專利名稱：一種新型哌嗪酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的哌嗪酰胺類化合物、其制備方法、包含該類物質(zhì)的組合物 以及該類化合物作為神經(jīng)炎癥抑制劑，治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，如老年癡呆癥、帕金森 氏病、認(rèn)知障礙等疾病的用途，或者在抗精神病、抗癲癇、抗驚厥以及抗中風(fēng)等疾病的用途。
背景技術(shù)：
老年癡呆癥也稱作阿爾茨海默氏病(Alzheimer，s disease, AD)，是一種以進(jìn)行 性認(rèn)知障礙和記憶能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該疾病的臨床表現(xiàn)為近期 記憶功能障礙，隨后為持續(xù)性智能減退、判斷推理能力喪失、失語、運動障礙等。其病理特 征為大量的老年斑(senile plaques, SPs)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrilary tangles, NFTs)。目前市面上的藥物主要有兩種膽堿脂酶抑制劑(AChEI)和N-甲基_D_天冬氨 酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體拮抗劑，前者如他克林(tacrine)、多奈哌齊 (don印ezil)、利斯的明(rivastigmine)和石杉堿甲(Huperzine A)。其中，石杉堿甲是我 國中科院藥物研究所自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，是由石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物 堿；后者如美金剛胺(memantine，Namenda)是一種用于治療中、重度老年癡呆癥的藥物，于 2003年被美國FDA批準(zhǔn)上市。目前發(fā)現(xiàn)用于抗老年癡呆藥物的作用機理主要包括通過抑制乙酰膽堿酯酶的活 性，減少乙酰膽堿的降解，提高腦內(nèi)膽堿能水平而建立的乙酰膽堿酯酶抑制劑，和通過抑制 NMDA受體表面或離子通道內(nèi)部的各個作用位點，降低NMDA受體的興奮效應(yīng)，抑制其活性而 建立起來的NMDA受體拮抗劑。近年來出現(xiàn)一種比較流行和公認(rèn)的作用機制為“0淀粉樣 蛋白學(xué)說(amyloid-0 hypothesis，A 0 ) ”，該機制認(rèn)為APP蛋白前體被水解斷裂后形成不 溶性的0淀粉樣蛋白積聚構(gòu)成了老年斑(amyloid plaques)，由此引發(fā)了一系列的病理變 化，包括神經(jīng)炎癥，神經(jīng)細(xì)胞缺失和死亡等，最終導(dǎo)致老年癡呆癥。根據(jù)該機制的流程，通過 阻斷循環(huán)中各個步驟以改變疾病的進(jìn)程，就可以達(dá)到減輕或治療的目的。目前根據(jù)此種作 用機制所開發(fā)的各種新藥如beta-水解酶抑制劑、gama-水解酶抑制劑、疫苗、tau蛋白磷酸 化抑制劑、抗神經(jīng)炎癥等，絕大多數(shù)是基于0淀粉樣蛋白學(xué)說的。阻斷神經(jīng)炎癥已被證實可以有效地阻止老年癡呆癥的惡性循環(huán)，這一實驗已在細(xì) 胞和小鼠模型上得到了驗證，相關(guān)的化合物已進(jìn)入臨床研究中。如WenhuiHu等人報道的文 獻(xiàn)中(參考 Bioorganic&Medicinal Chemistry Lettersl7 (2007) 414-418)公開了 minozac 和下列式II化合物的活性數(shù)據(jù)，二者因為顯示出良好的活性，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階 段。本發(fā)明提供了與這兩種化合物結(jié)構(gòu)不同，但效果相近或者更好的抗老年癡呆的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供下列式I的化合物或其鹽 其中，R1選自氫、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；取代基 選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、羥基、氨基或氰基；R2、R3、R4、R5分別選自氫，羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、環(huán) 燒基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基；Ar選自取代或未取代的雜芳基；取代基選自低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵
素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。本發(fā)明所述的式I化合物，其中，R1優(yōu)選氫、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳 基；取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、羥基、氨基或氰基; R1更優(yōu)選取代或未取代的芳基或雜芳基；R1尤其優(yōu)選取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶 基；R1的具體例子包括但不限于下列基團苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯 基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、 2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4- 二氟苯基、2，3- 二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、 3，4- 二甲基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、吡 唳-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶_2_基 或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基；R2、R3、R4、R5優(yōu)選氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或苯基烷基；R2、R3、R4、R5更優(yōu)選氫。