專(zhuān)利名稱(chēng)：：芳甲胺類(lèi)化合物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)芳甲胺類(lèi)化合物、其制備方法、并包含其藥物制劑及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
：心律失常是嚴(yán)重威脅人民健康和生活質(zhì)量的重大疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每年大約有數(shù)百萬(wàn)人由于未能有效控制原發(fā)性或繼發(fā)性心律失常病癥而導(dǎo)致猝死，且患病人群正日趨年輕化，因此，抗心律失常藥物的市場(chǎng)規(guī)模正在逐年擴(kuò)大?？剐穆墒СＫ幬锔鶕?jù)作用機(jī)制不同可以分為四類(lèi)，目前臨床應(yīng)用主要以III類(lèi)抗心律失常藥——鉀離子通道阻滯劑為主，包括多非利特、索他洛爾等，該類(lèi)藥物的作用機(jī)制為特異性阻滯快速延遲整流鉀通道電流(IKr)，對(duì)延遲整流鉀通道(IK)的另外兩個(gè)成分——慢速延遲整流鉀通道電流(IKs)和超快速延遲整流鉀通道電流(IKw)沒(méi)有阻滯作用，其電生理效應(yīng)是延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期。但是，單純阻滯lKr的藥物在臨床使用中出現(xiàn)了嚴(yán)重的致心律失常副作用心率慢時(shí)，lKr阻滯劑對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程的延長(zhǎng)呈失控性，造成尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速；而心率加快時(shí)，lKs表達(dá)上調(diào)，1&阻滯劑對(duì)室性心律失常的治療作用減弱。因此，心律失常疾病應(yīng)被看作是多種離子通道性質(zhì)改變的綜合結(jié)果，其治療方案不應(yīng)單單局限于對(duì)單一離子通道的調(diào)控。另一方面，傳統(tǒng)的心律失常藥物多是針對(duì)已經(jīng)開(kāi)始惡化的室性心律失常，阻滯存在于心室肌細(xì)胞上的快速激活延遲整流鉀通道(IKr)或者鈉、鈣通道，忽略了在心律失常疾病早期對(duì)房性心律失常癥狀的控制及對(duì)由房性心律失常惡化到室性心律失常的預(yù)防，鑒于上述問(wèn)題，超快速延遲整流鉀通道(IKM)因其選擇性存在于心房的特性，成為非常有前景的治療房性心律失常和輔助治療室性心律失常的靶點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明緊扣當(dāng)今抗心律失常藥物的發(fā)展趨勢(shì)，設(shè)計(jì)并合成出一類(lèi)具有芳甲胺結(jié)構(gòu)的化合物，藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物對(duì)于lKur、lKr和lKs均具有一定的阻滯活性，該類(lèi)化合物及其藥用制劑可以用于治療由于鉀離子通道功能異常而導(dǎo)致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性損傷等。本發(fā)明的化合物通式如下:(I)其中Ar表示苯環(huán)、吡啶環(huán)或含有02個(gè)選自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香環(huán)；養(yǎng)，其中Y表示氮原子或碳原子，Z,表示氮原子，A表示芐基、苯，其中Y表示氮原子或碳原子，Z2表示氧原子或硫原子；X表示氮原子或碳原子。L表示-CO-、-S02-、-NH-、-CONH-、-(CH2)nO-，-(CH2)nN-，陽(yáng)(CH2)nO-或-(CH2)nCONH-，其中n為14的整數(shù)。R表示單取代或多取代，多取代指雙取代、三取代或四取代；取代基選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、dC4的垸基、dCt的烷氧基、dC4的氨基烷基、dC4的垸基胺基、dC4的酰基、dC4的酰胺基、dC4的烷氧羰基、與苯環(huán)連接的QC(的垸基或與苯環(huán)連接的dC4的垸氧基；取代基還可以選自與含有12個(gè)氮原子、1個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子的五元或六元雜環(huán)連接的dQ的烷基或烷氧基。本發(fā)明也包括通式(I)化合物的立體異構(gòu)體、其水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。Ar優(yōu)選表示苯環(huán)、苯并惡唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、1-節(jié)基苯并咪唑環(huán)、1-苯基苯并咪唑環(huán)或苯并[1,3]二氧環(huán)戊烷。L優(yōu)選表示-0120120-、-CH2N-、-CH2CH2N-、-CH2CONH-、-CONH-、陽(yáng)NH-、-CO-或-S02-。R優(yōu)選表示對(duì)位取代或鄰、對(duì)位雙取代；取代基選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、酯基或酰胺基。本發(fā)明還公開(kāi)了通式(I)化合物的制備方法。當(dāng)通式(I)中X為氮原子時(shí)，化合物的制備方法為Ar也表示基或dC4烷基;Ar還表示R、/=\HN、,NHR^=/~\Ar-CH2-CIAr^N^]、\'.u畫(huà)>^^1—NNH-1丄ItR化合物(II)化合物(HI)通式(I)其中，M表示溴或氯，X為氮原子，Ar、L、R的定義同前。將化合物(II)與無(wú)水哌嗪反應(yīng)得化合物(III)，化合物(III)與Ar-CH2-Cl反應(yīng)得到通式(I)化合物?；衔?II)與無(wú)水哌嗪進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選1040°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選212小時(shí)。反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選無(wú)水乙醇或甲醇，反應(yīng)液中優(yōu)選加入40%氫溴酸?；衔?III)與Ar-CH2-Cl進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選6090°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選24小時(shí)。反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或氯仿，反應(yīng)液中還優(yōu)選加入堿，如三乙胺、碳酸鉀。