專(zhuān)利名稱(chēng)：：N-取代-3-蒎酮亞胺合成及在毒殺松材線蟲(chóng)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類(lèi)新型f取代-3-蒎酮亞胺的合成及在毒殺松材線蟲(chóng)中的應(yīng)用，屬于生物農(nóng)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：在殺松墨天牛藥物的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，大多采用合成農(nóng)藥如殺螟松、倍硫磷、甲氨甲酸萘酯等，由于土壤中殘余農(nóng)藥的存在，對(duì)周?chē)h(huán)境以及動(dòng)植物等生態(tài)環(huán)境造成嚴(yán)重影響。Kobamoto報(bào)道(Kobamoto，N.;Izumi，Y./尸a"c油5W.1984，S527)某些金屬離子也具有較強(qiáng)的殺線蟲(chóng)活性，而Matsuurak則采用豐索磷、治線磷、嘧啶-酒石酸、倍硫磷、^M等作為樹(shù)干注射劑治療松材線蟲(chóng)病取得不同程度的效果。1989年日本近畿大學(xué)松田教授發(fā)現(xiàn)從豆科植物苦參中分離得到N—甲基野靛堿和臭豆堿具有殺松材線蟲(chóng)的活性。日本專(zhuān)利報(bào)道(Suga，T./尸""^^，1994)松樹(shù)的有機(jī)溶劑提取物具有殺松材線蟲(chóng)效果，在100ppm的濃度下，該提取物在24h的殺線蟲(chóng)率為37.5%，48h為66.5%，而72h后也僅有81.9%,而且其中的有效成分結(jié)構(gòu)復(fù)雜，采用人工合成很難得到，難于推廣使用。雖然日本采取以防治松墨天牛為主的綜合防治取得了一些防治效果，但由于松墨天牛成蟲(chóng)期長(zhǎng)，飛翔能力強(qiáng)，至今尚沒(méi)有能完全抑制該病蔓延的理想防治措施。我國(guó)趙博光先生從苦豆草中提取出的苦豆堿用作殺線蟲(chóng)藥劑取得良好的效果，但作為天然產(chǎn)物的苦豆堿由于價(jià)格高、來(lái)源少等缺點(diǎn)，大面積使用有一定的限制(Zhao，B.G.JC/e瓜^boi^7，1999，W(IO)，1573)。用新鮮紫蘇葉的水提取物具有一定的殺線蟲(chóng)活性，但效果較差，1%濃度的藥液在24h的殺線蟲(chóng)率只有46%(郭道森，李榮貴，杜桂彩，李麗.CN1795724，2004)。翁群芳等研究了28種植物提取物對(duì)松材線蟲(chóng)的毒殺作用，發(fā)現(xiàn)駱駝蓬、黃文江魚(yú)藤、紫花山毛豆、厚果雞血藤、雷公藤、了哥王、博落回等7種植物的甲醇提取物對(duì)松材線蟲(chóng)具有較好的殺線蟲(chóng)活性，其中的活性物質(zhì)多數(shù)屬生物堿類(lèi)(翁群芳，鐘國(guó)華，丘麒，水克娟，胡美英.華中農(nóng)_#乂學(xué)學(xué)/乾2005，24(5)，459)。張克勤等發(fā)現(xiàn)一種生物毒素具有殺線蟲(chóng)活性，這種生物毒素由6種化合物構(gòu)成，且均為生物堿類(lèi)化合物，但使用濃度為lmg/ml藥液在36h的殺線蟲(chóng)率僅為85%(董錦艷，張克勤.CN1670021，2005)。至2006年趙博光報(bào)道了從萬(wàn)壽菊花、葉中分離出來(lái)的一種光活化毒素ot-三噻吩也具有較好的殺線蟲(chóng)活性，但是需要在光照條件下才有活性，對(duì)殺滅樹(shù)木體內(nèi)的線蟲(chóng)并不理想。王猛等研究了夾竹桃提取物的殺線蟲(chóng)活性，研究表明夾竹桃提取物的成分和殺線蟲(chóng)活性不僅與夾竹桃的不同部位有關(guān)，詞時(shí)與提取液的種類(lèi)也有關(guān)系，但有效殺線蟲(chóng)濃度高達(dá)1.2mg/mL(王猛，曹福祥，藤濤.粼薪橫f矜^;2006，33(3)，7)。巨云為等發(fā)現(xiàn)苦楝提取物具有殺松材線蟲(chóng)活性，但有效濃度也較高，達(dá)到0.lmg/mL之多(巨云為，畢慶泗，趙博光.游f辟發(fā)^^J^2002，7《(5)，26)。從目前國(guó)內(nèi)外對(duì)殺松材線蟲(chóng)藥劑的研究看，雖然一些天然生物堿類(lèi)化合物具有良好的殺線蟲(chóng)效果，但存在來(lái)源少、難于推廣使用等缺點(diǎn)，而廣譜農(nóng)藥由于對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重的污染受到嚴(yán)格限制。因此研究開(kāi)發(fā)新型高效、易得殺線蟲(chóng)藥劑仍受到普遍關(guān)注。值得關(guān)注的是由于天然生物堿中的氮原子賦予其良好的生理活性，使得具有較好的殺線蟲(chóng)效果。
發(fā)明內(nèi)容:本發(fā)明的目的旨在提供一類(lèi)新型的^取代-3-蒎酮亞胺，并提供上述化合物的合成方法及其在毒殺松材線蟲(chóng)中的應(yīng)用，探索其殺松材線蟲(chóng)活性，篩選出具有良好殺松材線蟲(chóng)活性的化合物。本發(fā)明的技術(shù)解決方案A^取代-3-蒎酮亞胺的化合物，其結(jié)構(gòu)式通式I中的R為異丁基、正己基、正辛基、環(huán)己基等脂肪烴基和脂環(huán)烴基以及苯基、苯乙基、a-甲基芐基、胡椒基等芳香烴基。1取代-3-蒎酮亞胺化合物的合成方法，其特征是該方法包括如下工藝步驟一、以O(shè)t-旅烯為原料，經(jīng)硼氫化、氧化得到3-蒎醇；二、3-蒎醇經(jīng)氧化劑氧化得到3-蒎酮；三、在帶水劑和催化劑存在下3-蒎酮與異丁胺、正己胺、正辛胺、環(huán)己胺等脂肪族和脂環(huán)族伯胺以及苯胺、苯乙胺、a-甲基芐Ji安、胡椒胺等芳香族伯胺反應(yīng)，脫去一分子水，得到^取代-3-蒎酮亞胺。