Ar優(yōu)選取代或未取代的噠嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑，取代基選自 低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基；Ar的具 體實例包括但不限于4-甲基-6-苯基噠嗪-3-基、6-苯基噠嗪-3-基、6-甲基噠嗪-3-基、 6-甲氧基噠嗪-3-基、6-三氟甲基噠嗪-3-基、6-氨基噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基、噠 嗪-4-基、噴哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羥基吲哚-2-基、5-氨基吲哚_2_基、5-氯吲 哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、3-羥基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯 口引哚-2-基、4-溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲 哚-2-基、吲哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、 2_三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基 吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4- 二甲基吡咯-3-基、3，5- 二甲基吡咯-2-基、噻 吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻 吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5- 二甲基 噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、4、7- 二氟吲唑-3-基、6-甲氧 基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-甲基口引 唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6- 二氯吲唑-3-基、吡唑-3-基、5-異 丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲 基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。本發(fā)明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1選自氫、取代或未取代的烷 基、芳基或雜芳基，取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、商素、羥基、 氨基或氰基；R2、R3、R4、R5分別選自氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或苯基烷基；Ar選自被 取代或未取代的噠嗪、噴哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、噴唑或吡唑，取代基選自低級烷基、低級烷
氧基、氟烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。本發(fā)明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1選自取代或未取代的芳基或 雜芳基，取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、商素、羥基、氨基或氰 基；R2、R3、R4、R5分別選自氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或苯基烷基；Ar選自被取代或未 取代的噠嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑，取代基選自低級烷基、低級烷氧基、氟 烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。本發(fā)明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1選自取代或未取代的芳基或 雜芳基；R2、R3、R4、R5分別選自氫；Ar選自取代或未取代的噠嗪、噴哚、喹唑啉、吡略、噻盼、 吲唑或吡唑。本發(fā)明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1選自取代或未取代的苯基、嘧 啶基或吡啶基；R2、R3、R4、R5分別選自氫；Ar選自被取代或未被取代的噠嗪、吲哚、喹唑啉、 吡咯、噻吩、吲唑或吡唑。本發(fā)明所述的式I化合物，包括下列化合物，其中，R1選自苯基、4-氟苯基、2-氟 苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4_ 二氟苯基、2，3- 二氯苯 基、2-氯-6-氟苯基、3，4- 二甲基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、 5-溴嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、 5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基；R2、R3、R4、R5 分別選自氫;Ar選自4-甲基-6-苯基噠嗪-3-基、6-苯基噠嗪-3-基、6-甲基噠嗪_3_基、6_甲 氧基噠嗪-3-基、6-三氟甲基噠嗪-3-基、6-氨基噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、 吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羥基吲哚-2-基、5-氨基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、 5-氟吲哚-2-基、3-羥基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、 4_溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基、吲 哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹 唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、批咯-2-基、批咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯 基吡咯-3-基、2，4- 二甲基吡咯-3-基、3，5- 二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、 5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻 吩-2-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5- 二甲基噻吩-2-基、吲 唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、4、7_ 二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、 4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯 吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6- 二氯吲唑-3-基、吡唑-3-基、5-異丙基吡唑-3-基、 3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或 1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。