當(dāng)通式(I)中X為碳原子，L為C,C4的烷基胺基時(shí)，化合物的制備方法包括Ar-CH2-CIA,n、Ar盧f^0NH-L丄->k/x\,化^tl(IV)通式(I)當(dāng)通式(I)中當(dāng)X為碳原子、L為除dC4的烷基胺基外的前述定義的其它基團(tuán)時(shí)，化合物的制備方法包括Ar-CH2-CIAr"^N^_^Ar^'丄|+rHOOC、，NH-II、，X、COOH化合物(V)通式(I)將Ar-CH2-Cl與4-哌啶酮或4-哌啶甲酸反應(yīng)得到化合物(IV)或化合物(V)，Ar、R、L的定義同前；化合物(IV)或化合物(V)分別與R取代的苯烷基胺反應(yīng)得到通式(I)化合物。Ar-CH2-Cl與4-哌啶酮或4-哌啶甲酸進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選6090°C,反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選412小時(shí)。反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選乙腈、三氯甲垸、四氫呋喃或DMF，反應(yīng)液中優(yōu)選加入堿，如三乙胺、碳酸鉀?；衔?IV)與R取代的苯烷基胺反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選140160°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選48小時(shí)。反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選甲苯或二甲苯，之后反應(yīng)液中還加入還原劑，如硼氫化鈉、氫化鋁鋰等?；衔?V)與R取代的苯烷基胺反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選1040°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選24小時(shí)。反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選四氫呋喃、氯仿或二氯甲烷，反應(yīng)液中加入?；s合劑，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，反應(yīng)液中還優(yōu)選加入堿，如三乙胺、4-二甲氨基吡卩定(DMAP)。通式(I)所述的化合物，可以采用常見(jiàn)的分離方法進(jìn)行純化，如重結(jié)晶、柱層析等。本發(fā)明所述的化合物可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見(jiàn)的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。本發(fā)明所述的化合物在臨床上的給藥方式可以采用口服、注射等方式。本發(fā)明的化合物臨床所用劑量為0.01mg1000mg/天，也可根據(jù)病情的輕重或劑型的不同偏離此范圍。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，所述的化合物對(duì)延遲整流鉀通道IjCu。kr和lKs均具有一定的阻滯活性，該類(lèi)化合物及其藥用制劑可以用于治療由于鉀離子通道功能異常而導(dǎo)致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性損傷等疾病。此外，本發(fā)明提供的制備方法具有反應(yīng)條件溫和，原料豐富易得，操作及后處理簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。本發(fā)明化合物的部分藥理學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果如下實(shí)驗(yàn)1本發(fā)明化合物對(duì)lK^鉀通道電流的阻滯作用檢測(cè)實(shí)驗(yàn)方法鑒于Kvl.5基因在體內(nèi)編碼lKM鉀通道，本發(fā)明采用轉(zhuǎn)染Kvl.5基因的HEK細(xì)胞，應(yīng)用人工全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，研究化合物對(duì)細(xì)胞電流的影響，計(jì)算抑制活性值IC50值，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。(參考文獻(xiàn)ThemembranepermeablecalciumchelatorBAPTA-AMdirectlyblockshumanethera-go-go-relatedgenepotassiumchannelsstablyexpressedinHEK293cells.5!ocAewP/wnnflco/2007，74，1596-607)表1化合物對(duì)lKur鉀通道電流的阻滯活性IC50化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)實(shí)施例ic50c化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)實(shí)施例ic50.CPUYY01實(shí)施例10.5CPUYY10實(shí)施例110.11CPUYY02實(shí)施例21.8CPUYY11實(shí)施例123.1CPUYY03實(shí)施例31.7CPUYY12實(shí)施例130.31CPUYY04實(shí)施例410.7CPUYY13實(shí)施例140.27CPUYY05實(shí)施例66.7CPUYY14實(shí)施例161.5CPUYY06實(shí)施例71.9CPUYY15實(shí)施例170.95CPUYY07實(shí)施例85.5CPUYY16實(shí)施例193,2CPUYY08實(shí)施例92.8CPUYY17實(shí)施例2113CPUYY09實(shí)施例102.5Azmilide陽(yáng)性對(duì)照藥>10由表1可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物具有較強(qiáng)的lKur鉀通道電流的阻滯作用，效果好于陽(yáng)性對(duì)照藥Azmilide。7實(shí)驗(yàn)2本發(fā)明化合物對(duì)lKr、lKs鉀通道電流的阻滯作用檢測(cè)實(shí)驗(yàn)方法用急性酶解法分離豚鼠心肌細(xì)胞，采用全細(xì)胞膜片鉗記錄(型號(hào)HEKA，EPC-10)心肌細(xì)胞延遲整流電流中快激活成分和慢激活成分。選用本發(fā)明實(shí)施例中具有代表性結(jié)構(gòu)的化合物經(jīng)溶解后加入所測(cè)定電流的灌流液中至少10min，采集的數(shù)據(jù)在Pulse-fit軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)算各化合物對(duì)lKr和lKs的IC50值，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2實(shí)驗(yàn)操作1.