不對稱[3+2]環(huán)加成合成手性雜環(huán)核苷類似物的方法
【技術領域】：
[0001] 本發(fā)明屬于化學與醫(yī)藥技術領域，具體而言，涉及一種通過不對稱[3+2]環(huán)加成 反應得到手性雜環(huán)核苷類似物的方法。
【背景技術】：
[0002] 核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤化療藥物中具有非常重要的地位，尤其是近十幾年 來這方面的藥物發(fā)展速度很快。對天然核苷的結構改造是尋找新的，更加有效地抗病毒藥 物的重要手段，在目前已上市及處于臨床試驗階段的抗病毒藥物中，絕大多數(shù)都是核苷衍 生物，手性環(huán)核苷衍生物也因此成為最具抗病毒潛能的化合物。但是此類藥物還是普遍存 在著不良反應多、生物利用度低、易產(chǎn)生耐藥性、代謝快等問題。因此對核苷類似物的各個 部位進行改性以優(yōu)化核苷類藥物的生物活性具有重要意義。
[0003] 目前傳統(tǒng)的環(huán)核苷的合成方法主要集中在嘌呤或嘧啶的堿基引入一個手性的碳 環(huán)或者手性碳雜環(huán)。然而，手性碳環(huán)或者雜環(huán)合成困難，合成步驟多，導致產(chǎn)物總收率較低。 隨著國際上研究和生產(chǎn)核苷類新藥的快速發(fā)展，對具有潛在抗病毒活性的手性環(huán)核苷的需 求越來越大，因此如何高效合成手性雜環(huán)核苷的研究迫在眉睫，刻不容緩。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 尋求到一種簡便、綠色、高效的不對稱環(huán)加成方法來合成手性環(huán)狀核苷類似物，立 足于解決此類化合物合成過程中原料昂貴，過程復雜的問題，對核苷類藥物的合成及應用 提供了參考價值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研究提供了原料。同時為其他雜環(huán)化合物 構建手性五元氮雜環(huán)狀化合物提供有效方法，具有潛在的工業(yè)應用價值。為了實現(xiàn)本發(fā)明 的目的，擬采用如下技術方案：
[0005] 本發(fā)明為手性環(huán)核苷及其類似物的合成提供了一種具有優(yōu)秀對映選擇性和非對 映選擇性的方法，其特征在于反應方程式如下：
【主權項】
1. 一種不對稱巧+2]環(huán)加成合成手性雜環(huán)核巧類似物的方法，其特征在于反應方程式 如下：
其中；Ri選自下列基團中的一種；尸、(：1、81'、1、山甲氧基、己氧基、脈巧、嗎晰、二甲胺基、 丙硫基、苯基、蔡基。 尺2選自下列基團中的一種；H、NH2、C1、F。 R3選自下列基團中的一種：甲基、己基、異丙基、叔下基、予基。 尺4選自下列基團中的一種：甲基、己基、異丙基、叔下基、予基。 Rs選自下列基團中的一種：苯基、叔了基、異丙基、2-CH 3CeH4、3-CH3CeH4、 4-CH3CeH4、2-ClCeH4、3-ClCeH4、4-ClCeH4、4-CH3〇CeH4、4-FCeH4、4-^CeH4、4-CF3CeH4、 H'c'護、CD\ 齡、錢A; 兩個X可W相同，也可W不同，虛線表示的鍵為單鍵或者雙鍵，并且虛線所在的環(huán)為芳 環(huán)。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，所述的方法具體反應條件為： W邸2化作溶劑，氮氣保護下W加入Cu畑3CN4) Cl〇4和配體L，室溫下攬拌20-40min， 然后依次加入兩種反應物和碳酸鐘，零下25攝氏度W下反應。 其中；配體L的結構式為
〇
3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，所述的手性環(huán)核巧及其類似物選自下列45個具體化合 物中：


【專利摘要】本發(fā)明公開了一種不對稱[3+2]環(huán)加成合成手性雜環(huán)核苷類似物的方法，反應方程式如下：本發(fā)明通過使用特定的手性催化劑，則能以高產(chǎn)率和高對映異構體過量值得到手性產(chǎn)物。該反應具有操作簡單、反應條件溫和、催化劑便宜易得、可進行克級反應等幾個優(yōu)點，為合成手性雜環(huán)核苷類似物提供了一條簡潔實用的合成方法。
【IPC分類】C07D473-34, C07D473-38, C07D473-30, C07D403-04, C07D473-00, C07D473-40
【公開號】CN104592236
【申請?zhí)枴緾N201410563270
【發(fā)明人】郭海明, 楊啟亮, 謝明勝, 王東超, 王海霞, 渠桂榮
【申請人】河南師范大學
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2014年10月14日