本發(fā)明所述的烷基指由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和脂肪族原子團，優(yōu)選 含有1到6個碳原子的烷基。所述的低級烷基是指由1-4個碳原子組成的直鏈或支鏈的飽 和烷基，具體的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基寸。本發(fā)明所述的烷氧基表示具有進(jìn)一步的烷基取代基的含氧部分，即-0-烷基基 團。低級烷氧基是指具有低級烷基取代基的含氧部分，即-0-低級烷基基團，具體的例子包 括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基等?！鞍被北硎揪哂袃蓚€取代基的含氮部分，其中氫或碳原子與氮連接。氨基的具體 例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCh烷基、-MCH烷基)2等。本發(fā)明所述的“芳基”是指含有5-10個碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(即，多個 環(huán)共有相鄰的碳原子對)基團，具有完全共軛的n電子體系，芳基的非限制性實例如苯基、 萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。“鹵烷基”表示被一個或多個“鹵素”原子取代的“烷 基”，包括一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等，具體的例子包括但不限于 氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基或2，2，2-三氟乙基等。本發(fā)明所述的“雜芳基”是指有5-10個原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團，其中至少含 有1個選自N、0或S的雜原子，其余的原子是C，此外，還有完全共軛的Ji電子體系。雜芳 基的例子包括但不限于噠嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑、批唑、喹啉、批啶、呋喃、咪唑、 吡嗪、嘧啶、噻唑、異喹啉、苯并噻唑或二氮雜萘等。雜芳基可以是取代的或未取代的。本發(fā)明提供的化合物具體舉例如下 本發(fā)明再一方面提供上述化合物的制備方法，其包括如下反應(yīng)
式A式B式I其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar同上述式I化合物中的定義相同，R6為氫或低級烷基。具體反應(yīng)方法為將式A和式B的化合物混合，加入二氯甲烷或四氫呋喃，再加入 縮合劑，室溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢，加入飽和碳酸氫鈉溶液攪拌，二氯甲烷萃取，所得有機相 經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮、柱層析得到式I所示的化合物。其中縮合劑選自二環(huán)己基碳二 亞胺(DCC)，二異丙基碳二亞胺(DIC)，乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺(EDC)，乙基二甲基氨 基丙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)等。
其中，式A和式B的化合物
和HNN——R1可以從市場上買
到或者采用本領(lǐng)域中常用的方法合成得到。比如，當(dāng)Ar為取代或非取代的噠嗪、喹唑啉，R6 O
為氫時，
可以采用下列方法合成得到 其中，Hal代表鹵素，如氯、溴、碘等，原料Ar-Hal可以從市場上買到，或者根據(jù)國 際申請W02008023357或W02007127375中公開的方法制備。具體反應(yīng)方法為取代或非取代的噠嗪、喹唑啉鹵代物(Ar-Hal)和氰化亞銅或者 氰化鉀混合，加入吡啶或者N，N-二甲基甲酰胺，混合物在60-160°C反應(yīng)2-48小時后，過濾， 加入稀鹽酸并用乙酸乙酯萃取。有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮后所得到的粗品于6 10M 鹽酸中加熱回流3-8小時，再用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。水相經(jīng)稀鹽酸調(diào)pH 值至2后，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥并濃縮得到產(chǎn)物。其中，取代或非取代的噠嗪、喹唑啉鹵代物與氰化亞銅的摩爾比為1 1.0 2.0， 優(yōu)選1 1.8，更優(yōu)選1 1.5 ；反應(yīng)時間為2 48小時，優(yōu)選24小時，更優(yōu)選2小時；反應(yīng) 溫度為60 160°C，優(yōu)選130°C，更優(yōu)選80°C。本發(fā)明提供的上述哌嗪酰胺類化合物可以以其鹽、水合物的形式存在，它們在體 內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。例如，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，按照本領(lǐng)域熟知的工藝，將本發(fā)明化合 物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽的形式，并且以鹽形式使用它們。當(dāng)本發(fā)明化合物具備游離堿的形式時，使化合物的游離堿形式與藥學(xué)上可接受的 無機或有機酸反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽，這些鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽、乙酸鹽、馬 來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽和水楊酸鹽、丙二酸鹽、己二 酸鹽、己酸鹽、精氨酸鹽、富馬酸鹽、煙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽等。當(dāng)本發(fā)明化合物具備游離酸的形式時，使其游離酸形式與藥學(xué)上可接受的無機或 有機堿反應(yīng)可以制備本發(fā)明化合物的堿加成鹽，這類鹽包括但不限于鋰、鈉、鉀、鋇、鈣、 鎂、鋁、鐵、亞鐵、銅、鋅鹽，或與嗎啉、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三甲胺、賴氨酸或組胺酸組成 的鹽。本發(fā)明再一方面提供，上述式I所述的化合物治療神經(jīng)退行性疾病或者治療精神 病、癲癇、驚厥以及中風(fēng)等疾病的用途；所述的神經(jīng)退行性疾病包括但不限于老年癡呆癥 (阿爾茨海默氏病)、帕金森氏病、認(rèn)知障礙等疾病。