豚鼠心肌細(xì)胞的分離豚鼠擊昏，速取心臟，放入4。C無(wú)鈣臺(tái)氏液中，修剪后置于Langendorff裝置上，無(wú)鈣臺(tái)式液灌流5min，用含1mg/mlTypeII膠原酶，0.1mg/mlProtease,0.5%BSA，含CaCI2150pmo/L的低鈣臺(tái)氏液灌流心臟，至心臟變得柔軟，松弛，取下心臟，將心室剪碎置于新鮮酶液中37°C溫孵，輕輕攪拌5-10min,傾出上清液，用含CaCl2lmmol/L的臺(tái)氏液稀釋?zhuān)藶榈谝环菁?xì)胞儲(chǔ)存液；同法操作，獲得第二、第三份細(xì)胞儲(chǔ)存液。灌流液通入5%<:02+95%02飽和。細(xì)胞放置2h后使用。2.全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)取細(xì)胞液至細(xì)胞池中，待細(xì)胞貼壁，用細(xì)胞外液灌流，流速2ml/min，選用耐鈣，橫紋清楚的細(xì)胞，利用三維操縱器移動(dòng)電極至細(xì)胞表面，用負(fù)壓使電極尖端與細(xì)胞表面形成高阻封接，進(jìn)一步用負(fù)壓吸破細(xì)胞膜，使電極內(nèi)液與細(xì)胞內(nèi)液導(dǎo)通，形成全細(xì)胞狀態(tài)，在進(jìn)行電容和串聯(lián)阻抗補(bǔ)償后，進(jìn)行電壓鉗記錄。信號(hào)經(jīng)Ag/AgCl電極引導(dǎo)，由膜片鉗放大器放大，計(jì)算機(jī)通過(guò)程序發(fā)放設(shè)定的刺激脈沖，并加到細(xì)胞上，細(xì)胞所產(chǎn)生的電信號(hào)經(jīng)轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換，儲(chǔ)存于計(jì)算機(jī)中。所有刺激信號(hào)控制，電流數(shù)據(jù)采樣和分析均由pulseV8.60完成。本研究所有受試物均溶于無(wú)水乙醇后，用水稀釋相同濃度，加入細(xì)胞外液中，乙醇濃度最高為0.1°/。，本研究的預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，此濃度下對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)影響。在記錄電流穩(wěn)定10min后給藥，記錄給藥10min后的電流，實(shí)驗(yàn)在2530°C進(jìn)行。3.刺激參數(shù)IKr、IKs的記錄記錄兩電流的尾流值。用含O.lmmol/LCdCl2的細(xì)胞外液灌流，保持電壓-50mV，去極化至60mV，持續(xù)時(shí)間500ms，保持電壓至—50mV，持續(xù)時(shí)間1000ms，記錄ks;然后將電壓鉗制在-50mV1000ms，記錄IKr。表2化合物對(duì)lKr、iKs鉀通道電流的阻滯作用IC50<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明所述的芳甲胺類(lèi)化合物對(duì)于延遲整流鉀通道電流IKur、1&和Iks均具有一定的阻滯活性，該類(lèi)化合物及其藥用制劑可以用于治療由于鉀離子通道功能異常而導(dǎo)致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性損傷等疾病。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1l-芐基-2-[(4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪-l-基)甲基]-lH-苯并咪唑(1)NL芐基鄰苯二胺的制備鄰苯二胺(0.06mol)溶于100mL甲醇，加入碳酸鉀(0.03mol)，室溫?cái)嚢?，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加溴芐(0.015mol)的15mL甲醇溶液，室溫?cái)嚢?0h，過(guò)濾，濾液濃縮，不經(jīng)處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。(2)l-芐基-2-氯甲基-lH-苯并咪唑的制備N(xiāo)L節(jié)基鄰苯二胺(0.014mol)溶于100mL5N鹽酸，加入氯乙酸(0.016mol)，回流4h。反應(yīng)液以碳酸鈉堿化，以乙酸乙酯甲醇=10:1的有機(jī)溶劑萃取，干燥。柱層析，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=5:1，得白色固體1.80g，產(chǎn)率50.8%，熔點(diǎn)106-108°C。i關(guān)MR(DMSO)54.76(s，2H,ArCH2Cl-),5.51(a,2H,PhCHr).7.09-7.11(m,2H,Ar-H),7.22-7.36(m,6H,Ar-H)，7.77-7.81(m，lH，Ar-H)EI隱MSm/z256([M]+),附/z258([M+2]+)，附/z221([M-Cl]+).(3)標(biāo)題化合物的制備l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽(0.016mol)溶于20mL乙腈，加入碳酸鉀(0.03mol)，60°C攪拌30分鐘。滴加l-芐基-2-氯甲基-lH-苯并咪唑的(0.015mol)的10mL乙腈溶液，回流3h。過(guò)濾，濾液濃縮，柱層析(洗脫劑甲醇氯仿=1:20)，得白色固體0.18g，產(chǎn)率27%,熔點(diǎn)97-99°C。IR(KBr):729,943,845,1008,1047,1168，1235,1459,1511,1584,2833，2960，3060,3459cm—1—NN—!H隱NMR(CDCl3)S2.55(s,8H,4/a),2.75(t,2H,J=5.4Hz,-OCHsQ^NCCHzCH^N-),3.76(s,5H,ArCH2N(CH,CH，)，N-.-OCHj),4.03(t,2H,J:5.4Hz，-OCH2CH，N(;CH，CH，),N-、.5.57(s,2H,PhQHr)，6.82(s，4H,Ar-H)，7.07-7.10(m,2H,Ar-H)，7.19-7.32(m,6H，Ar-H)，7.75-7.79(m,1H,Ar-H)+EI-MS附/z456([M]+).實(shí)施例2l-芐基-2-[(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-l-萄甲基]-lH-苯并咪唑9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以卜[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.61g，產(chǎn)率89%，熔點(diǎn)137-138°C。