工藝步驟l:通式Ia-旅烯3-蒎醇工藝步驟2:3-蒎醇3-蒎酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>工藝步驟3:3-旅酮iV-取代-3-蒎酮亞胺合成的如下化合物式(l)、式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)均為新化合物。式(7):N-(cx甲基芐基)-3-蒎酮亞胺式(8):N-胡椒基-3-蒎酮亞胺本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在眾多天然提取物中，作為松節(jié)油主要成分的Ot-蒎烯是其中最為豐富的一種單萜類(lèi)化合物，利用a-蒎烯合成系列類(lèi)似天然生物堿類(lèi)化合物，篩選具有高殺松材線蟲(chóng)活性的化合物，以克服天然生物堿類(lèi)殺松材線蟲(chóng)藥劑所存在的來(lái)源少、價(jià)格高、難于推廣使用等缺點(diǎn)。本發(fā)明提供了一種篩選蒎垸亞胺類(lèi)衍生物的方法，即通過(guò)形成蒎垸醇，再氧化形成酮，酮再與伯胺反應(yīng)生成A二取代亞胺。,取代-3-蒎酮亞胺的化合物具有良好的殺松材線蟲(chóng)活性，7特別是^苯基-3-旅酮亞胺(化合物5)具有很好的效果，當(dāng)濃度為lppm時(shí)，在24h、48h、72h，松材線蟲(chóng)死亡率分別達(dá)到89.28%、89.85%和95.75%，具有高效、易得，便于推廣使用等特點(diǎn)。附圖1是不同測(cè)試樣品的殺松材線蟲(chóng)活性示意圖。具體實(shí)施例方式,取代-3-蒎酮亞胺化合物的合成方法，其特征是該方法包括如下工藝步驟:一、以a-蒎烯為原料，經(jīng)硼氫化、氧化得到3-蒎醇；二、3-蒎醇經(jīng)氧化劑氧化得到3-旅酮；三、在帶水劑和催化劑存在下3-蒎酮與異丁胺、正己胺、正辛胺、環(huán)己胺等脂肪族和脂環(huán)族伯胺以及苯胺、苯乙胺、a-甲基芐胺、胡椒胺等芳香族伯胺反應(yīng)，脫去一分子水，得到A^取代-3-蒎酮亞胺。所述的工藝步驟一、以oc-蒎烯為原料，經(jīng)硼氫化、氧化得到3-蒎醇，具體的制備方法是將1mola-蒎烯溶于400-600mL四氫呋喃中，加入0.3~0.53mol硼氫化鈉，冷卻至-10l(TC左右，滴入0.1~0.14mol的三氟化硼乙醚溶液，在0.5~1h內(nèi)滴完。移去冰鹽浴，在室溫下反應(yīng)4-8h。然后將反應(yīng)液冷卻至-55°C，并加入40~60mL的甲醇、110~130mL濃度為3mol/L的NaOH水溶液和濃度為30%的雙氧水125-150mL，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)水洗至中性后，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥去除水分后，常壓下蒸去四氫呋喃，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離后，先用正己垸洗，再用正己垸一乙酸乙酯=100:3，v/v洗脫，得到無(wú)色晶體3-蒎醇，純度^95%,得率為80~83%。所述的工藝步驟二、3-蒎醇再經(jīng)氧化劑氧化得到3-蒎酮，其具體的制備方法是將1mol3-蒎醇溶于6001000mL二氯甲垸中，冷卻至-5~10°C，加入11.2mol鉻酸吡啶鹽(PCC)并反應(yīng)10~24h，反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濾液用5%鹽酸、蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥過(guò)的有機(jī)相經(jīng)過(guò)蒸餾去除溶劑后，所得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(正己垸-乙酸乙酯，100:3，v/v為洗脫劑)，得到無(wú)色油狀3-蒎酮，純度為^96%，得率為^91%。所述的工藝步驟三、在帶水劑和催化劑存在下3-蒎酮與異丁胺、正己胺、正辛胺、環(huán)己胺等脂肪族和脂環(huán)族伯胺以及苯胺、苯乙胺、ct-甲基芐胺、胡椒胺等芳香族伯胺反應(yīng)，脫去一分子水，得到f取代-3-蒎酮亞胺，其具體制備方法是將lmol3-蒎酮溶于500-1000mL四氫呋喃、正己烷、環(huán)己烷、苯或甲苯中，加入1~4mol伯胺和0.03~0.06mol的BF;r(C2H5)20，加熱回流10~40h，反應(yīng)液經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥去除水分后，蒸去溶劑，得到粗產(chǎn)物,取代-3-蒎酮亞胺，經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)=100:3為洗脫劑]，得到f取代-3-蒎酮亞胺。為了解釋本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)例，這些實(shí)例完全是例證性的，它們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。通則中間體和產(chǎn)物的純度以氣相色譜方法測(cè)定，采用Agilent6890N氣相色譜儀；EI-MS用美國(guó)Agilent5973質(zhì)譜儀。紅外光譜(IR)采用美國(guó)Nicolet380FT-IR紅外光譜儀測(cè)定。核磁共振譜(麗R)采用BrukerAV400Hz核磁共振儀測(cè)定。薄層色譜用硅膠板采用德國(guó)Baker-flexSilicagelIB-F商品硅膠板。柱層析用硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)。