一種制備作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物的中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備作為二肽基肽酶-4抑制劑的雙胍衍生物的中間體化合物， 所述的雙胍衍生物可用于治療可因抑制DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和 II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥等。
【背景技術(shù)】
[0002] 二肽基肽酶-4(DPP-4)是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖 素樣肽l(GLP-l)和葡萄糖促胰島素多肽（GIP)。GLP-1具有多種生理功能，在胰腺可增加 葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰島D細(xì)胞增生；在胃腸道可延緩餐后 胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。GIP具有促胰島素分泌功能。DPP-4能快速降解體內(nèi)的 GLP-1和GIP，使之失活。健康人體內(nèi)的GLP-1主要由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，在人體內(nèi) 的基礎(chǔ)濃度大約為5?10pm〇l/L，餐后濃度可升高2?3倍。其生物活性半衰期僅有大約 2分鐘。DPP-4抑制劑通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，從而抑制GLP-1 和GIP的降解。
[0003] DPP-4廣泛存在于血漿、胃腸道、腎臟、淋巴結(jié)和結(jié)締組織等體內(nèi)組織中，其中腎 臟最多。其家族成員包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纖維細(xì)胞活化蛋 白-a(FAP)。DPP-4的分子量為220kD，活性體為二聚體形式，每個(gè)亞單位包含兩個(gè)結(jié)構(gòu)域， 控制底物的出入口位于兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的一個(gè)大小為30?45A的大型洞穴，其內(nèi)的袋狀結(jié) 構(gòu)便是DPP-4的活性部位，凡是結(jié)構(gòu)的N端第二位上是脯氨酸（Pro)或丙氨酸（Ala)的多 肽都是DPP-4發(fā)揮活性的主要底物。
[0004] 由于體內(nèi)DPP-4的迅速降解作用，GLP-1在體內(nèi)半衰期很短（<2min)，研宄發(fā)現(xiàn)當(dāng) DPP-4活性被抑制后GLP-1的作用時(shí)間便有效延長，從而發(fā)揮降低血糖水平作用。DPP-4抑 制劑作用機(jī)理便是基于其結(jié)構(gòu)與天然底物相似，含有Xaa-Pro類似結(jié)構(gòu)，能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 DPP-4活性部位，而且親和力遠(yuǎn)大于天然底物，因而改變了DPP-4的構(gòu)象，降低催化活性。實(shí) 驗(yàn)證明DPP-4抑制劑可在24h內(nèi)可逆性地抑制大約90%的DPP-4酶活性。因而DPP-4抑 制劑能夠通過提高體內(nèi)GLP-1濃度，延長其降糖作用時(shí)間，并且抑制胰高血糖素分泌，延長 GLP-1對(duì)胰島素分泌的刺激持續(xù)時(shí)間。因?yàn)镚LP-1對(duì)胰島素分泌的調(diào)節(jié)作用呈現(xiàn)嚴(yán)格的血 糖濃度依賴性，只有在血糖升高時(shí)，GLP-1才會(huì)增加胰島素分泌，所以DPP-4抑制劑不會(huì)引 起低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。DPP-4抑制劑獨(dú)特作用機(jī)理和良好的安全性特點(diǎn)，成為了糖尿病新藥研 宄的熱點(diǎn)領(lǐng)域。研宄發(fā)現(xiàn)，一些DPP-4抑制劑和二甲雙胍聯(lián)合治療糖尿病可顯著改善血糖 水平，并且低血糖、體重增加和其他不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低。但仍然缺乏低血糖、體重增加和其 他不良事件風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率低的單一化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一類作為制備DPP-IV抑制劑的雙胍衍生物的中間體化合物，可用于 預(yù)防或者治療與在DPP-IV抑制作用中受益的相關(guān)疾病，具有低血糖、體重增加和其他不良 事件風(fēng)險(xiǎn)低發(fā)生率。具體地，本發(fā)明提供如下式（II)所示的化合物、其立體異構(gòu)體，或者其 鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 如下式（II)所示的化合物、其立體異構(gòu)體，或者其鹽：
其中， Ri代表C 1_8燒基，所述C 1_8燒基可被R 11或R 12-C0-取代，并且Rii代表C e_i。芳基、嗟咐 基、異嗟咐基、嗟挫咐基、增咐基或嘲噪基，Ri2代表二（Ci_e燒基）氨基、化咯燒-1-基、嗽 晚-1-基或Ce_i。芳基； R2代表C 1_8燒基或C 6_1。芳基； R3代表節(jié)基、C 2_g締基、C 2_g訣基或C 環(huán)締基甲基，其中節(jié)基中的苯環(huán)可被1個(gè)或多個(gè) 面素或氯基取代； R4代表C 1_8燒基、C 3-8環(huán)燒基、C 3-8兀雜環(huán)燒基、C 6_1。芳基或C 5_1。兀雜芳基； R5代表氨或者代表氨基保護(hù)基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ri代表二甲氨基幾基甲基、化咯 燒-1-基幾基甲基、苯基幾基甲基、節(jié)基、嗟咐基甲基、異嗟咐基甲基、嗟挫咐基甲基或增咐 基甲基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2代表甲基、異丙基或苯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R 3代表2-甲基-2-丙 締-1-基、2-了締-1-基、2, 3-二甲基-2- 了締-1-基、2-了訣-1-基、1-環(huán)戊締-1-基甲 基、1-環(huán)己締-1-基甲基、節(jié)基、2-氯基節(jié)基或2, 6-二氯基節(jié)基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R4代表正了基、環(huán)己基、苯基、 嗽晚基或化晚基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述的氨基保護(hù)基選自甲氧 幾基、己氧幾基、叔了氧基幾基、節(jié)氧幾基、2-聯(lián)苯基-2-丙氧幾基、對(duì)甲苯橫酷基、=氣己 酷基、贊甲氧幾基、締丙氧幾基、立甲基娃己氧幾基、鄰苯二甲酷基、對(duì)甲苯橫酷基、=氣己 酷基、鄰或?qū)ο趸綑M酷基、特戊酷基、苯甲酷基、=苯甲基、2, 4-二甲氧基節(jié)基、對(duì)甲氧基 節(jié)基或節(jié)基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自：
表1

8.根據(jù)據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物作為中間體在制備用于預(yù)防或治療與 DPP-IV相關(guān)的疾病的藥物中應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物的中間體化合物，所述雙胍衍生物可用于治療可因抑制DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥及其它相關(guān)疾病。
【IPC分類】A61P17-06, A61P25-06, A61P11-00, A61P27-02, A61P3-04, A61K31-522, A61P25-16, A61P1-04, A61P3-06, C07D473-04, A61P31-18, A61P25-00, A61P9-12, A61P37-06, A61P19-02, A61P13-12, A61P19-10, C07D473-06, A61P25-18, A61P7-10, A61P35-00, A61P35-02, A61P3-10, A61P9-10, A61P25-24, A61P37-02
【公開號(hào)】CN104592235
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410830416
【發(fā)明人】王鶯妹, 何人寶
【申請(qǐng)人】浙江永太科技股份有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月26日