IR(KBr):727,759,830,1015，1157,1248,1285,1335,1499,2818,2939,3438cm扁1_N,N—'H-NMR(CDC13)S2.54(s，8H,Hi^B),2.76(t,2H，J-5.4Hz,-OCH，CH2N(CH7CH〕N-),3.75(s:2H，ArCH2N(CHCH7)7N-),4.04(t,2H,J-5.4Hz,-0￡H2CH2N(CH2CH2)2N-)，5.57(s，2H,PhCH2-).6.79-6.83(m,2H,Ar-H)，7.07-7.09(m，2H,Ar-H),7.21-7.32(m,8H,Ar-H)，7.75-7.78(m:1H,Ar-H)EI-MS附/z460([M]+).實(shí)施例3l-芐基-2-[(4-(2-(2-萘氧基)乙基)哌嗪-l-基)甲基]-lH-苯并咪唑按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以l-[2-(2-萘氧基)乙萄哌嗪二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基)苯氧乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.13g，產(chǎn)率28.6%,熔點(diǎn)145-146°C。IR(KBr):692,724，742,1010，1029，1158,1217，1259,1452,1466，1600,1628，2820,2949,3403cm-1鐘—NN—!H-NMR(CDC13)S2.51(s,8H,)，2.79(t,2H,^5.7Hz,-OCH7CH2N(CH7CH7)7N-),3.70(s，2H,Ar￡H2N(CH2CH2)2N-)，4.14(t，2H,/=5.7Hz,-0￡H2CH2N(CH2CH2)2N-)，5.50(s,2H，PhCHr),7.00-7.07(m，4H,Ar-H),7.18-7.38(m,9H，Ar-H)，7.63-7.72(m，3H，Ar-H)EI-MSm/z476(岡+).實(shí)施例41-芐基-2-[(4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以l-[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.23g，產(chǎn)率34.3%，熔點(diǎn)121-122°C。IR(KBr):693,723,740，825,944，1016，1204,1344,1453,1465，1614，1690,2356,2807,2940,3053,3849cm"'H-NMR(CDC13)S2.19(s,6H,-￡^2),2.51(s,8H,HitU),2.70(t,2H,聲5.4Hz,-OCH7CH2N(CH7CH)N-)，3.69(s,2H,ArCH2N(CH7CH)，N-).3.80(t,2H,J-5.4Hz,-0￡H2CH2N(CH2CH2)2N-)，5.51(s,2H，PhCHr).6.80-6.93(m，5H，Ar-H),7.18-7.23(m,7H,Ar-H)，7.70(m,lH，Ar-H)EI-MSra/z454([M]+).實(shí)施例5l-芐基-2-[(4-(2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪-l-基)甲基]-lH-苯并咪唑按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以l-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體O.lOg，產(chǎn)率13.6%，熔點(diǎn)103-105°C。IR(KBr):722,749,847，1012，1156，1197，1221,1270，1461，1507,1680，1932,2355，2711,2830,2948,3039cm-1'H-NMR(CDC13)S2.48(s,8H,H")，2.70(t,2H，J-5.77Hz,-OCH,CH2N(CH,CH,、，N-、.3.60(s，2H,ArCH2N(;CH，CH，)N-),3.99(t，2H，^5.7Hz,-OCH2CH，N(;CH，CH，;bN-).5.50(s,2H,PhCH2-),6.78(d，2H,Ar-H)，6.91-7.07(m,4H,Ar-H)，7.13(m，6H,Ar-H),7.70(m，1H，Ar-H)EI陽(yáng)MSm/z510([M]+).按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以N-(4-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-l-基)乙酰胺二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.15g，產(chǎn)率21.3°/。，熔點(diǎn)167-169°C。IR(KBr):522，830,926，1031,1178，1301,1411，1455,1511,1590,1618,2064,2399,2821,2930，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>實(shí)施例62-[4-((l-芐基-lH-苯并咪唑-t基)甲基)哌嗪-l-萄-N-(^甲氧基苯基)乙酰胺3057，3324cm"《》一l^^NH—NNH'H-NMR(CDC13)S2.68(s,6H，卞，-NHCOCHr),3.13(s,4H，》)，3.73(s，5H,Ar￡H2N(CH2CH2)2N-,-OCH^),5.50(s，2H,PhCHr),6.78-6.83(m,4H,Ar-H),7.05(m,1H,Ar匿H),7.19-7.24(m,4H,Ar-H),7.39-7.72(m，4H,Ar-H),8.84(s，1H,-CONH-)EI墨MS附/z469(關(guān)+).實(shí)施例72-[4-((1-芐基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基]-N-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(哌嗪-l-基)乙酰胺二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體O.llg，產(chǎn)率27.2%,熔點(diǎn)102-103°C。IR(KBr):726,744，1016,1245,1312,1466,1510，1549，1612,1703,2355,2781,2826,2939,3032，3193cm-1—NN—'H-NMR(CDC13)S2.42(s,8H，4^a),2.9(s，2H，-NHCOCH"),3.65(s，2H，ArCH2N(CH7CH，)，N-),5.35(s,2H，PhCHr),6.84(d,2H,》6.9Hz,Ar-H)，6.94-7.07(m,7H,Ar-H),7.39(d,2H，《7=8.7Hz,Ar-H),7.59(m,1H,Ar-H)，9.07(s,1H,-CO膽-)EI隱MSm/z523,+).