本發(fā)明再一方面提供一種藥物組合物，包括治療有效量的上述式I所述的化合 物，和合適的藥用輔料。本發(fā)明所提供的藥物組合物可以治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，如老年癡呆癥(阿爾茨海默氏病)、帕金森氏病、認(rèn)知障礙等，或者用于治療精神病、癲癇、驚厥 以及、中風(fēng)等疾??；本發(fā)明所述的組合物可以是液體、半液體或固體形式，按照適合于所用的給藥途 徑的方式配制。本發(fā)明所述的組合物可以按照下列給藥方式給藥口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜 脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體等方式。口服組合物可以是固體、凝膠或液體。固體制劑的實例包括但不限于片劑、膠囊 劑、顆粒劑和散裝粉劑。這些制劑可以選擇地含有粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、 甜味劑和矯味劑等。粘合劑的實例包括但不限于微晶纖維素、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明 膠溶液、蔗糖和淀粉糊；潤滑劑的實例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂 酸；稀釋劑的實例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、磷酸二鈣；助流劑的實例包括 但不限于二氧化硅；崩解劑的實例包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、藻 酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。以腸胃外給予本發(fā)明組合物，一般以注射為主，包括皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。注 射劑可以被制成任何常規(guī)形式，如液體溶液或懸液、適合于在注射之前溶解或懸浮在液體 中的固體形式或者乳劑?？捎糜诒景l(fā)明注射劑的藥學(xué)上可接收的載體的實例包括但不限于 水性載體、非水性載體、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、懸浮與分散劑、乳化劑、螯合 劑和其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。水性載體的實例包括氯化鈉注射液、林格式注射液、等滲葡 萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖與乳酸化林格氏注射液；非水性載體的實例包括植物來 源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物劑的實例包括間甲酚、芐醇、氯丁 醇、苯扎氯銨等；等滲劑的實例包括氯化鈉和葡萄糖；緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽。本發(fā)明組合物還可以制備成無菌的凍干粉針劑，將化合物溶于磷酸鈉緩沖溶液， 其中含有葡萄糖或其他適合的賦形劑，隨后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下將溶液無 菌過濾，繼之以冷凍干燥，得到所需的制劑。本發(fā)明提供的上述哌嗪酰胺類化合物制備工藝簡單，原料易得，適合工業(yè)化大規(guī) 模生產(chǎn)，并且經(jīng)體外實驗驗證，本發(fā)明化合物具有高效抑制BV2分泌IL-1 0的作用，IC50均 達(dá)到nM水平，抑制作用強于陽性藥物。同時本發(fā)明化合物對C6分泌IL-10沒有抑制作用， 表明本化物安全性高，具有開發(fā)成治療老年癡呆藥物的前景。
具體實施例方式本發(fā)明提供的化合物可以通過多種制備方法來合成，實施例中僅提供了合成這些 化合物的代表性方法。這里要說明的是，不管以何種方式開發(fā)的本發(fā)明化合物的游離酸和 /或堿形式，還是鹽的形式，均屬于本發(fā)明的范圍。具體實施例的目的是進(jìn)一步說明本發(fā)明 內(nèi)容但不意味著對本發(fā)明進(jìn)行限制。本發(fā)明具體實施例中使用的原料3-氯-4-甲基-6-苯基噠嗪根據(jù)國際申請 W02007127375中公開的方法制備，4-氯-2-苯基喹唑啉根據(jù)國際申請W02008023357中公 開的方法制備，所使用的其他初始原料、反應(yīng)試劑等若無特殊說明均為市售產(chǎn)品。反應(yīng)通式 實施例13-氰基-4-甲基-6-苯基噠嗪(化合物2)的制備 于50mL耐壓反應(yīng)管中加入1. 25g(6. lmol) 3_氯-4-甲基_6_苯基噠嗪， 0. 99g(ll. Omol)氰化亞銅和20mL吡啶，130°C下反應(yīng)24小時，冷卻，過濾，濾餅用50mL乙酸 乙酯洗滌3次，有機相用100mL IN HC1洗兩次，再用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到棕色固體化 合物2粗品，該粗品不經(jīng)純化，可以直接用于下一步反應(yīng)，MS :196.0(M+H+)。實施例23-羧基-4-甲基-6-苯基噠嗪(化合物3)的制備 將實施例1中制備得到的化合物2加入到20mL 8N的HC1溶液中，加熱回流4小 時，冷卻后用飽和碳酸氫鈉中和使之變成鈉鹽，乙酸乙酯萃取2次，水相用稀鹽酸調(diào)pH至2， 再用乙酸乙酯萃取3次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到0. 59g淡黃色固體化合物3，收率55%， MS 213. 0(M-H+)。實施例3 (4-(4-氟苯基)哌嗪基)(4-甲基_6_苯基噠嗪)甲酮(化合物4)的制 備 于50ml圓底燒瓶中，加入0. 40g(l. 87mol)化合物3和20ml干燥的二氯甲 烷，再依次加 A 0. 30g(2. 24mol)H0Bt，0. 43g(2. 24mol)EDC 鹽酸鹽，0. 23g 三乙胺禾口 0.348(1.87!1101)1-(4-氟苯基)哌嗪?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?8h，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲 烷，所得油狀物用100ml乙酸乙酯和50ml飽和碳酸氫鈉飽和溶液進(jìn)行萃取，有機層相經(jīng)無 水硫酸鈉干燥、濃縮，柱層析，得到白色固體狀化合物40. 49g，69%。1H-NMR(400MH, CDC13) 6 8. 10-8. 12(m,2H) ,7. 77(s，2H) ,7. 53-7. 57 (m，3H)，6. 97-7. 01 (m, 2H), 6. 89-6. 93 (m, 2H), 4. 06 (t, J = 4. 8Hz,2H) ,3. 59 (t, J = 4. 8Hz，2H)， 3. 14(t，J = 4. 8Hz，2H)，2. 49(s，3H) ；MS :377. 2_+)。實施例4 (4-(2，4-二氟苯基)哌嗪基)(4_甲基_6_苯基噠嗪)甲酮(化合物4a)