(一)中間體化合物3-蒎醇的制備在250mL四口燒瓶中加入100mL四氫呋喃、27.20g(—0.20mol)a-蒎烯、3.55g純度為96%(0.09mol，過(guò)量20%)硼氫化鈉，冰-鹽浴冷卻，在-5。C下滴加32.4mL(.12mol，濃度為46.8~47.8%)三氟化硼乙醚溶液，0.5h滴完.移去冰鹽浴，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)34h.將反應(yīng)液冷卻至0°C，滴加20mL乙醇將過(guò)量的硼烷分解，控制滴加速度，以防止產(chǎn)生大量的泡沫而導(dǎo)致沖料.當(dāng)溫度回落到0。C并且沒(méi)有泡沫時(shí)，慢慢滴加3mol/LNaOH溶液22mL(0.066mol)，在0。C下滴加22mL(0.21mol)濃度為30%的仏02，此時(shí)溫度迅速上升至3(TC，控制滴加速度，使反應(yīng)溫度維持在3045'C，并在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)1h。反應(yīng)液冷卻至室溫后，分離出有機(jī)層，水層再用適量的正己垸萃取3次。合并的有機(jī)層用5mL飽和化&03除去過(guò)量的^02，再分別用H20和飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水Na,S(X干燥.減壓除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離后(先用250mL正己垸，再用正己垸一乙酸乙酯=100:3，v/v洗脫)，得到25.56g白色晶體3-蒎醇，純度97.4%，得率為83.0%，熔點(diǎn)為5557。C。EI-MS瓜(%):136[M-18]-(6)，121(19)，110(11)，107(8)，98(14)，95(33),93(32)，84(60),81(43),79(21)，77(18),70(100)，69(62)，67(24)，55(51)，43(58)，41(39)。FT-IR(KBr)cm—1:3412(v。.H),2923(vw)，2908(vs2)，1457(5，)，1368(5"J，1040(vc—。)；lHNMR(300Hz，CDCL,)J(ppm):0.92(s，3H)，1.04(d,1H,J二9)，1.13(d，3H，J=7)，1.22(s,3H)，1.67~2.11(m，5H)，2.30~2.58(m,2H)，4.06(dt,1H);'3CNMR(75.5MHz,CDC1:,)《(ppm):20.1，23.7，27.7，34.4,38,1，39.1，41.8，47.8,47.9，71.0。(二)中間體化合物3-蒎酮的制備將10.0g(0.065mol)3-蒎醇和100mL二氯甲垸加入三口燒瓶中，在0。C下一次性加入16.9g(0.078raol)PCC，在010。C下攪拌過(guò)夜.加入100mL無(wú)水乙醚稀釋反應(yīng)液，用硅藻土過(guò)濾，用乙醚洗滌濾餅兩次，合并的有機(jī)相分別用100mL5%的鹽酸、100mL蒸餾水和100mL飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水Na2S0,干燥.將干燥過(guò)的有機(jī)相濃縮后即得粗產(chǎn)物，采用硅膠柱色譜對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)一步純化(正己烷-乙酸乙酯，100:3，v/v為洗脫劑)，得到8.99g無(wú)色油狀3-蒎酮，純度為96.0%，得率為91.0%。EI-MSm/z(%):152[M+](17)，137(2)，110(16)，95(48)，83(81)，81(23)，69(83)，67(24)，55(100)，53(14)，41(65)，39(65);FT—IR(KBr)cm—1:2978(vasCH3)，2917(vasCH2)，1713(vc=o)，1466(5s啦)，1370(5sCH:!)，1322~1046(vc—c);'H醒R(300Hz，CDCl,)《(ppm):0.76(s，3H，CH3)，1.08(d,J=7.1Hz'3H，CH:1)，1.18(s，3H，CH:i)，1.87~2.07(m,2H,CH2)，2.28~2.37(m，2H，2CH)，2.46~2.5(m,3H，CHOO，CH2C=0);13C畫(huà)R(75.5Hz，CDC13)^(ppm):16.7，21.8，27.5,34.4，39.0，44.8，45.0，51.2，214.0。(三),取代-3-蒎酮亞胺的制備合成的*取代-3-蒎酮亞胺的母體骨架碳原子編號(hào)如下式所示。^取代-3-藩酮亞胺通式實(shí)施例1f異丁基-3-蒎酮亞胺的制備將2.00g(13.16腿ol)3-蔽酮、5.77g(78.95mraol)異丁胺、0.4mL(2.63mmol)BF"C晶hO和40mL四氫呋喃加入配有分水器和回流冷凝器的100-mL三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流96h。反應(yīng)液經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌至中性、Na2SCX,干燥、濃縮后得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱色譜純化[V(正己烷)V(乙酸乙酯)二100:3作洗脫齊U]，得到,異丁基-3-蒎酮亞胺2.333g，純度為93.6。/。(GC)，得率為85.7%。EI-MS瓜/z(%):207(M+，23)，192(14)，164(28)，152(4)，150(4)，135(5)，125(5),111(25),97(86)，91(5),81(6),69(11),57(100);FT-IR(KBr，cnf'):2951(-CH:,,vasC-H)，2925(-CH2，v"j，2876(一CH,，v"-),1648(vc=、),1466(-CH2，S"—H)，1388和1368(CH,-CH-CH:i，S。