實(shí)施例82-[4-((l-芐基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-l-基]-N-(3,4-二甲基苯基)乙酰胺CH3按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以N-(3,4-二甲基苯基)-2-(哌嗪-l-基)乙酰胺二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.41g，產(chǎn)率59.3%,熔點(diǎn)170-172°C。IR(KBr):744,923，1012,1156,1332，1461，1504,1522,1692，2384,2829，3046,3291cm.1'H-NMR(CDC13)S1.95(d,2H,-幽乂2),2.47(d，8H,),3.00(s,2H，-NHCOCH2-),3.75(s,2H,Ar￡H2N(CH2CH2)2N-)，5.50(s,2H,PhCHr),7.00(s，3H,Ar-H),7.18-7.24(m,8H,Ar-H),7,72(s，1H,Ar-H),8.89(s,1H,-CONH-)EI-MSm/z467([M]+).實(shí)施例92-[4-((l-芐基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-l-基]-N-(3-硝基苯基)乙酰胺按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以N-(3-硝基苯基)-2-(哌嗪-l-基)乙酰胺二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.55g，產(chǎn)率37.6%,熔點(diǎn)16I-162°C。IR(KBr):742,1014,1137,1301,1352,1465,1529,1703,2784，2818,2940,3068,3174，3466cm-1《》一N^NH—NNH^-NMR(CDC13)32.46(s,4H,T),2.54(s，4H,》)，3.05(s,2H,-NHCOCHr).3.76(s，2H,ArCH2N(CH，CH，)，N-、,5.50(s,2H，PhCHr).7.00(s,2H,Ar-H)，7.19-7.23(m,5H,Ar-H),7.57(t,1H，J=8.1Hz,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.90(d，2H,J:7.8Hz,Ar-H),8.34(s,1H,Ar-H),9.26(s,1H，-CO旭-)EI-MS附/z484([M]+).實(shí)施例10^[H(l-芐基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-l-萄-N-0硝基苯基)乙酰胺按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以N-(2-硝基苯基)-2-(哌嗪-l-基)乙酰胺二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.45g，產(chǎn)率62.6%，熔點(diǎn)156-157°C。IR(KBr):745，923,1014，1158,1280，1344,1455,147,1608,1698,2828，3024,3272，3480<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>!H-NMR(CDC13)S2.49(s,4H，Hf)，2.62(s,4H，》)，3.08(s,2H，-NHCOCHr),3.77(s,2H,ArCH2N(CHCH7)7N-),5.52(s,2H,PhCH2-、,7.01(s,2H,Ar-H)，7.09-7.23(m，7H，Ar-H),7.57(t,1H，力8.4Hz，Ar國(guó)H),8.15(d,1H，風(fēng)4Hz,Ar-H)，8.76(d，1H,風(fēng)4Hz,Ar國(guó)H)，11.77(s，1H,-CONH-)EI-MS附/z484([M]+).實(shí)施例112-[4-((1-芐基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基]-^(2-氯苯基)乙酰胺按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以N-(2-氯苯基)-2-(哌嗪-l-基)乙酰胺二鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.42g，產(chǎn)率-60%，熔點(diǎn)122-124°C。IR(KBr):721,751,1011,1130,1158,1333,1441，1518,1696,1947,2815,2944,3202，3514cm-1_NN—'H-麗R(CDC13)S2.49(s,8H,),3力5(s,2H，-NHCOCH2-),3.74(s,2H,ArCH2N(CH，CH)7N-),5.51(s,2H,PhCHr),6.84-7.02(m,3H,Ar陽(yáng)H),7.24-7.47(m,8H,Ar-H),7.71(d,lH,J^8.1Hz,Ar-H)，8.36(d,1H,J-8.1Hz，Ar-H),9.83(s,1H,-CONH-)EI-MS附/z473(岡+).實(shí)施例12l-節(jié)基-2-((4-甲苯磺?；哙?l-基)甲基)-lH-苯并咪唑A丫V0按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以4-甲苯磺?；哙蝴}酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.23g，產(chǎn)率32.8%，熔點(diǎn)167-170°C。IR(KBr):548,730,949,1135,1165,1329,1349,1457,2821,2937,3305,3412,3624cm-1'H-麗R(CDC13)S2.47(s,3H,PhC叫2.54，(t,4H,^4.8Hz,《)，2.84(s,4H,7)，3.75(s,2H，ArCH2N(CH,CH7)7N-),5.40(s，2H，PhCHr).6.91-6.97(m,2H,Ar-H)，7.09-7.16(m,3H,Ar-H),7.22-7.35(m,5H,Ar-H),7.56-7.61(m,2H,Ar-H)，7.75-7.80(m,1H，Ar-H)ESI隱MS附/z461([M+l]+).實(shí)施例13l-芐基-2-((苯磺?；哙?l-基)甲基)-lH-苯并咪唑按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以苯磺酰基哌嗪鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.39g，產(chǎn)率59%，熔點(diǎn)183-185°C。IR(KBr):576,735,757，943，1170,1341,1457,1522,1610,2810，2857，3063，3462cm扁1H2《H2/V'關(guān)MR(CDC13)S2.54,(t,4H,J:4.8Hz,《)，2.83(s,4H,》)，3.74(s,2H,ArCH2N(CH,CH，)，N-).5.39(s,2H，PhCHr),6.91-6.94(m,2H,Ar-H),7.07-7.12(m，3H，Ar-H),7.22-7.30(m，3H,Ar-H),7.52-7.78(m,6H，Ar-H)ESI-MS附/z447([M+l]+).