本發(fā)明方法最突出的特點(diǎn)是減少了反應(yīng)步驟，五步反應(yīng)摩爾總收率由原來的24％提高到27％，產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/00GK101565399SQ200910030640
公開日2009年10月28日 申請日期2009年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月27日
發(fā)明者呂錦晨, 劍 姚, 徐志遠(yuǎn), 朱一寬, 高桂祥 申請人:江陰暨陽醫(yī)藥化工有限公司