H)，1367(-CH3,5"-h),1323~1035(vc—c);H-畫(huà)R(400MHz,DMSO-D6〉《(ppm):蔬烷基0.811(3H's'C8-3H),0.979(3H，d，J=7.2Hz,C")—3H)，1.214(3H，s，C9—3H)，1.5041.536(1H，m,C2—H)，1.7241.785(IH，m，C廠H)，1.8501.937(2H,m，C廣H和CHi)，1.988-2.050(1H，m,C廠H)，2.107~2,195(1H,m，C廠H)，2.331~2.395(1H，m，C廠H)，異丁基1.031(6H，d,J二6.8Hz，CH:1-C-CH:,),1.272(2H,d,J=6.8Hz,N-CH廠C),1.690-1.750(1H，m，C-CH-C);"C-醒R(100MHz，DMSO-D6)"ppm):蔽烷基20.161'20.463'24.821,25.848，27.926,30.381,35.788，40.759，51.369,175.643，異丁基20.783，20.796，30.651，62.386。實(shí)例2,正己基-3-蒎酮亞胺的制備將3.00g(19.74mmol)3-旅酮、8.00g(78.95,1)正己胺、0.5mL(3.95腿ol)BF:r(C2H5)20和50mL甲苯加入配有分水器和回流冷凝器的100-mL三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流23h。反應(yīng)液冷卻后經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌、干燥、濃縮后得到l正己基-3-蒎酮亞胺粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，得到f正己基-3-蒎酮亞胺3.90g，純度為95.7%(GC)'得率為84.10%。EI-MS歷/z(。/。)235(M+，100)，220(44)，206(10),192(31)，178(17)，164(14)，150(17)，136(7)，122(8)，110(33),97(21),85(34),79(5),69(13)，55(26);FT-IR(KBr，cm—1):2959(-CH,,wsMI)，2924(-CH2,vasC—H)，2868(-CH3,vsC—H),1648(vc=》，1465(-CH2，1368(-Cft'5sC—H)，1324~1033(vc—c),724(-CH2，p^);'H-腿R(400MHz,DMS0-D6)5(ppm):蒎烷基0.812(3H，s,C8-3H),0.977(3H，d,J=7.2Hz'd。-3H)'1.212(3H,s，C9—3H),L504~1.536(IH，m，C2-H)，1.7241.785(IH，m,C廠H)，1.850~1.937(2H，m,d-H和C「H)，1.988~2.050(1H,ra,C廠H)，2.107~2.195(IH，m，C4_H)，2.331~2.395(IH，m，C4-H)，正己基0.862(3H,t，J=7.2Hz,C-CH》，1.251~1.300(8H，m，N-(CH2)4-C),1.313~1.373(2H，m，N-C-C-C—C—CH2-C);"C-NMR(100MHz,DMSO—D6)《(ppm):旅烷基20.162,20.463，24.820，26.021,28.101,29.979,35.869,40.761,51.959，175.621，正己基14.471，23.021，27.820，29.029，31.859，56.511。實(shí)例3,正辛基-3-蒎酮亞胺的制備將2.00g(13.16ramol)3-旅酮、4.28g(32.90畫(huà)l)正辛胺、0.35mL(2.63mmol)BF:;.(CA)20和60mL甲苯加入配有分水器和回流冷凝器的100-mL三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流22h。反應(yīng)液冷卻后經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌、干燥、濃縮后得到f正己基-3-蒎酮亞胺粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化13[V(石油醚)V(乙酸乙酯)=100:3作為洗脫劑]，得到f正辛基-3-蒎酮亞胺3.57g，純度為91.72°/。(GC)，得率為95.80%。EI-MS/s/z(%):263(M+，100)，248(33)，22。(40),138(22)，110(23)，71(30),57(29),55(23);FT—IR(KBr，cm1):2954(-CH:1，v"皿》，2924(-CH2,va"—H),2868(-CH3，v"丄1648(vc—-、)，1465(-CH2，S"—H),1368(-CH.,，U，1324~1033(v)，724(-CH2，Pc-");'H-NMR(400MHz,DMS0-D6)"ppm):蒎烷基0.812(3H,s，C8-3H),0.978(3H，d，J=7.2Hz，Cl0—3H)，1.212(3H，s，C9—3H),1.504~1.536(1H,m，C廣H)，1.724~1.785(1H，m,C廠H),1.850-1.937(2H，m,C,-H和C「H)'1.988~2.050(1H，m,C廠H)，2.107~2.195(1H，m,CrH)，2.331~2.395(1H,m，C,-H)，正辛基0.836(3H，t，J二7.2Hz，Cft),1.251~1.301(12H，ra,N-(CH》廠C-C),1.320~1.373(2H,m,N-6C-CH2_C);1:!C-麗R(100MHz'DMSO-D6)《(ppm):旅烷基20.250，20.461，24,821,25.848,27.926，30.381,35.788，40.969，51.386，175.641，正辛基14.478，23.079，27.851，29.661,30.062，30.819，32.261，56.487。