實(shí)施例14l-芐基-2-《苯甲?；哙?l-基)甲基)-lH-苯并咪唑o、|s|「N按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以苯甲酰基哌嗪鹽酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.25g,產(chǎn)率41%，熔點(diǎn)161-162°C。IR(KBr):747，1014,1259，1285,1458,1621,2387,2803,2928,3049,3423cm-1一C-NM——C—NN—'H-NMR(CDC13)S2.45-2.53(m,4H,《)，3.25-3.64(m,4H,1u)，3.80(s，2H,Ar￡i^N(CH2CH2)2N-)，5.55(s,2H，PhCH2-),7.04-7.07(m，2H，Ar國(guó)H)，7.24-7.41(m,11H，Ar-H),7.71-7.80(m,lH,Ar-H)ESI-MSw/z411([M+l]+).實(shí)施例15l-芐基-2-((4-氯苯甲酰基哌嗪-l-基)甲基)-lH-苯并咪唑、N一^人CI按實(shí)施例1中步驟(3)方法制備，以4-氯苯甲?；哙蝴}酸鹽替代l-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪二鹽酸鹽，得白色固體0.21g,產(chǎn)率48%，熔點(diǎn)161-162°C。IR(KBr):743，1007,1091,1260,1438,1456,1626，2758,2922,3233,3416cm—115H-薩R(CDC13)S2.49(m，4H:一Nf1),3.25-3.64(m,4Hkn),3.80(s,2H:ArCH2N(CH7CH，)7N-〕,5.55(s，2H,PhCHr),7.04-7.09(m,2H，Ar-H),7.26-7.39(m,9H，Ar-H),7.76-7.80(m，lH,Ar陽(yáng)H)ESI-MSWz445([M+l]+).實(shí)施例16l-(苯并惡唑-2-甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-胺(1)2-氯-N-(2-羥苯基)乙酰胺的制備2-氨基苯酚(0.01mol)溶于20mL丙酮，加入碳酸鉀，滴加氯乙酰氯(O.Ollmol)10mL的10mL丙酮溶液，室溫?cái)嚢?h。過(guò)濾，濾液濃縮至干，以乙酸乙酯石油醚=1:1的混合溶液重結(jié)晶，得淡黃色針狀晶體1.66g，產(chǎn)率89%。EI-MSm/z185,+)，187([M+2]+).(2)2-氯甲基苯并惡唑的制備2-氯-N-(2-羥苯基)乙酰胺(0.027mol)溶于50mL1，2-二氯乙烷，加入20g多聚磷酸，100。C攪拌4h。冷卻，加入100mL碎冰，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸干溶液，柱層析，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=5:1，蒸干洗脫劑的無(wú)水油狀物1.33g，產(chǎn)率34%。EI-MSm/z167([M]+)，169([M+2]+).(3)N-(苯并惡唑-2-甲基)-哌啶-4-酮的制備4-哌啶酮鹽酸鹽一水合物(0.04mol)溶于80mL乙腈，加入碳酸鉀(0.07mol)，滴加2-氯甲基苯并惡唑(0.035mo1)的50mL乙腈溶液，回流4h。過(guò)濾，蒸干溶劑，柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯石油醚=1:2,蒸干洗脫劑得白色針狀晶體6.6g，產(chǎn)率82%，熔點(diǎn)86-88°C。IR(KBr):667,749,848,930，1094,1239，1455,1570，1620,1722,2840,2961,2423cm"'H-雨R(CDC13)S2.54(t，4H,WHz，-NfCH^CH^CCM,2.98((t,4H,</=6Hz,-N^CH^CO-),4.02(s,2H,-CH2N(CH，CH7;hCO-),7.32-7.39(m,2H,Ar-H)，7.52-7.57(m，1H,Ar國(guó)H),7.70-7.73(m,1H，Ar-H)ESI-MS附/z230(岡+).(4)目標(biāo)化合物的制備N(xiāo)-(苯并惡唑-2-甲基)-哌啶-4-酮(0.002mol)與對(duì)甲氧基苯胺(0.0025mol)溶于20mL甲苯，加入0.001mol對(duì)甲苯磺酰胺，140。C回流2小時(shí)，蒸干溶劑，將殘?jiān)苡诩状?，加?60.002mol硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，干燥。蒸干溶劑，柱層析，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:1。得白色固體0.14g，產(chǎn)率21%，熔點(diǎn)90-92°C。IR(KBr):755,770,813,1047，1143,1228,1285,1456,1512,1616，2833,2961,3053,3317cm管1iH-NMR(CDC13)S1.50(m，2H，力^i)2.01(m，2H,'N~^H)，2.34(m,2H,),2.95(m,2H,H3.16(m，1H，—Nv^),3.67(s,3H,-OCH2),3.85(s,2H,-CH2N(CH7CHV;),6.52(d,2H,>/=8.7Hz，，tT),6.69(d，2H，《/=8.7Hz,),7.25-7.29(m，2H,h^^。')，7.46-7.49(m,N1H，Wo廠)，7.49-7.65(m，1H，A°)EI畫(huà)MS附/z337(岡+).實(shí)施例171-(苯并惡唑-2-甲萄-N-節(jié)基哌啶-4-胺二鹽酸鹽H「《^/^0^^NJ2HCI按實(shí)施例16中步驟(4)方法制備，以芐胺替代對(duì)甲氧基苯胺，滴加濃鹽酸，蒸干，得白色固體0.3g，產(chǎn)率38%，熔點(diǎn)275-277°C。IR(KBr):700,754,765,966,1022,1163,1240,1455,1613,2363，2513,2588,2769,2833，3018,3馬cm-1iH-NMR(DMSO)S2.19(m，2H，,"^h"2.38(m,2H,'N^tH)，3.19(m,2H,:h),3.28(m,1H,H—Nv~\)，3.78(m,2H,)，4.22(s,2H，-O^N(CH2CH2)2-),4.70(s,2H，PhC罕H隱),7.48-7.59(m,5H,Ar-H)，7.66(m,2H,1°),7.85-7.91(m，1H,tT^^。)，9.73(s,2H,2HC1)EI-MS附/z321(岡十).