的制備 以1-(2，4-二氟苯基)哌嗪和3-羧基-4-甲基_6_苯基噠嗪為原料，參考實施例 3中化合物4的合成方法，制備得到化合物4a。1H-NMR(400MH, CDC13) 6 8. 08-8. 09 (m,2H) ,7. 76 (s，1H) ,7. 51-7. 55(m，3H)， 6. 91-6. 93(m，1H)，6. 81-6. 85(m，2H)，4. 06(t，J = 4. 8Hz，2H)，3. 58 (t，J = 4. 8Hz, 2H)，3.17(t，J = 4. 8Hz，2H)，3. 07(t，J = 4. 8Hz，2H)，2. 48 (s，3H) ；MS :395. 1 (M+H+)， 417. 1(M+Na.)。實施例5 (2-嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮(化合物5)的制備 以1- (2-嘧啶基)哌嗪和3-羧基-4-甲基-6-苯基噠嗪為原料，參考實施例3中 化合物4的合成方法，制備得到化合物5。iH-WRQOOMH，CDC13) 6 8. 32 (d, J = 4. 4Hz，2H)，8. 08—8. 11 (m，2H)，7. 77 (s，1H)， 7. 51-7. 54(m，3H)，6. 54 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，4. 03 (m，2H)，3. 97 (m，2H)，3. 90 (m，2H)，3. 50 (m, 2H)，2. 48 (s, 3H) ；MS :m/e 361. 1 (M+H+)，383. 1 (M+Na+) 實施例6 (2-吡啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基噠嗪)甲酮(化合物6)的制備 以1- (2-吡啶基)哌嗪和3-羧基-4-甲基-6-苯基噠嗪為原料，參考實施例3中 化合物4的合成方法，制備得到化合物6，淡黃色固體，收率64%。1H-NMR(400MH, CDC13) 6 8. 19 (d, J = 1. 2Hz,2H) ,8. 08-8. 11 (m,2H) ,7. 76 (s, 1H)，7. 49-7. 56 (m, 4H)，6. 68 (m, 1H)，4. 02 (m, 2H)，3. 74 (m, 2H)，3. 63 (m, 2H)，3. 55 (m, 2H)， 2. 48 (s, 3H) MS :m/e 360. 1 (M+tf)，382. 1 (M+Na.) 實施例7 (2-嘧啶哌嗪基)(吲哚-2-基)甲酮(化合物7)的制備

以1-(2_吡啶基)哌嗪和吲哚-2-甲酸為原料，參考實施例3中化合物4的合成 方法，制備得到化合物7，白色固體，收率73%。iH-WRQOOMILCDCl》8 9. 50 (s, 1H) ,8. 35 (d, J = 4. 8Hz,2H) ,7. 74 (d, J = 8.0Hz， 1H)，7. 67 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 26-7. 31 (m, 1H)，7. 13-7. 17 (m, 1H)，6. 83 (d, J = 1. 2Hz, 1H)， 6. 56 (d, J = 4. 8Hz，1H)，3. 96-4. 03(m，8H) ；MS :308. 1 (M+H+)。反應(yīng)通式 于48mL 反應(yīng)管中加入 1. 00g(4. 15mol)4_ 氯 _2_ 苯基喹唑啉，0. 40g(6. 23mol)氰 化鉀，0. 27g(l. 38mol)對甲基苯磺酸鈉和20mL N, N- 二甲基甲酰胺，混合物在80°C反應(yīng)2 小時，冷卻，加入50mL水?dāng)嚢瑁?50mL乙醚萃取，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合 物9的棕色固體粗品，MS 232. 0 (M+H+)。實施例92-苯基-4-喹唑啉甲酸(化合物10)的制備 實施例84-氰基-2-苯基喹唑啉(化合物9)的制備 于50mL圓底燒瓶中加入化合物9和20mL 8mol/L的HC1溶液，加熱回流4小時后， 冷卻，用飽和碳酸氫鈉中和使之變成鈉鹽，乙酸乙酯萃取2次，所得水相用經(jīng)稀鹽酸調(diào)pH值 至2，再用乙酸乙酯萃取3次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、濃縮后得到化合物10的淡黃色固 體粗品(0. 75g, 70% ),MS 249. 0 (M_F)。實施例10 (4-(4-氟苯基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物11)的制備以化合物10和1-(4_氟苯基)哌嗪為原料，參考實施例3中化合物4的合成方法， 制備得到化合物11的淡黃色固體，收率20%。i-WR (400MH, CDC13) 6 8. 62-8. 64 (m, 2H)，8. 14 (d, J = 8. 4Hz，1H)，8. 04 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 93 (t, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 62 (t, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 52-7. 55(m，3H)，6. 98 (t, J =8. 8Hz，lH)，6. 88-6. 9 l(m, 2H), 4. 14(t, J = 4. 8Hz，2H)，3. 52(t, J = 4. 8Hz，2H)，3. 32 (t, J = 4. 8Hz，2H)，3. 08 (t, J = 4. 8Hz，2H) ；MS :413. 1 (M+H+), 435. 1 (M+Na+)。實施例11 (4- (5-氟嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物12)的 制備以化合物10和4- (5-氟嘧啶-2-基)哌嗪為原料，參考實施例3中化合物4的合 成方法，制備得到化合物12的淡黃色固體，收率82%。t-WRGOOMH，CDC13) 6 8. 61-8. 64 (m, 2H), 8. 22 (s, 2H), 8. 14 (d, J = 8.4Hz，lH)， 8. 04 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 94 (t, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 62 (t, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 52-7. 55 (m, 3H), 4. 04-4. 14(m,4H) ,3. 82 (t, J = 5. 2Hz,2H) ,3. 44 (t, J = 5.2Hz，2H) ；MS :415. 1 (M+H+)， 437. 1 (M+Na+)。實施例12 (4-(嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物12a)的制 備