實(shí)例4,環(huán)己基-3-旅酮亞胺的制備將3.00g(19.7隱ol)3-旅酮、7.83g(78.9隱l)環(huán)己胺、0.3mL(2.0mmol)BF:,.(C晶)20和40mL甲苯加入分水器和回流冷凝器的100-mL三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流20h。反應(yīng)液經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌至中性、Na2S04干燥、濃縮后得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱色譜純4t[V(正己垸)V(乙酸乙酯卜100:4作洗脫劑]，得到f環(huán)己基-3-蒎酮亞胺4.10g，純度為93.9%(GC)，得率為89.1%。EI-MSyz/z(%):233(M+，20)，218(7)，190(6)，178(2)，164(5)，150(3),137(7)，123(43),110(5),95(7)，83(100)，77(3),67(7),55(43)，41(18)，29(3);FT—IR(KBr，cm—1):2984(-CH3，vasC—H)，2930(-CH2，Va"-h)，2855(-CH3,vsC-H),1646(vj，1474(-CH2,5sC-tl)，1449(-CH3,5asc—)，1383,1368(S-(CH:,)》，1325-1030(vc—c)，964，890(-CH2，tc—H);'H-麗R(400MHz,DMSO-D6)5(ppm):蒎烷基:0.799(3H,s，C8-3H)，0.979(3H，d,J=7.2Hz，C"廠3H)'.177(3H，s，C9-3H)，1.7581.872(2H，m，C2-H,C7-H)，1.930~2.050(2H,m，C,-H，C;-H)，2.218~2.330(2H,m，C4-H,C廠H),2.331~2.395(1H，m，OH)，環(huán)己基0.981~1.168(2H，m,環(huán)己烷椅式構(gòu)象間位上處于直立鍵的2個(gè)H)，1.1701.260(3H，m，環(huán)己烷椅式構(gòu)象中鄰位上處于直立鍵的2個(gè)H和對(duì)位上處于直立鍵的1個(gè)H)，1.667~1.788(5H，m,環(huán)己烷環(huán)椅式構(gòu)象中鄰、間和對(duì)位上處于平伏健的5個(gè)H);13C-NMR(100MHz,DMSO-D6)《(ppm):旅烷基:20.251，20.462，24.819,25.843，27.922，30.382，35.787，40.971，51.385，175.642，環(huán)己基25.483,25.779，26.682,35.041,35.641，58.387。實(shí)例5,苯基-3-蒎酮亞胺的制備將8.17g(53.7腿o1)3-旅酮、12.51g(134.4mmol)苯胺、0.8mL(5.9醒ol)BF:,.(C晶)20和60mL甲苯加入配有攪拌器、分水器和回流冷凝器的250-mL三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流35h。反應(yīng)液經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌至中性，經(jīng)Na2S(X干燥、濃縮后得到的粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化[V(石油醚)V(乙酸乙酯盧100:3為洗脫劑]，得到產(chǎn)物斧苯基-3-蒎酮亞胺11.14g，純度為96.9%(GC)，得率為91.3%。EI-MS★(%):227(Nf，20)，212(3),184(5)，172(2)，158(3)，144(8)，131(18)，117(100),104(7),91(1)，83(1)，77(25)，69(1),55(6)，51(6)，41(5)，29(4);FT—IR(KBr，cm-'):3079，3059,3021(苯環(huán)vc—H),2963(-CH3，vasC—H)，2920(_CH2，vasC—H)，2872(-CH:1，v"-")，1647(vc=、)，1594，1485，1441(苯環(huán)vc=c)，1416(-CH2，U，1371(-CH:',，S"-h)，1321~1026(vc—c)，778，699(單取代苯環(huán)tc—h);'H-腿(400MHz,DMSO-D6)"ppm):蒎垸基0.799(3H，s，C8-3H)，0.978(d，3H，J二7.2Hz，C"'-3H)，1.223(s，3H，C9-3H)，1.263~1，450(2H，m，C4-2H)，1.758~1.878(2H，m，C2-H，C廣H)，1.930~2.050(2H，m，d—H禾卩C5-H)，2.061~2.212(1H,m，C廠H)，苯基7.048~7.086(1H，m,苯環(huán)對(duì)位的C-H)，7.358~7.286(4H,m，苯環(huán)鄰位和間位的4個(gè)H);13C-麗R(100MHz，DMS0-D6)^(卯m):蒎烷基20.131，20.512，24.589，24.832，27.921，30.384，35.778,40.932,51.922，178.339，苯基122.304,122.339,127.322，130.193,130.211，149.841。實(shí)例6l苯乙基-3-蒎酮亞胺的制備將10.00g(65.79mraol)3-旅酮、20.00g(165.04mmol)苯乙胺、0.8mL(5.9,1)BF:,-(C晶)20和150mL甲苯加入配有攪拌器、分水器和回流冷凝器的250-mL三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流26h。