實(shí)施例18N-((l-(苯并惡唑-2-甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲氧基芐胺二鹽酸鹽2hci八ch3按實(shí)施例16中步驟(4)方法制備，以對(duì)甲氧基芐胺替代對(duì)甲氧基苯胺，滴加濃鹽酸，蒸干，得白色固體0.21g，產(chǎn)率24.8%,熔點(diǎn)207-211°C。IR(KBr):740，837，926，1179,1246，1303,1373,1454,1514,1611，2351,2555,1776，2854，3416,3741,3849cm-1'H-NMR(CDC13)S1.85-2.17(m,6H，A。2.71(m,1H,—Nv^),2.96(m,2H,'ah)，3.62(s,3H，-OCHa),3.80(d，4H，-CH2N(CH7CH7)7-，PhCH2N-),6.79(d，2H,/=8.7Hz,'u")，7.23-7.3H,N"\i^oVSd廣丫"TV(m,2H,、)，7.45(m,2H,A),7.63(m,1H,h^^。)，9.82(s,2H,2gCl)EI-MS附/z351([M]+).實(shí)施例19N-((l-(苯并惡唑-2-甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-氟芐胺二鹽酸鹽0""^^,、^^2hci按實(shí)施例16中步驟(4)方法制備，以對(duì)氟芐胺替代對(duì)甲氧基苯胺，滴加濃鹽酸，蒸干，得白色固體0.31g，產(chǎn)率37.2%,熔點(diǎn)252。C。IR(KBr):750，764,840,1001，1165,1172,1228，1452,1586,1608，2399,2539,2644，2937cm.1!H-NMR(D20)S2.01(m，2H，2.46(m，2H,""N^^H)，3.28(m,2H，:4)，3.57(m,1H,^￥)3.81(m，2H,hh),4.26(s,2H,-CH2N(CH，CH，>-),4.70(s，2H,Ph幽NH-)，HN一h、h"、卜、7.13-7.21(m,2H,n),7.42-7.53(m，4H，a廠，i)，7.66-7.78(m,2H，u^"^)EI-MS附/z339([M]+).實(shí)施例201-(苯并惡唑-2-甲基)-1^-苯乙基哌啶-4-胺二鹽酸鹽18按實(shí)施例16中步驟(4)方法制備，以苯乙胺替代對(duì)甲氧基苯胺，滴加濃鹽酸，蒸干，得白色固體0.22g，產(chǎn)率26.5%，熔點(diǎn)270-272°C。IR(KBr):697,748,841,942,1001,1169,1240,1453,1593,1613,1907，2085,2405，2598,2813,2939,3851cm"!關(guān)MR(D20)S1.90(d，2H,J-13.5Hz,,々)2.38(d,2H,J=13.5Hz，'1)，2.96(t,2H,HHJ=7.5Hz，:3.20-3.33(m,4H,:《，PhCH2CH，N-\3.44-3.52(m，1H,—N^^)，3.66(d,H2H,J=12Hz,PhCH7CH2N-),7.23-7.35(m,5H,Ar-H),7.39-7.50(m,2H,T°),7.64(d,1H,J=7.8Hz,"cT)，7.73((d,1H,J=7.8Hz,)EI-MS附/z335詞+).實(shí)施例21N-(2-(苯并[l,3]二氧環(huán)戊垸)乙基)-l-(苯并惡唑-2-甲基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽按實(shí)施例16中步驟(4)方法制備，以胡椒乙胺替代對(duì)甲氧基苯胺，滴加濃鹽酸，蒸干，得白色固體0.26g，產(chǎn)率28.4%，熔點(diǎn)267-269°C。IR(KBr):749，802,934,1037,1161,1243，1456，1505,1609,2498，2605,2818,2982,3438cm—1Hi)HHiH-NMR(DMSO)S2.09(m,2H,,々)2.35(m,2H,4)，2.97(m，5H,:4,,一"C^),3.74(m,2H,PhCH2CH，N-)、4.72(m，2H，PhCH2￡i^N-)，6,05(s,2H,-OCH20-),i,/.分y陽(yáng)/.:v、m，zn,EI-MS附/z379([M]+).6.78-6.95(m,3H，Ar隱H),7.49-7.59(m,2H,A°),7.85-7.92(m,2H,tA^o")實(shí)施例221-(苯并惡唑-2-甲基)-N-(4-甲氧基)哌啶-4-羧胺oo、^Ti！1r丫cr(1)N-叔丁基氧羰基-4-(4-甲氧基苯胺甲酰)哌淀的制備N(xiāo)-叔丁基氧羰基-4-哌啶甲酸(O.Olmol)中加入15mL四氫呋喃，室溫?cái)嚢?，加?.01mo1鹽酸EDC和O.OlmolDMAP，室溫?cái)嚢?min，加入對(duì)甲氧基苯胺，攪拌lh。傾入水中，抽濾，得白色固體2.62g，產(chǎn)率78.4%,熔點(diǎn)154-155°C。iH-NMR(CDC13)S1.47(s,9H,-CfC叫),1.59-1.80(m,2H,-CH2-)，1.88-1.92(m,2H,-CH2-)，2.32-2.36(m,1H，—N^V)，2.74-2.83(m,2H，-CH2-)，3.79(s,3H，-OCH2),4,16-4.21(m,2H,-CH2-)，6.85(d,2H,>/=艦，Ar-H)，7.26(s,1H,-NH-),7.4(d,2H，J-9Hz，Ar-H)ESI-MSw/z335([M+l]+).(2)N-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-羧胺鹽酸鹽的制備N(xiāo)-叔丁基氧羰基-4-(4-甲氧基苯胺甲酰)哌啶(O.Olmol)溶于甲醇，加入0.02mol乙酰氯，室溫?cái)嚢?2h。蒸干溶劑，得白色固體2.45g，產(chǎn)率73.5%，熔點(diǎn)>250°C(dec)。(3)標(biāo)題化合物的制備N(xiāo)-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-羧胺鹽酸鹽(0.0034mol)中加入15mL乙腈，0.007mol碳酸鉀，回流lh。加入2-氯甲基苯并惡唑(0.0034mol)，回流2h。將反應(yīng)液傾入水中，乙酸乙酯萃取(30mLX3次)，無(wú)水硫酸鈉干燥。柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯石油醚=1:4，濃縮，得白色固體0.81g，產(chǎn)率65.3%,熔點(diǎn)190-194。C。IR(KBr):745,836，1031，1243，1521,1642,2390，2826,2936，3299cm.1!H陽(yáng)NMR(CDC13)51.72-1.88(m,4H,-CH2-x2),2.23-2.31(m,3H,-CH2-,—N^V)，3.11-3.15(m,2H，-CH2-)，3.78(s,3H,-OCH2),3.92(s,2H,ArCH2N(CH7CH7V),6.83-6.86(m,2H,Ar畫(huà)H),7.31-7.41(m,4H,Ar-H),7.53-7.57(m,1H,Ar隱H)，7.69-7.74(m,1H,Ar-H)ESI-MS附々366([M+l]+).