以化合物10和4-(嘧啶-2-基)哌嗪為原料，參考實施例3中化合物4的合成方 法，制備得到化合物12。i-WRGOOMH，CDC13) 6 8. 61-8. 64 (m, 2H), 8. 32 (m, 2H), 8. 14 (d, J = 8.4Hz，lH)， 8. 05 (d, J = 8. OHz, 1H)，7. 93 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 62 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 51-7. 54 (m, 3H) ,6. 55 (t, J = 4. 4Hz，1H)，4. 05-4. 12(m，4H)，3. 87(t，J = 5. 2Hz,2H) ,3. 44 (t, J = 5. 2Hz,2H) ；MS :397. 1 (M+H+)，419. 1 (M+Na+)。實施例13 (4-(2-吡啶基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮(化合物13)的制備 以化合物10和4- (2-吡啶基)哌嗪為原料，參考實施例3中化合物4的合成方法， 制備得到化合物13的淡黃色固體，收率82%。'H-NMR(400MH, CDC13) 6 8. 62-8. 64(m,2H) ,8. 20 (d, J = 3. 6Hz,2H) ,8. 14 (d, J =8. 4Hz，lH)，8. 04 (d, J = 8. 4Hz，lH)，7. 93 (t, J = 8. 0Hz，1H)，7. 61 (t，J = 5. 4Hz，lH)， 7. 48-7. 53 (m, 4H)，6. 65-6. 69 (m, 2H)，4. 08-4. 14 (m, 2H)，3. 78-3. 80 (m, 2H)，3. 51-3. 59 (m, 2H)，3. 46-3. 49 (m, 2H) ；MS :369. 2 (M+H+)，418. 2 (M+Na+)。實施例14(4-(4_氟苯基)哌嗪基)(吡咯-2-基)甲酮(化合物14)的制備 以4_(4_氟苯基)哌嗪和吡咯-2-甲酸為原料，參考實施例3中化合物4的合成 方法，制備得到化合物14的白色固體，收率75%。1H-NMR(400MH, CDC13) 6 10. 15 (bs，1H) ,6. 96-7. 02(m，2H)，6. 86-6. 95(m，3H)，6. 56 (t, J = 2. 0Hz，lH)，6. 26 (q, J = 2. 4Hz，1H)，4. 01 (t，J = 3. 6Hz，4H)，3. 14-3. 19 (m, 4H) ；MS 274. 1 (M+H.)。實施例15(4-(4-氟苯基)哌嗪基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物15)的制備 以4_(4_氟苯基)哌嗪和噻吩-2-甲酸為原料，參考實施例3中化合物4的合成 方法，制備得到化合物15的白色固體，收率15%。iH-WRQOOMILCDCl》8 7. 65 (d, J = 4. 8Hz，1H)，7. 43 (d，J = 5.4Hz，lH)，7. 12 (t， J = 4. 0Hz, 1H), 7. 01-7. 03 (m, 4H), 3. 86 (t, J = 4. 8Hz，4H)，3. 18 (t, J = 4. 8Hz，4H) ；MS 291. 0(M+H+)。實施例16 (4-(嘧啶-2-基)哌嗪基)(吲哚-2-基)甲酮(化合物16)的制備 以4_(嘧啶-2-基)哌嗪和吲哚-2-甲酸為原料，參考實施例3中化合物4的合 成方法，制備得到化合物16，白色固體，收率73%。iH-WRQOOMILCDCl》8 9. 50 (s, 1H) ,8. 35 (d, J = 4. 8Hz,2H) ,7. 74 (d, J = 8.0Hz， 1H)，7. 67 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 26-7. 31 (m, 1H)，7. 13-7. 17 (m, 1H)，6. 83 (d, J = 1. 2Hz, 1H)， 6. 56 (d, J = 4. 8Hz，1H)，3. 96-4. 03(m，8H) ；MS :308. 1 _+)。實施例17 (4-(嘧啶-2-基)哌嗪基)(吲唑-3-基)甲酮(化合物17)的制備 以4_(嘧啶-2-基)哌嗪和吲唑-3-甲酸為原料，參考實施例3中化合物4的合 成方法，制備得到化合物17，白色固體，收率40%。 i-WR(400MH, CDC13) 6 13. 56 (s, 1H)，8. 40 (d, J = 4. 8Hz，2H)，8. 01 (d, J = 8. 4Hz， 1H)，7. 62 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 42 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 22 (t，J = 7. 6Hz, 1H)，6. 66 (t, J = 4. 8Hz，lH)，4. ll(bs，lH)，3. 83-3. 84(m，6H) ；MS :308. 1 (M+H+)。實施例18(4-(4_氟苯基)哌嗪基)(吲唑-3-基)甲酮(化合物18)的制備 以4_(4_氟苯基)哌嗪和吲唑-3-甲酸為原料，參考實施例3中化合物4的合成 方法，制備得到化合物18，白色固體，收率74%。iH-WRQOOMH，CDC13) 6 8. 34 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 81-7. 87 (m, 1H)，7. 63-7. 67 (m, 1H)，7. 45-7. 50 (m, 1H)，7. 19-7. 28 (m, 4H)，4. 60 (bs, 2H)，4. 25 (bs, 2H)，3. 53 (bs, 4H) ；MS 323. 1 _+)。實施例19 (4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-氟吲唑-3-基)甲酮(化合物19)的制備 以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-氟吲唑-3-甲酸為原料，參考實施例3中化合物4的 合成方法，制備得到化合物19，淡黃色固體，收率45%。iH-WRGOOMH，CDC13) S 10. 49(bs，1H)，7. 84(d，J = 4. 4Hz, 1H) ,7. 44-7. 48 (m, 1H)，7. 20-7. 26 (m, 1H)，6. 92-7. 01 (m, 4H)，4. 30 (bs,2H)，4. 30 (bs, 2H)，3. 20 (bs, 4H) ；MS 343. 1 (M+H")。實施例20 (4-(4-氟苯基)哌嗪基)(4，7- 二氟吲唑_3_基)甲酮(化合物20)的 制備 以4-(4-氟苯基)哌嗪和4，7- 二氟吲唑-3-甲酸為原料，參考實施例3中化合物 4的合成方法，制備得到化合物20，淡黃色固體，收率66%。iH-WRQOOMH，CH30D) 8 7. 00-7. 12(m,5H) ,7. 78 (bs, 1H) ,4. 00(bs,2H) ,3. 74 (bs, 2H)，3. 23 (bs, 2H)，3. 10 (bs,2H) ；MS :343. 1 (M+H.)。實施例21 (4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-氯吲唑-3-基)甲酮(化合物21)的制備 以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-氯吲唑-3-甲酸為原料，參考實施例3中化合物4的 合成方法，制備得到化合物21，淡黃色固體，收率51 %。