反應(yīng)液經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌至中性，經(jīng)Na2S(X,干燥、濃縮后得到的粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)二100:3為洗脫劑]，得到產(chǎn)物(苯乙基-3-蒎酮亞胺15.30g，純度為95.8%(GC)，得率為91.21%。EI-MSyz/z(%):255(M+，7),164(50)，145(8)，135(4)，105(100)，93(5)，91(6)，79(9)，77(9)，55(3);FT—IR(KBr，cm1):3086，3063，3027，3002(苯環(huán)vc-H)，2959(_CH3,vasCJ，2913(—CH2，vso)，2864(—Cft，vsC—H)，1646(vc:、)，1599，1495，1441(苯環(huán)vw),1453(-CH2,5"-H),1367(-CH:,,5sC—H)，1329-1030(vc—c)，731，697(單取代苯環(huán)Tc—);'H-醒R(400MHz,DMSO-D6)"ppm):旅烷基0.810(3H，s,Cs-3H)，0.979(3H,d,J=7.2Hz，U-3H),1.172(3H,s，C9-3H)，1.835~1.898(2H，m,C2-H,C7-H),1.940~2.050(2H，m，C「H，C5-H)，2.150~2.226(2H，C4-H，C7-H)，2.250~2.386(1H，m，C4-H)，苯乙基1.705~1.762(2H,t，J二7.2Hz，N-CH廠C)，2.846(2H't，J=7.2Hz,N-C-CH廠C)，7.159~7.137(1H,m)，7.231-7.203(4H,m);l3C-畫(huà)R(100圖z，DMS0-D6)《(ppm):液烷基20.159'20.468'24.826,26.023，28.103，29.982'35.871，43.758,51.963，175.621，苯乙基37.864,58.953,125.787,128.473'128.566'128.734，128.757，138.912。實(shí)例7AMoc-甲基芐基)-3-蒎酮亞胺的制備將3.00g(19.74扁l)3-旅酮、5.98g(49.34ramol)ot-甲基節(jié)胺、0.5mL(3.94mmol)BF:r(C晶)20和50mL甲苯加入配有攪拌器、分水器和回流冷凝器的100-mL三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流70h。反應(yīng)液經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌至中性，經(jīng)Na2S04干燥、濃縮后得到的粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)100:3為洗脫劑]，得到產(chǎn)物；V-(a-甲基芐基)-3-蒎酮亞胺15.30g，純度為95.8%(GC)，得率為82.46%。EI-MS:255(M+，10),240(2)，159(2),150(2),105(100),96(5),91(2),79(7),77(7)，55(4);FT-IR(KBr，cm—1):3083，3050，3025，3003(苯環(huán)vc—H)，2959(-CH3,h)，2913(-CH2，Va"i)，2864(-CH:!，v"-H),1646(vc=》，1453(-CH2,517"—)，1367(-CH:,，5"■-")，1329薩(vc—c)，731，697(單取代苯環(huán)tc-h);'H-NMR(400MHz，DMSO-D6)^(ppm):旅烷基0.799(3H，s,C「3H)，0.978(3H，d，J=7.2Hz，U-3H)，1.224(3H's,C9-3H)，1.732~1.804(2H，m,C廠H、C廣H)，1.8201.972(2H'm，d-H、G-H)，2.050~2.165(2H'm，C廠H,C廠H)，2.283~2.378(1H,m，C廠H)，a-甲基節(jié)基1.093(3H，d,J=6.4Hz,C-CH》，4.637(1H'tetra'J二6.4Hz，二N-CH-C)，7.150(1H，dd，J,=7.2Hz'J2=8.0Hz，CH)，7.250(2H，dd,丄=7.2Hz，J產(chǎn)8.0Hz,2CH)，7.339(2H，d，J=7.2Hz'2CH);醒R(100MHz'DMSO-D6)J(ppm):蒎烷基20.192，20.472，24.298，26.024,28.107，29.988,35.486,40.053，51.961，175.424，a-甲基節(jié)基24.913，63.328，126.010,128.277'128.359，128.834'128.846,141.884。實(shí)例8,胡椒基-3-蒎酮亞胺的制備將2.01g(13.16鵬o1)3-旅酮、7.96g(52.63mraol)a-甲基芐胺、0.35mL(2.63腿ol)BFr(CA)力和50mL甲苯加入配有攪拌器、分水器和回流冷凝器的100-mL三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流48h。反應(yīng)液經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌至中性，經(jīng)Na,S(^干燥、濃縮后得到的粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)=100:3為洗脫劑]，得到無(wú)色油狀W4月椒基-3-蒎酮亞胺2.995g，純度為92.3%(GC)，得率為79.88%。