實(shí)施例231-節(jié)基-忭(4-甲氧基苯基)哌啶-4-羧胺按實(shí)施例22中步驟(3)方法制備，以溴芐替代2-氯甲基苯并惡唑，得白色固體0.68g，產(chǎn)率60%，熔點(diǎn)157-159°C。IR(KBr):702，758,1024,1247，1508,1644,2388，2957,3381cm"'H-NMR(CDC13)Sl.81-l.91(m,4H,-CH2-x2)，2.00-2.24(m,3H，-CH2-，—N^V)，2.98(m，2H,-CHr)，3.53(s,2H,Ph進(jìn)-),3.78(s,3H，-OCH;),6.85(d,2H,J:9Hz，Ar-H)，7.10(s,1H，-CONH-),7.27-7.34(m,4H,Ar-H)，7.41(d,2H，J-9Hz,Ar-H)20EI-MS附/z324([M]+)實(shí)施例24l-((l-節(jié)基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯萄哌啶-4-羧胺按實(shí)施例22中步驟(3)方法制備，以l-芐基-2-氯甲基-lH-苯并咪唑替代2-氯甲基苯并惡唑，得白色固體0.51g，產(chǎn)率32%，熔點(diǎn)98-100。C。IR(KBr):739,1037，1242，1511，1673,1733，1880，2305，2711,2934,3125cm-1'H-NMR(CDCI3)S1.72-1.88(m,4H，-CH2-x2)，2.20(m,2H，-CH2-)，2.05(m，1H,…),2.91-2.94(m,2H,-CH2-)，3.77(s,3H,-OCH2、,3.78(s,2H，ArCH2N(CH7CH)"),5.63(s,2H,PhCHr).6.83-6.87(m,2H,Ar隱H),7.07-7.11(m，2H,Ar-H),7.23-7.42(m,8H,Ar隱H)，7.76-7.80(m:1H,Ar-H)ESI-MS附々455([M+l]+).將實(shí)施例24方法制備的化合物50g、羥丙甲基纖維素E5150g、淀粉200g、8%聚維酮K30適量、硬酯酸鎂lg混合，制粒，壓片。實(shí)施例25片劑2權(quán)利要求1、通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、其水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中Ar表示苯環(huán)、吡啶環(huán)或含有0～2個(gè)選自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香環(huán)；Ar還表示其中Y表示氮原子或碳原子，Z1表示氮原子，A表示芐基、苯基或C1～C4烷基；Ar還表示其中Y表示氮原子或碳原子，Z2表示氧原子或硫原子；X表示氮原子或碳原子；L表示-CO-、-SO2-、-NH-、-CONH-、-(CH2)nO-，-(CH2)nN-，-(CH2)nO-或-(CH2)nCONH-，其中n為1～4的整數(shù)；R表示單取代或多取代，多取代指雙取代、三取代或四取代；取代基選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的氨基烷基、C1～C4的烷基胺基、C1～C4的?；1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基、與苯環(huán)連接的C1～C4的烷基或與苯環(huán)連接的C1～C4的烷氧基；取代基還可以選自與含有1～2個(gè)氮原子、1個(gè)硫原子或1個(gè)氧原子的五元或六元雜環(huán)連接的C1～C4的烷基或烷氧基。2、權(quán)利要求l的化合物、其立體異構(gòu)體、其水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar表示苯環(huán)、苯并惡唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、1-節(jié)基苯并咪唑環(huán)、l-苯基苯并咪唑環(huán)或苯并[l,3]二氧環(huán)戊烷。3、權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、其水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L表示-CH2CH20-、-CH2N-、-CH2CH2N-、隱CH2CONH-、-CONH-、-NH-、.CO-或-S02-。4、權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、其水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R表示對(duì)位取代或鄰、對(duì)位雙取代；取代基選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、酯基或酰胺基。5、權(quán)利要求l的通式(I)化合物的制備方法，當(dāng)X為氮原子時(shí)，包括Ar還表示基或dC4垸基;Ar還表示其中，M表示溴或氯，X為氮原子，Ar、L、R的定義同權(quán)利要求l。6、權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，當(dāng)X為碳原子、L為dQ的烷基胺基時(shí)，包括當(dāng)X為碳原子、L為除dQ的烷基胺基外的權(quán)利要求l代表的其它基團(tuán)時(shí)，包括:Ar、L、R的定義同權(quán)利要求l。7、一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、其水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。8、權(quán)利要求l的化合物用于制備治療與鉀離子通道功能異常相關(guān)的疾病的藥物的用途。9、權(quán)利要求8的用途，其中與鉀離子通道功能異常相關(guān)的疾病是心律失常或缺血性損傷。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)芳甲胺類(lèi)化合物(I)，其中Ar、X、L、R的定義同說(shuō)明書(shū)，藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的芳甲胺類(lèi)化合物可用于治療由于鉀離子通道功能異常而導(dǎo)致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性損傷等。本發(fā)明還公開(kāi)了這些化合物的制備方法。文檔編號(hào)C07D211/62GK101503392SQ20091003003公開(kāi)日2009年8月12日申請(qǐng)日期2009年3月31日優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日發(fā)明者尤啟冬,倩楊,湯依群,汪小澗,郭小可,金英華,陳春林申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)