專利名稱：α－亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
α-亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法，涉及合成光學(xué)純-β氨基醇類化合物沙丁胺醇的新方法，屬于手性-β氨基醇類化合物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
光學(xué)純的手性氨基醇在藥物化學(xué)和有機化學(xué)中顯示出越來越重要的作用。在藥物化學(xué)方面，許多氨基醇類衍生物可用來作為藥物，如-β氨基芳基乙醇類化合物是治療呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病的良藥。大量醫(yī)學(xué)實踐證明，外消旋體藥物中往往只有一種光學(xué)異構(gòu)體有較好的療效，手性藥物的不同對映體往往顯示出不同的生理活性，因此，對光學(xué)純的手性β-氨基芳基乙醇類化合物的研究，目前受到相關(guān)人員的極大關(guān)注。其中手性沙丁胺醇(Chiral Salbutamol)，即(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)乙醇的合成研究成為當前有機合成化學(xué)研究的一個熱點，其結(jié)構(gòu)式如下 目前文獻報道的手性沙丁胺醇的合成方法，主要有以下兩種方法(1)非對映異構(gòu)體的拆分，代表性的文獻有(‘Absolute Configuration of theOptical Isomers of salbulamol’(沙丁胺醇光學(xué)異構(gòu)體的絕對構(gòu)型)Hartley.Detal J.Med.Chem，(1971)，14，895)；(‘Enantioselective preparation ofoptical pure albuterol’(對映選擇性合成光學(xué)純沙丁胺醇)Gao.Y etalUS.Pat.No5,339,765(1995))；(‘Enantioselective preparation of opticalpure albuterol’(對映選擇性合成光學(xué)純沙丁胺醇)Gao.Y etalUS.Pat.No5,545,745(1996))；(‘Process for the production of opticallyenriched(R)-or(S)-Albuterol’(光學(xué)純富集(R)或(S)-沙丁胺醇的制備工藝)Tokai.A.S etal，US.Pat.No6,365,756B1(2002))。(2)利用硼烷及手性噁唑硼烷催化劑，不對稱還原a-亞胺酮(‘Asymmetric synthesis of(R)-and(S)-arylethanolamines from iminoketones“Gao.Y etal US.Pat.No5,442,118(1995))。非對映異構(gòu)體的拆分過程冗長繁雜，原料的利用率低，而以手性噁唑硼烷為催化劑的不對稱催化合成，所需催化劑用量大(10％mol)，且反應(yīng)操作過程條件苛刻，可控性差，不利于重復(fù)和規(guī)?；a(chǎn)。近年來發(fā)展的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)(Asymmetric transfer hydrogenation reaction)，由于其高的對映選擇性、溫和的反應(yīng)條件，簡便的操作過程及反應(yīng)后處理，以及廉價易得的還原試劑而倍受人們的關(guān)注，在眾多的催化劑中，其中最引人注目的是Noyori研究組開發(fā)的釕催化劑Ru-TsDPEN，其結(jié)構(gòu)式如下 該催化劑已成功運用于芳香酮、取代芳香酮、α，β-炔酮、α-雙酮，亞胺的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，但對于α-亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)卻未見文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一種合成手性沙丁胺醇的新方法，用本發(fā)明的方法制備獲得的手性沙丁胺醇達到光學(xué)純，符合藥品國家標準，而且成本有大的下降。
為了達到上述目的，本發(fā)明通過以(S，S)或(R，R)-Ru-TsPPEN為催化劑，不對稱氫轉(zhuǎn)移相應(yīng)的α-亞胺酮，再經(jīng)一步還原反應(yīng)能有效的合成光學(xué)純的手性沙丁胺醇。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是首先，以5-乙?；畻钏峒柞樵?，用氧化試劑氧化為相應(yīng)的酮醛化合物5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯。然后將5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯與叔丁胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的α-亞胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯。接著，以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN為催化劑，在甲酸、三乙胺、惰性有機溶劑體系中不對稱氫轉(zhuǎn)移相應(yīng)的α-亞胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯，得光學(xué)純的產(chǎn)品，即(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯。最后，將(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯還原，即得光學(xué)純的(R)或(S)手性沙丁胺醇，即(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)乙醇。