EI-MS邁/z(%):285(M+,15),136(14),135(100),105(3),79(2)，77(7)，67(1)，51(2);FT-IR(KBr，cm墨1):3070，3063,3016(苯環(huán)vc—H)，2959(-CH3,vasC—H)，2913(-CH2，vasC—H)，2864(-CH:"v"-h),1646(vc-、)，1608,1489，1441(苯環(huán)Voc),1453(-CH2，SsC-H),181367(-CH,'5s^)，1246(vasM)-c)，1039(vsC-。-c)，731,697(單取代苯環(huán)tc—h);'H-醒(400MHz,DMSO-D6)^(ppm):旅烷基0.799(3H，s，C「3H)，0.978(3H，d，J=7.2Hz，U-3H)，1.223(3H，s，C9—3H)，1.758~1.872(2H，m，C2—H，C7—H)，1.930~2.050(2H,m'C,—H'C5—H),2.218~2.330(2H,m，C4—H，C7—H)，2.331~2.395(1H，m，C4-H)，胡椒基2.501(2H，s，N-CH廠C)，5.946(2H，s，0-CH廠0)，6.785~6.803(2H，m,苯環(huán)中鄰位的2個(gè)H),6.857(1H，s，苯環(huán)中間位的1個(gè)H);':'C-羅R(100MHz，DMSO-D6)^(ppm):蒎烷基20.138，20.511，24.597，24.831，27.923，30.379,35.784，40.933，51.919，178.342，胡椒基59.237，101.226，115.632，116.643，122.348，132.259，146.125，148.887。本發(fā)明化合物對(duì)松材線蟲(chóng)(及/r5V3/力6^eV7C力ZAS"xj^o/^7z^)的藥效試驗(yàn)1、試驗(yàn)用藥劑本發(fā)明得到的,異丁基-3-蒎酮亞胺(1)、^正己基-3-蒎酮亞胺(2)、f正辛基-3-旅酮亞胺(3)、,環(huán)己基-3-蒎酮亞胺(4)、1苯基-3-蒎酮亞胺(5)、A^苯乙基-3-蒎酮亞胺(6)、AKa-甲基芐基)-3-蒎酮亞胺(7)、f胡椒基-3-蒎酮亞胺(8)等8種化合物用于殺線蟲(chóng)活性測(cè)定。2、松材線蟲(chóng)的培養(yǎng)與制備配制馬鈴薯蔗糖瓊脂培養(yǎng)基(PDA)，在PDA平板培養(yǎng)基上接種不產(chǎn)孢的灰葡萄孢菌(5"7yAc^er^)，待該灰葡萄孢菌長(zhǎng)滿(mǎn)整個(gè)平板后，將松材線蟲(chóng)(A"r^/7力e^e/7C力iAsz/7o/7力i7"50接種到PDA平板上，置于28。C的恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)6-7天，將其密封后放入低溫冰箱(4'C)中保存?zhèn)溆谩?、殺松材線蟲(chóng)試驗(yàn)分別移取5ML被測(cè)化合物，加入適量鹽酸(pH4)將其溶解，然后再加入5mL的水，配成濃度為lx10—:iPL/mL(lppm)水溶液。取幾只多孔培養(yǎng)板，在每一個(gè)孔內(nèi)加入0.1mL(松材線蟲(chóng)數(shù)2300條)分離好的松材線蟲(chóng)懸浮液，再分別加入2mL相同濃度(lppm)的幾種胺類(lèi)物質(zhì)，每組做4個(gè)平行試驗(yàn)，以加2mL的清水為對(duì)照，分別于24h、48h和72h下進(jìn)行觀察，記錄其死亡的數(shù)量，統(tǒng)計(jì)不同時(shí)間松材線蟲(chóng)的死亡率(注①對(duì)照水+松材線蟲(chóng)，②觀察方法分別取100條松材線蟲(chóng)，記錄其中線蟲(chóng)死亡的數(shù)量)。采用下式計(jì)算各化合物在不同時(shí)間的殺線蟲(chóng)率。殺線蟲(chóng)率對(duì)照線，數(shù):^線蟲(chóng)數(shù)x腦對(duì)照線蟲(chóng)數(shù)4、試驗(yàn)結(jié)果:表1測(cè)試樣品對(duì)松材線蟲(chóng)的毒殺活性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>由表4和圖1可知本發(fā)明的化合物N-垸基-3-蒎酮亞胺中N原子上所連基團(tuán)的不同結(jié)構(gòu)對(duì)其殺線蟲(chóng)活性有顯著影響，其活性強(qiáng)弱順序?yàn)?5)>(1)>(2)>(7)>(8)〉(3)>(6)>(4)。其中化合物(5)和(1)的殺線蟲(chóng)活性遠(yuǎn)高于其它幾個(gè)亞胺類(lèi)化合物?；衔?5)的殺線蟲(chóng)活性最強(qiáng)，而化合物(4)和(6)幾乎沒(méi)有殺線蟲(chóng)活性，與對(duì)照組的結(jié)果相差無(wú)幾。對(duì)于側(cè)鏈為飽和開(kāi)鏈烷基的化合物(l)、(2)禾n(3)而言，其殺線蟲(chóng)活.性隨碳鏈的增長(zhǎng)而減小。研究表明本發(fā)明化合物N-苯基-3-蒎酮亞胺(化合物5)對(duì)松材線蟲(chóng)(5,幼/7力6^e/7C力^;r^op/^7^)具有很好的毒殺作用，當(dāng)濃度為1ppm時(shí)，在24h、48h、72h，松材線蟲(chóng)死亡率分別達(dá)到89.28%、89.85%和95.75%。權(quán)利要求1、N-取代-3-蒎酮亞胺化合物，其特征是該化合物的結(jié)構(gòu)式為式中，取代基R為異丁基、正己基、正辛基、環(huán)己基等脂肪烴基和脂環(huán)烴基以及苯基、苯乙基、α-甲基芐基、胡椒基等芳香烴基。2、f取代-3-蒎酮亞胺化合物的合成方法，其特征是該方法包括如下工藝步驟一、以O(shè)C-蒎烯為原料，經(jīng)硼氫化、氧化得到3-蒎醇；二、3-蒎醇經(jīng)氧化劑氧化得到3-蒎酮；三、在帶水劑和催化劑存在下3-蒎酮與異丁胺、正己胺、正辛胺、環(huán)己胺等脂肪族和脂環(huán)族伯胺以及苯胺、苯乙胺、cc-甲基芐胺、胡椒胺等芳香族伯胺反應(yīng)，脫去一分子水，得到^取代-3-蒎酮亞胺。