一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-（2，3-二羥丙基）-茶堿的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3-二羥丙基)-茶堿的合成方法。
【背景技術】
[0002] 適應癥為適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等以緩解喘息癥狀， 也用于心源性肺水腫引起的哮喘。本品平喘作用與茶堿相似。心臟興奮作用僅為氨茶堿的 1/20~1/10。對心臟和神經系統(tǒng)的影響較少。尤適用于伴心動過速的哮喘患者。本品對呼吸 道平滑肌有直接松弛作用。其作用機理比較復雜，過去認為通過抑制磷酸二酯酶，使細胞內 CAMP含量提高所致。近來實驗認為茶堿的支氣管擴張作用部分是由于內源性腎上腺素與去 甲腎上腺素釋放的結果，此外，茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作 用。茶堿能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有助于改善呼吸功 能。本品能迅速被吸收，T1/2為2~2.5小時。7-(2,3-二羥丙基)-茶堿作為二羥丙茶堿藥物原 料藥，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3_二羥丙基)_茶堿的合 成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中， 加入亞硫酸氫鉀溶液300ml，氯化亞錫0.71mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度 至60-65°C，緩慢加入茶堿（2)0.56mol，升高溶液溫度至80-85°C，反應90-120min，降低 溶液溫度至50-55°C，滴加3-胺-1，2，-丙二醇（3) 1.2-1.4mol，加完后繼續(xù)反應120- 160min，升高溶液溫度至130-140°C，繼續(xù)反應60-70min，減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入 己烷加熱回流，使縮合物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固 體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結晶，得晶體7-(2,3_二羥丙基）-茶堿 (1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀溶液的質量分數為15-20%，步驟（i)所述的減壓蒸 餾所處壓力為1.8-1.9kPa，步驟⑴所述的己烷質量分數為40-45%，步驟⑴所述的乙酸 乙酯質量分數為70-75%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i) 所述的乙腈質量分數為80-85%，步驟(i)所述的硝基甲烷質量分數為95-98%。
[0004] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006]本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0008] -種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3-二羥丙基)-茶堿的合成方法
[0009]實例1:
[0010]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質量分數為 15 %亞硫酸氫鉀溶液300ml，氯化亞錫0.71mol，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至60 °C，緩慢加入茶堿(2)0.56mol，升高溶液溫度至80°C，反應90min，降低溶液溫度至50°C，滴 加3-胺-1，2，_丙二醇(3)1.2mol，加完后繼續(xù)反應120min，升高溶液溫度至130°C，繼續(xù)反應 60minl.8kPa，減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質量分數為40%己烷加熱回流，使縮合物全 部溶解，趁熱過濾，濾餅用質量分數為70 %乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，溴 化鈉溶液洗滌，質量分數為80 %乙腈洗滌，在質量分數為95 %硝基甲烷中重結晶，得晶體7-(2,3-二羥丙基)-茶堿115.218，收率81%。
[0011] 實例2:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質量分數為 17 %亞硫酸氫鉀溶液300ml，氯化亞錫0.71mol，控制攪拌速度140rpm，升高溶液溫度至62 °C，緩慢加入茶堿(2)0.56mol，升高溶液溫度至82°C，反應1lOmin，降低溶液溫度至52°C，滴 加3-胺-1，2，_丙二醇(3)1.3mol，加完后繼續(xù)反應140min，升高溶液溫度至135°C，繼續(xù)反應 65min，1.85kPa減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質量分數為42%己烷加熱回流，使縮合物全 部溶解，趁熱過濾，濾餅用質量分數為72%乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，硫 酸鉀溶液洗滌，質量分數為82%乙腈洗滌，在質量分數為96%硝基甲烷中重結晶，得晶體7-(2,3-二輕丙基)-茶喊120.9(^，收率85%。
[0013]實例3:
[0014]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質量分數為 20 %亞硫酸氫鉀溶液300ml，氯化亞錫Ο. 7lmo1，控制攪拌速度160rpm，升高溶液溫度至65°C，緩慢加入茶堿(2)0.56mol，升高溶液溫度至85°C，反應120min，降低溶液溫度至55°C，滴 加3-胺-1，2，-丙二醇(3) 1.4mol，加完后繼續(xù)反應160min，升高溶液溫度至140°C，繼續(xù)反應 70min，1.9kPa減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質量分數為45 %己烷加熱回流，使縮合物全 部溶解，趁熱過濾，濾餅用質量分數為75 %乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，溴 化鈉溶液洗滌，質量分數為85 %乙腈洗滌，在質量分數為98 %硝基甲烷中重結晶，得晶體7-(2,3-二羥丙基)-茶堿126.598，收率89%。
【主權項】
1. 一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-( 2，3-二羥丙基)-茶堿的合成方法，其特征在于，包括 如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入亞硫酸氫鉀溶 液300ml，氯化亞錫0.7lmo1，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度至60-65°C，緩慢加 入茶堿（2)0.56mol，升高溶液溫度至80-85°C，反應90-120min，降低溶液溫度至50-55 °C，滴加3-胺-1，2，-丙二醇（3) 1.2-1.4mol，加完后繼續(xù)反應120-160min，升高溶液溫度 至130-140°C，繼續(xù)反應60-70min，減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入己烷加熱回流，使縮合 物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌， 乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結晶，得晶體7-(2,3_二羥丙基)-茶堿(1);其中，步驟(i)所述的 亞硫酸氫鉀溶液的質量分數為15 - 20%，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8 - 1.9kPa，步驟（i)所述的己烷質量分數為40-45%，步驟（i)所述的乙酸乙酯質量分數為 70-75 %。2. 根據權利要求1所述一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3_二羥丙基)-茶堿的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3_二羥丙基)-茶堿的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的乙腈質量分數為80-85 %。4. 根據權利要求1所述一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3_二羥丙基)-茶堿的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質量分數為95-98%。
【專利摘要】一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2，3-二羥丙基)-茶堿的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液300ml,氯化亞錫0.71mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至60--65℃，緩慢加入茶堿0.56mol,升高溶液溫度至80--85℃，反應90—120min,降低溶液溫度至50--55℃，滴加3-胺-1,2，-丙二醇1.2—1.4mol,加完后繼續(xù)反應120—160min,升高溶液溫度至130--140℃，繼續(xù)反應60—70min,減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入己烷加熱回流，使縮合物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結晶，得晶體7-(2，3-二羥丙基)-茶堿；其中，步驟所述的亞硫酸氫鉀溶液的質量分數為15—20％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D473/08
【公開號】CN105461719
【申請?zhí)枴緾N201510991335
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月24日