具體工藝如下第一步5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯的制備。
首先選用DMSO/HBr(二甲亞砜/氫溴酸)氧化體系為氧化試劑，并按照二甲亞砜∶氫溴酸∶5-乙酰基水楊酸甲酯＝3∶1∶1.5～2.5摩爾比量取，其中優(yōu)選3∶1∶2.0。然后在反應(yīng)溫度60～70℃，優(yōu)選65℃，反應(yīng)時間20-24h制得相應(yīng)的酮醛化合物5-(1，1-二羥基)-乙酰基-2-羥基苯甲酸甲酯。
第二步α-亞胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯的制備。
將第一步制得的5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯與叔丁胺按1∶1.1～2.0優(yōu)選1∶1.2摩爾比投料，反應(yīng)溫度25-45℃，優(yōu)選40℃，在一種或多種選自下組的無水非質(zhì)子溶劑中進行反應(yīng)，無水非質(zhì)子溶劑是苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1.2-二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，其中優(yōu)選甲苯，得到相應(yīng)的α-亞胺酮化合物即5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯。
第三步(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯的制備。
以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN為催化劑，在甲酸、三乙胺、惰性有機溶劑體系中不對稱氫轉(zhuǎn)移相應(yīng)的α-亞胺酮化合物，得光學(xué)純的產(chǎn)品即(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯，其中催化劑的制備可參考文獻[Fujii，A.；Hashiguchi，S.；Noyori.R.etalJ.Am.Chem.Soc，1996，118，2521]反應(yīng)需在CH3CN、DMF、DMSO和CH2Cl2、CHCl3等惰性溶劑中進行，其中優(yōu)選DMF，反應(yīng)溫度一般在20℃-40℃進行，其中優(yōu)選室溫，反應(yīng)時間20-36h，優(yōu)選24h；5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙酰基-2-羥基苯甲酸甲酯與催化劑、甲酸、三乙胺的摩爾比為l∶100～1000∶1.5～2.5∶3～6。
第四步光學(xué)純的手性沙丁胺醇的制備。
將第三步制得的(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯還原，即得光學(xué)純的(R)或(S)-手性沙丁胺醇，即(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)乙醇。其中還原試劑是B2H6/CH3SCH3(BMS)，或LiAlH4，或NaBH4/BF3.C2H5OC2H5，其中優(yōu)選LiAlH4，反應(yīng)溫度25℃-55℃，反應(yīng)溶劑選用常用的無水溶劑如無水THF，或無水乙醚，或無水二甘醇二甲醚(DME)。
本發(fā)明的優(yōu)點和效果如下1.本發(fā)明以廉價易得的5-乙?；畻钏峒柞樵?，經(jīng)四步反應(yīng)，有效的合成手性沙丁胺醇，與現(xiàn)有的非對映異構(gòu)體的拆分工藝及不對稱合成工藝相比，選擇性好、反應(yīng)條件溫和，操作過程及反應(yīng)后處理簡便。
2.由于本發(fā)明所提供的合成步驟的路線短，操作方便，后處理簡單，因此有利于重復(fù)和擴大規(guī)模生產(chǎn)。
3.由于本發(fā)明采用了不對稱氫轉(zhuǎn)移工藝，因此克服了非對映體拆分過程冗長繁雜，原料的利用率低的缺點。
4.由于本發(fā)明采用了不對稱氫轉(zhuǎn)移工藝，因此克服了利用硼烷及手性噁唑硼烷催化劑，不對稱催化工藝所需催化劑用量大，反應(yīng)操作條件苛刻，可控性差等缺點，具有成本低廉的優(yōu)點。
具體實施例方式
本發(fā)明通過下面的具體實施例進行描述，通過具體實施例可以更好的理解本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不受這些是實施例的限制。
實施例1第一步5-(1，1-二羥基)-乙酰基-2-羥基苯甲酸甲酯的制備。
250ml三頸瓶中加入75ml二甲亞砜(DMSO)，19.5g(0.1mol)5-乙?；畻钏峒柞?，室溫條件下，氫溴酸(HBr)28ml(40％，0.2mol，2.0eq)緩慢加入，40分鐘滴加完畢，將反應(yīng)液加熱至65℃，反應(yīng)約20小時，TLC檢測原料5-乙?；畻钏峒柞ハ?，將反應(yīng)液緩慢傾入200ml冰水中，攪拌30分鐘，過濾，固體用25ml冰水洗滌3次，室溫下真空干燥即得產(chǎn)品5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯20.3g，產(chǎn)率90％，無須進一步純化，可直接投入下一步反應(yīng)。
第二步5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯的制備。
氮氣保護下，將第一步制得的5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯45.2g(0.2mol)懸浮于150ml無水甲苯中，攪拌下緩慢滴加23ml(0.22mol)叔丁胺，滴加完畢將反應(yīng)液加熱至40℃，反應(yīng)約3小時，TLC檢測原料5-(1，1-二羥基)-乙酰基-2-羥基苯甲酸甲酯消失，將反應(yīng)液用50ml飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸溶劑即得產(chǎn)品5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙酰基-2-羥基苯甲酸甲酯，石油醚重結(jié)晶得黃色固體產(chǎn)品42.0g，收率80％。