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-取代-3-蒎酮亞胺的化合物的合成方法，其特征是所述的工藝步驟一、以a-蒎烯為原料，經(jīng)硼氫化、氧化得到3-蒎醇，具體的制備方法是將1mola-旅烯溶于400~600mL四氫呋喃中，加入0.3~0.53mol硼氫化鈉，冷卻至-101CTC左右，滴入0.1-0.14mol的三氟化硼乙醚溶液，在0.5~1h內(nèi)滴完。移去冰鹽浴，在室溫下反應(yīng)48h。然后將反應(yīng)液冷卻至-55。C，并加入40~60mL的甲醇、110-130mL濃度為3mol/L的NaOH水溶液和濃度為30%的雙氧水125150mL，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)水洗至中性后，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥去除水分后，常壓下蒸去四氫呋喃，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離后，先用正己垸洗，再用正己烷一乙酸乙酯=100:3，v/v洗脫，得到無(wú)色晶體3-蒎醇，純度^95%，得率為80~83%。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的f取代力二嫩酮亞骽的化合聯(lián)的合成方法，其特征是所述的工藝步驟二、3-蒎醇再經(jīng)氧化劑氧化得到3-蒎酮，其具體的制備方法是將1mol3-蒎醇溶于600-1000mL二氯甲垸中，冷卻至-510°C,加入11.2mol鉻酸吡啶鹽(PCC)并反應(yīng)1024h，反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濾液用5%鹽酸、蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。干燥過(guò)的有機(jī)相經(jīng)過(guò)蒸餾去除溶劑后，所得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(正己烷-乙酸乙酯，100:3，v/v為洗脫劑)，得到無(wú)色油狀3-蒎酮，純度為^96%，得率為^91%。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的,取代-3-蒎酮亞胺的化合物的合成方法，其特征是所述的工藝步驟三、在帶水劑和催化劑存在下3-蒎酮與異丁胺、正己胺、正辛胺、環(huán)己胺等脂肪族和脂環(huán)族伯胺以及苯胺、苯乙胺、a-甲基芐胺、胡椒胺等芳香族伯胺反應(yīng)，脫去一分子水，得到^取代-3-蒎酮亞胺，其具體制備方法是將lmol3-蒎酮溶于500~1000mL四氫呋喃、正己烷、環(huán)己烷、苯或甲苯中，加入1~4mol伯胺和0.03~0.06mol的BF3.(C2H5)20，加熱回流1040h,反應(yīng)液經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥去除水分后，蒸去溶劑，得到粗產(chǎn)物,取代-3-蒎酮亞胺，經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)二100:3為洗脫劑]，得到f取代-3-蒎酮亞胺。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述1取代-3-蒎酮亞胺化合物的合成方法，其特征是所述的氧化3-蒎醇制備3-蒎酮的氧化劑為鉻酸吡啶鹽(PCC)。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述A^取代-3-蒎酮亞胺化合物的合成方法，其特征是所述的3-蒎酮與異丁胺、正己胺、正辛胺、環(huán)己胺等脂肪族和脂環(huán)族伯胺以及苯胺、苯乙胺、a-甲基芐胺、胡椒胺等芳香族伯胺反應(yīng)所用的催化劑為BF:,.(C晶)20;反應(yīng)所用的帶水劑為四氫呋喃、正己烷、環(huán)己烷、苯和甲苯，反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行。8、,取代-3-蒎酮亞胺化合物的應(yīng)用，其特征是用作毒殺松材線蟲(chóng)的藥劑。9、,取代-3-蒎酮亞胺化合物中，其中的^苯基-3-蒎酮亞胺具有最強(qiáng)的殺松材線蟲(chóng)效果。全文摘要本發(fā)明是N-取代-3-蒎酮亞胺合成及在毒殺松材線蟲(chóng)中的應(yīng)用。N-取代-3-蒎酮亞胺化合物如通式I所示。通式I通式I化合物包括以α-蒎烯為原料，經(jīng)硼氫化、氧化得到3-蒎醇；3-蒎醇再經(jīng)氧化劑氧化得到3-蒎酮；在帶水劑和催化劑存在下3-蒎酮與異丁胺、正己胺、正辛胺、環(huán)己胺等脂肪族和脂環(huán)族伯胺以及苯胺、苯乙胺、α-甲基芐胺、胡椒胺等芳香族伯胺反應(yīng)，生成N-取代-3-蒎酮亞胺。研究表明通式I化合物N-取代-3-蒎酮亞胺對(duì)松材線蟲(chóng)具有毒殺作用，特別是N-苯基-3-蒎酮亞胺具有很好的殺松材線蟲(chóng)活性，N-苯基-3-蒎酮亞胺作為殺松材線蟲(chóng)藥劑具有高效、易得，便于推廣使用。文檔編號(hào)C07C251/00GK101481328SQ20091002854公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2009年2月4日優(yōu)先權(quán)日2009年2月4日發(fā)明者李艷蘋(píng),楊益琴,王石發(fā),文谷,趙博光申請(qǐng)人:南京林業(yè)大學(xué)