1H-NMR(400MH, D20) S 7. 29-7. 33 (m，3H)，7. 11-7. 16 (m，4H)，3. 20 (m，8H) ；MS 357. 0/359. 0(3/1) (M~W)。實施例22 (4-(2-嘧啶基)哌嗪基)(5-異丙基吡唑_3_基)甲酮(化合物22)的 制備 以4- (2-嘧啶基)哌嗪和5-異丙基吡唑-3-甲酸為原料，參考實施例3中化合物 4的合成方法，制備得到化合物22，白色固體，收率29%。1H-NMR(400MH, CDC13) 6 6. 95-7. 18 (m,2H) ,6. 88-6. 91 (m, 2H) ,6. 46 (s, 1H)， 4. 13(bs，2H)，3. 15(bs，4H)，2. 74-2. 79 (m, 1H)，1. 31 (d, J = 6. 8Hz，6H)，MS :317. 1 (M+H")。實施例23 (4-(4-氟苯基)哌嗪基)(5-異丙基吡唑_3_基)甲酮(化合物23)的 制備 以4-(4-氟苯基)哌嗪和5-異丙基吡唑-3-甲酸為原料，參考實施例3中化合物 4的合成方法，制備得到化合物23，淡黃色固體，收率45%。'H-NMR (400MH, CDC13) 6 11. 15(bs, 1H) ,8. 32(t, J = 4. 0Hz,2H) ,6. 52 (d, J = 4. 0Hz, 1H) ,6. 45 (s, 1H), 4. 07(bs，2H)，3. 90(bs，6H)，3. 00 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，1. 31 (d, J = 6. 8Hz，6H)，1. 29 (d, J = 6. 4Hz，6H) ；MS :317. 1 (M+H.)。生物活性測定法的實施例本發(fā)明化合物的活性測試采用本領(lǐng)域已知的方法測定，所使用的陽性對照為下列 式II化合物，其制備方法采用W02008109437中公開的方法，所使用的化合物4、化合物5、 化合物12a、化合物20采用上述實施例中公開的方法制備。
式II實施例23 體外活性測定小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中執(zhí)行免疫功能的一群細(xì)胞，在AD發(fā)病過程中，它們 不僅作為致病原(包括細(xì)菌成分、異常內(nèi)源性蛋白產(chǎn)物、某些抗體成分等)的感受器敏感地 傳遞中樞損傷信號，而且可以通過改變活化狀態(tài)起免疫決定的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞分泌很多 種致炎因子(如IL-1 3，TNF a，IFN Y等)和抗炎因子(如IL-4，IL-10，IL-13，TGFe等)， 兩者之間的平衡決定著小膠質(zhì)細(xì)胞的“選擇狀態(tài)”，只有完全被活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以執(zhí)行 清除病變神經(jīng)元的功能，小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化是導(dǎo)致AD患者腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元大量丟 失的重要原因之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)IL-10的水平對于小膠質(zhì)細(xì)胞由選擇狀態(tài)向完全活化 狀態(tài)的轉(zhuǎn)變起著重要作用。因此我們根據(jù)候選化合物專一抑制小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1日的 效率來評估其潛在的應(yīng)用價值。實驗方法1.鼠源小膠質(zhì)細(xì)胞系BV2和膠質(zhì)瘤細(xì)胞系C6分別培養(yǎng)在含有10% FBS的DMEM培 養(yǎng)基中，培養(yǎng)第6代至第15代的細(xì)胞用于候選化合物活性篩選。培養(yǎng)細(xì)胞按50000個細(xì)胞 /孔接種于24孔細(xì)胞培養(yǎng)板，在培養(yǎng)1天后更換為低血清培養(yǎng)基(添加2% FBS)繼續(xù)培養(yǎng) 16小時。在培養(yǎng)基中加入300ng/ml (用于誘導(dǎo)BV2細(xì)胞)或lmg/ml (用于誘導(dǎo)C6細(xì)胞) LPS (Salmonella typhimutium)誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞分泌IL_1 0。并同時按終濃度200pM，20nM， 2iiM和200 iiM加入待測樣品(DMS0彡0. 1% )；向空白加入0. 1 % DMS0作為溶劑對照組。2. LPS誘導(dǎo)/藥物處理24小時后，收集培養(yǎng)液定量檢測其中IL_1 ^水平。培養(yǎng) 液樣品于4°C離心(8000G) 10分鐘，除去培養(yǎng)液中的懸浮顆粒雜質(zhì)。將上清液稀釋1倍，取 150 u 1 樣品用于 ELISA(Biosoiirce)檢測。3.培養(yǎng)細(xì)胞處理和ELISA檢測采用雙盲法進(jìn)行。4.候選化合物抑制效率根據(jù)公式①計算，并計算每種候選化合物的IC5Q。公式①抑制率(％)= ([IL_13]lps 誘導(dǎo)-[IL-13]藥物處理)/[IL_13]lps 誘 帛 X100%。5.候選化合物療效評價以化合物對BV2分泌IL-10的抑制率陽性為判斷化合物 有效的標(biāo)準(zhǔn)；并以對C6分泌IL-1 0的抑制率為陰性作為判斷化合物安全的指標(biāo)。實驗結(jié)果
表1 本發(fā)明化合物抑制BV2分泌IL-1 0的iq
組別ic50
陽性對照0. 69uM
化合物2042. 53nM
化合物40. 56nM
化合物50. 6nM
化合物12a0. 16uM
表2 本發(fā)明化合物濃度為20nM時對BV2分泌IL_1 ^的抑制率
組別20nM的抑制率(% )
陽性對照39.6635士0. 0914
化合物2048.0639士0. 0618
化合物454. 6064 + 0. 0117
化合物554. 5398 士 0. 0357
化合物12a46.1355士0. 0571
實驗結(jié)果顯示本發(fā)明化合物具有高效抑制BV2分泌IL-1 0的作用，IC50達(dá)到nM水
平抑制作用強于陽性藥物。濃度為20nM時本發(fā)明化合物對BV2分泌IL-10的抑制率都超 過或者接近50%。同時試驗結(jié)果表明本發(fā)明化合物對C6分泌IL-1 0沒有抑制作用，顯示 了本發(fā)明化合物具有較高的安全性。因此綜合本試驗結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠了解本發(fā) 明提供的化合物具有開發(fā)成治療老年癡呆藥物的前景。
權(quán)利要求