第三步(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯的制備。
氮氣保護下，將第二步制得的化合物5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙酰基-2-羥基苯甲酸甲酯0.26g(1mmol)，(S，S)-Ru-TsDPEN 6.4mg(0.01mmol)，Et3N0.69ml(5.0mmol)溶于2.0ml DMF中，HCOOH 0.07ml(2.0mmol)緩慢加入，室溫攪拌24小時，將反應(yīng)液傾入5.0ml水中，10ml乙酸乙酯萃取兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸溶劑，柱層析即得產(chǎn)品(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯0.13g，97％ee，收率50％。
第四步(R)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)乙醇的制備。
氮氣保護條件下，LiAlH457mg(1.5mmol)，懸浮于無水四氫呋喃(THF)10ml中，將第三步制得的(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯0.27g(1mmol)無水四氫呋喃2ml溶液緩慢滴入，室溫攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液加熱至45℃反應(yīng)2小時，TLC檢測原料(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯消失，滴入甲醇2ml萃滅反應(yīng)，過濾，減壓旋蒸溶劑，柱層析即得產(chǎn)品(R)-Salbutamol 0.21g，97.5％ee，收率90％。
實施例2第一和第二步與實施例1相同。
第三步(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯的制備。
氮氣保護下，將第二步制得的化合物0.26g(1mmol)，(R，R)-Ru-TsDPEN6.4mg(0.01mmol)，Et3N 0.69ml(5.0mmol)溶于2.0ml DMF中，HCOOH 0.07ml(2.0mmol)緩慢加入，室溫攪拌24小時，將反應(yīng)液傾入5.0ml水中，10ml乙酸乙酯萃取兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸溶劑，柱層析即得產(chǎn)品(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯0.13g，96％ee，收率48％。
第四步(S)-Salbutamol即(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)乙醇的制備氮氣保護條件下，將第三步的產(chǎn)品(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯0.27g(1.0mmol)，加入25ml盛有干燥的無水二甘二甲醚(DME)10ml的三頸瓶中，將BMS 0.16ml(10M，1.6mmol)緩慢加入到上述溶液中，室溫攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液加熱至55℃反應(yīng)3小時，降至室溫，滴入甲醇4ml，然后將反應(yīng)液加熱到65℃回流1.5小時，降至室溫加入N，N，N，N-四甲基乙二胺(TMEDA)0.23ml(1.5mmol)，室溫攪拌6小時后過濾，減壓旋蒸溶劑，柱層析即得產(chǎn)品(S)-Salbutamol 0.20g，96.5％ ee，收率85％。
實施例3第一、二、三步與實施例1相同。
第四步(R)-Salbutamol即(R)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)乙醇的制備。
氮氣保護條件下，稱取第三步制得的產(chǎn)品0.27g(1mmol)，NaBH495mg(2.5mmol)，懸浮于無水四氫呋喃(THF)10ml中，室溫緩慢滴加BF3.Et2O溶液0.4ml(含量47％，d，1.13，1.5mmol)，滴加完畢將反應(yīng)液加熱至55℃反應(yīng)3小時，降至室溫，滴入甲醇4ml，然后將反應(yīng)液加熱至55℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫，加入N，N，N，N-四甲基乙二胺(TMEDA)0.23ml(1.5mmol)，室溫攪拌6小時后過濾，減壓旋蒸溶劑，柱層析即得產(chǎn)品(R)-Salbutamol為0.18g，98％ee，收率75％。
權(quán)利要求
1.α-亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于第一步5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯的制備首先選用DMSO/HBr氧化體系為氧化試劑，并按照DMSO∶氫溴酸∶5-乙?；畻钏峒柞ィ?∶1∶1.5～2.5摩爾比量取，然后在反應(yīng)溫度60～70℃，反應(yīng)時間20-24h下制得5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯；第二步α-亞胺酮化合物的制備將第一步制得的5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯與叔丁胺按1∶1.1～2.0摩爾比投料，反應(yīng)溫度25-45℃，在一種或多種無水非質(zhì)子溶劑中進行反應(yīng)，無水非質(zhì)子溶劑是苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1.2-二氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，其中優(yōu)選甲苯，得到相應(yīng)的α-亞胺酮化合物即5