一種二肽基肽酶-4抑制劑的晶體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二肽基肽酶-4抑制劑的磷酸鹽的新晶體。具體而言，本發(fā)明涉及 一種7- [ (3R) -3-氨基-1-氧代-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲 基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪的一磷酸鹽的晶體，其制備方法，含有該晶體的藥物組合物 以及在制藥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 西格列汀，其化學(xué)名為7- [ (3R) -3-氨基-1-氧代-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁 基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪，具有如下的結(jié)構(gòu)式，最早 公開(kāi)于W003004498。
[0004] 磷酸西格列汀片是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑，可抑制β細(xì) 胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞新生，增加2型糖尿病患者β細(xì)胞數(shù)量，明顯降低患者血糖，并且對(duì)磺 胺類(lèi)藥物失效的患者仍有顯著的降糖作用。磷酸西格列汀片主要通過(guò)配合運(yùn)動(dòng)和飲食控制 實(shí)現(xiàn)對(duì)2型糖尿病患者的血糖控制。
[0005]CN1845674A中公開(kāi)了西格列汀磷酸鹽的晶體，CN103476778A中公開(kāi)了西格列汀 的龍膽酸鹽、己二酸鹽、三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽及其晶體，CN103421011A公開(kāi)了磷酸 西格列汀晶型的制備方法。
[0006] 藥用化合物晶型的變化通常導(dǎo)致化合物具有不同的熔點(diǎn)、溶解度、吸濕性、穩(wěn)定 性、生物活性等，這些均是影響藥物制備的難易、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、制劑難易和生物利用度等的 重要因素。當(dāng)化合物存在多晶型時(shí)，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性， 因此在制備的過(guò)程中，了解在各個(gè)劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過(guò)程 應(yīng)用相同形態(tài)的藥物。因此，保證化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要 的。
[0007] 在判斷何種多晶型物是優(yōu)選的時(shí)候，必須比較他們的許多性質(zhì)并且優(yōu)選的多晶型 物是基于許多物理性質(zhì)做出選擇的。完全可能的是一種多晶型在某些方面如制備的難易、 穩(wěn)定性等被認(rèn)為是關(guān)鍵性的條件下是優(yōu)選的。在其它情況下，不同的多晶型物可能因更高 的溶解度或優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)而優(yōu)選。
[0008] 藥用化合物的新的多晶型物的發(fā)現(xiàn)提供了改善藥物物理特性的機(jī)會(huì)，即擴(kuò)展 了物質(zhì)的全部性質(zhì)，從而可以更好地指導(dǎo)化合物及其制劑的研究，因此本發(fā)明提供的 7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基）丁基]_5,6,7,8_四氫-3-三氟甲 基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪的磷酸鹽的晶體在藥物的制造及其它應(yīng)用中有商業(yè)價(jià)值。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 一方面，本發(fā)明提供了式（I)所示的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟 苯基）丁基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪的磷酸鹽的晶體，
[0011] 使用&1-1((1輻射，其在乂-射線粉末衍射以1?)圖譜中，在2 0(°)約為4.67、 9· 32、13· 98、18· 28、19· 13、23· 63、24· 23、25· 41、26· 62、26· 99 處有衍射峰；典型地在 2Θ(。）約為 4· 67、9· 32、13· 98、15· 05、18· 28、18· 65、19· 13、19· 46、19· 99、22· 12、23· 63、 24. 23、25· 41、26· 62、26· 99 處有衍射峰；進(jìn)一步典型地在 2Θ(° )約為 4· 67、9· 32、12· 76、 13. 43、13. 98、15. 05、17. 64、18. 28、18. 65、19. 13、19. 46、19. 99、21. 75、22. 12、22. 74、 23. 63、24· 23、25· 41、26· 62、26· 99、27· 58、28· 42、30· 07、30· 27、32· 95、33· 46 處有衍射峰。
[0012] 使用Cu-Κα輻射，7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪的磷酸鹽的晶體的典型的 XRD的譜圖如附圖1所示，其具有如下特征：

[0015] 另一方面，本發(fā)明提供了上述晶體的制備方法，包括：西格列汀溶于乙醇和水的混 合溶劑中，加入磷酸，加熱得到均一的溶液，降溫，析晶，分離得到晶體。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，提供了一種制備方法，包括：在20~30°C下，西格列汀溶于乙 醇和水的混合溶劑中，緩慢滴加磷酸，加熱至75~85°C得到均一的溶液，冷卻至0-10°C后， 析晶，分離得到晶體。視需要，在制備得到均一的溶液后，可加入活性炭并過(guò)濾。在分離晶 體時(shí)可進(jìn)一步用有機(jī)溶劑（例如乙醇）洗滌，并在45~55°C下鼓風(fēng)干燥6~8h。在一些 實(shí)施方案中，西格列汀與磷酸的摩爾比為1:1~1. 2。
[0017] 再一方面，本發(fā)明提供了包含上述晶體和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物 組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，藥物組合物中還可以含有現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開(kāi) 的7-[ (3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁基]-5, 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲 基-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪磷酸鹽的其他晶體或無(wú)定形物。
[0018] 所述的藥物組合物優(yōu)選以口服方式給藥。適合口服的藥物組合物包括片劑、膠囊 劑、粉劑、顆粒劑、滴丸、糊劑、散劑、酊劑等，優(yōu)選片劑和膠囊劑。其中片劑可以是普通片劑、 分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，膠囊劑可以是普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或 腸溶膠囊。
[0019] 本發(fā)明的藥物組合物可使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥用輔料通過(guò)常規(guī)方法制得。常規(guī) 的藥用輔料包括填充劑、吸收劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。填充劑包括淀粉、乳 糖、甘露醇、微晶纖維素等；吸收劑包括硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、氧化鎂等；潤(rùn)濕劑包括 水、乙醇等；粘合劑包括羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素等；崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、交聯(lián)聚維酮、表面活性劑、低取代羥丙基纖維素等；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、 聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等。藥用輔料還包