一種式I所示的化合物或其鹽式I其中，R1選自氫、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、羥基、氨基或氰基；R2、R3、R4、R5分別選自氫、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環(huán)基；Ar選自取代或未取代的雜芳基；取代基選自低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、硝基、羥基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。F2009100300518C0000011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1選自氫、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基；R2> R3> R4> R5分別選自氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或苯基烷基；Ar選自取代或未取代的噠嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中 R1選自取代或未取代的芳基或雜芳基；R2> R3> R4> R5分別選自氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或苯基烷基； Ar選自取代或未取代的噠嗪、吲哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、吲唑或吡唑。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中R1選自取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基，取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、 低級烷氧基、鹵素、羥基、氟烷基、氨基或氰基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中R1選自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟 甲基苯基、2，4_ 二氟苯基、2，3- 二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4_ 二甲基苯基、3，4_ 二甲氧 基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲 基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡 啶-2-基。
6.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中 R2、R3、R4、R5分別選自氫；Ar選自4-甲基-6-苯基噠嗪-3-基、6-苯基噠嗪-3-基、6-甲基噠嗪-3-基、6-甲氧 基噠嗪-3-基、6-三氟甲基噠嗪-3-基、6-氨基噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、 吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羥基吲哚-2-基、5-氨基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、3-羥基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、4-溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚_2_基、吲 哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、 6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹 唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、批咯-2-基、批咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯 基吡咯-3-基、2，4- 二甲基吡咯-3-基、3，5- 二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻 吩-2-基、3-氨基噻吩-2-基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5- 二甲基噻吩-2-基、吲 唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、4、7_ 二氟吲唑_3_基、6-甲氧基吲唑-3-基、 4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑-3-基、1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯 吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6- 二氯吲唑-3-基、吡唑-3-基、5-異丙基吡唑-3-基、 3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或 1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，選自下列化合物或其鹽
8.權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物的制備方法，包括如下步驟 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar同權(quán)利要求1中定義相同，R6為氫或低級烷基。
9.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物和合適 的藥用輔料。
10.權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求9的組合物在制備治療神經(jīng)退 行性疾病或者精神病、癲癇、驚厥以及中風(fēng)等疾病的藥物中的用途，所述的神經(jīng)退行性疾病 包括老年癡呆癥、帕金森氏病或認(rèn)知障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型哌嗪酰胺類化合物、其制備方法及其治療神經(jīng)退行性疾病或者治療精神病、癲癇、驚厥以及中風(fēng)等疾病的用途，其結(jié)構(gòu)如式I所示。經(jīng)體外實驗驗證，本發(fā)明化合物具有高效抑制BV2細(xì)胞分泌IL-1β的作用，并且安全性高。式I
文檔編號C07D333/38GK101851211SQ20091003005
公開日2010年10月6日 申請日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者徐宏江, 曾少高, 楊玲, 胡文輝, 鐘桂發(fā) 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院;江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司