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯；第三步(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯的制備以(S，S)-Ru-TsDPEN或(R，R)-Ru-TsDPEN為催化劑，按5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯∶催化劑∶甲酸∶三乙胺的摩爾比為1∶100～1000∶1.5～2.5∶3～6量取，在CH3CN、DMF、DMSO和CH2Cl2、CHCl3惰性有機溶劑中進行，其中優(yōu)選DMF，反應(yīng)溫度在20℃-40℃進行，其中優(yōu)選室溫，反應(yīng)時間20-36h，優(yōu)選24h，得光學(xué)純的產(chǎn)品即(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯；第四步光學(xué)純的手性沙丁胺醇的制備將第三步制得的(R)或(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯還原，即得光學(xué)純的(R)或(S)手性沙丁胺醇，即(R)或(S)-2-(氮-叔丁基氨基)-1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)乙醇，其中還原試劑是B2H6/CH3SCH3，或LiAlH4，或NaBH4/BF3.C2H5OC2H5，其中優(yōu)選LiAlH4，反應(yīng)溫度25℃-55℃，反應(yīng)溶劑選用無水THF，或無水乙醚，或無水二甘醇二甲醚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于所述的第一步的5-(1，1-二羥基)-乙酰基-2-羥基苯甲酸甲酯的制備時按照DMSO∶氫溴酸∶5-乙?；畻钏峒柞ィ?∶1∶2.0摩爾比量取，然后反應(yīng)在65℃下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于所述的第二步的α-亞胺酮化合物5-((1，1-二甲基乙基)亞胺基)乙酰基-2-羥基苯甲酸甲酯的制備是將第一步制得的5-(1，1-二羥基)-乙?；?2-羥基苯甲酸甲酯與叔丁胺按1∶1.2摩爾比投料，反應(yīng)溫度40℃，在甲苯中制備得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于所述的第四步的手性沙丁胺醇的制備是在氮氣保護條件下，將1.5mmol的LiAlH457mg懸浮于無水四氫呋喃THF10ml中，將第三步制得的1mmol的(R)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯1.0mmol溶于2ml無水四氫呋喃中，然后緩慢滴入，室溫攪拌30分鐘后，將加熱至45℃反應(yīng)2小時，滴入甲醇2ml萃滅反應(yīng)，過濾，減壓旋蒸溶劑，柱層析即得產(chǎn)品光學(xué)純的(R)-手性沙丁胺醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于所述的第四步的手性沙丁胺醇的制備是在氮氣保護條件下，將第三步的產(chǎn)品1.0mmol的(S)-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-2-羥基苯甲酸甲酯，加入無水二甘二甲醚DME10ml中，然后將10M，0.16ml的BMS緩慢加入到上述溶液中，室溫攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液加熱至55℃反應(yīng)3小時，降至室溫，滴入甲醇4ml，然后將反應(yīng)液加熱到55℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫加入N，N，N，N-四甲基乙二胺TMEDA 1.5mmol 0.23ml，室溫攪拌6小時后過濾，減壓旋蒸溶劑，柱層析即得產(chǎn)品(S)-手性沙丁胺醇0.20g，96.5％ee，收率85％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法，其特征在于所述的第四步的手性沙丁胺醇的制備是在氮氣保護條件下，稱取第三步制得的1mmol產(chǎn)品0.27g，2.5mmol NaBH495mg，懸浮于無水THF10ml中，室溫緩慢滴加含量47％，d＝1.13，1.5mmol的BF3.Et2O溶液0.4ml，加熱至55℃反應(yīng)3小時，降至室溫，滴入甲醇4ml，然后將反應(yīng)液加熱至55℃反應(yīng)1.5小時，降至室溫，加入1.5mmol N，N，N，N-四甲基乙二胺0.23ml，室溫攪拌6小時后過濾，減壓旋蒸溶劑，柱層析即得產(chǎn)品(R)-手性沙丁胺醇0.18g，98％ee，收率75％。
全文摘要
α－亞胺酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移合成手性沙丁胺醇的方法，涉及合成光學(xué)純－β氨基醇類化合物沙丁胺醇的新方法。首先，以5－乙酰基水楊酸甲酯為原料，用氧化試劑氧化為5－(1，1－二羥基)－乙?；?－羥基苯甲酸甲酯。然后與叔丁胺反應(yīng)，得到α－亞胺酮化合物。接著，以(S，S)－Ru－TsDPEN或(R，R)－Ru－TsDPEN為催化劑，在甲酸、三乙胺、惰性有機溶劑體系中不對稱氫轉(zhuǎn)移α－亞胺酮化合物，得光學(xué)純的產(chǎn)品，即(R)或(S)－5－[2－[(1，1－二甲基乙基)氨基]－1－羥乙基]－2－羥基苯甲酸甲酯。最后，將(R)或(S)－5－[2－[(1，1－二甲基乙基)氨基]－1－羥乙基]－2－羥基苯甲酸甲酯還原，即得光學(xué)純的(R)或(S)手性沙丁胺醇。本發(fā)明選擇性好、反應(yīng)條件溫和，操作過程及反應(yīng)后處理簡便，有利于重復(fù)和擴大規(guī)模生產(chǎn)，成本低廉。
文檔編號C07C213/00GK1733701SQ20051002884
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日
發(fā)明者肖元晶, 譚宙宏, 楊琍蘋 申請人:華東師范大學(xué)