一種抗凝血藥替格瑞洛的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計及醫(yī)藥、化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種小分子抗凝 血藥的合成方法，更為具體的說是涉及一種抗凝血藥替格瑞洛的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor，亦稱替卡格雷），是由美國阿斯利康（AstraZeneca)公司 研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì) 胞（VSMC)上的嘌呤2受體（purinoc印tor2，P2)亞型P2Y12,對ADP引起的血小板聚集有明 顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。而因替格 瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需要在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤 為適用。替格瑞洛相比其競爭者氯吡格雷最引人注意的優(yōu)勢是可以顯著降低心血管源性和 所有原因引起的死亡。是一種前景廣闊的抗凝血藥。
[0003] 替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名為 -[(I/?，250-2-(3, 4-二氟苯基）環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基）-3//-[1，2, 3]二唑[4, 5_t/] 嘧啶-3_基]-5-(2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1，2-二醇，分子式：(：23112#具0 45，〇八3 號：274693-27-5,結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種抗凝血藥替格瑞洛的合成方法，所述替格瑞洛的化學(xué)名為（1&2&3A 5 々-3-[7-[ (1《,2々-2- (3, 4-二氣苯基）環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基）-3公-[1, 2,引二哇 [4,5-刮嚼巧-3-基]-5-(2-輕基己氧基）環(huán)戊焼-1，2-二醇，分子式電化化成〇45，〔八8 號：274693-27-5,結(jié)構(gòu)式如下：
該方法包括W下步驟： 化合物2-[[洶《，化6《，6A?)-6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4/7-環(huán)戊并-1，3-二惡 茂-4-基]氧基]-己醇（2《，30-2, 3-二輕基下二酸鹽（V)與化合物4, 6-二氯-2-(丙硫 基）-5-氨基嚼巧(化合物Va)在溶劑中，加入堿，高溫條件下1反應(yīng)生成化合物IV :
化合物IV在二氯甲焼中，加入酸，與堿金屬的亞硝酸鹽反應(yīng)得到化合物III ;
化合物III在溶劑中，加入堿，與（1《，2々-2-(3, 4-二氣苯基）環(huán)丙胺（時-扁桃酸鹽 (化合物Ilia)反應(yīng)得到化合物II :


2. 根據(jù)權(quán)利1所述的抗凝血藥替格瑞洛的合成方法，其特征在于；化合物IV的制備 中，所述的溶劑為己二醇、異丙醇、正了醇、叔了醇、THF、DMF中的一種或者幾種，優(yōu)選為己二 醇。
3. 根據(jù)權(quán)利1所述的抗凝血藥替格瑞洛的合成方法，其特征在于；化合物IV的制備 中，所述的堿為DIPEA、氨氧化軸、氨氧化鐘、氨氧化裡、H己胺，優(yōu)選DIPEA。
4. 根據(jù)權(quán)利1所述的抗凝血藥替格瑞洛的合成方法，其特征在于；化合物IV的制備 中，所述的高溫條件為75。0?95 DC，優(yōu)選75。0?85 0C。
5. 根據(jù)權(quán)利1所述的抗凝血藥替格瑞洛的合成方法，其特征在于；化合物II的制備 中，所述的溶劑為甲醇、己醇、己酸己醋、己膳、二氯甲焼中的一種或者幾種，優(yōu)選己酸己醋。
6. 根據(jù)權(quán)利1所述的抗凝血藥替格瑞洛的合成方法，其特征在于；化合物II的制備 中，所述的堿為碳酸氨軸或者碳酸氨鐘，優(yōu)選碳酸氨鐘。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗凝血藥替格瑞洛的合成方法，其特征在于：化合物II在甲 醇、己醇、異丙醇、己酸己醋、四氨巧喃、二氯甲焼、己膳中的一種或幾種的溶劑環(huán)境下，脫去 保護(hù)基團(tuán)，得到化合物I。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計及醫(yī)藥、化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種小分子抗凝血藥的合成方法，更為具體的說是涉及一種替格瑞洛的制備方法。以2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊并-1,3-二惡茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽為起始原料，通過縮合、環(huán)合、脫保護(hù)等一系列分步反應(yīng)合成替格瑞洛。本發(fā)明公開的合成步驟中，各分步反應(yīng)后，無需分離、純化階段性目的產(chǎn)物，利用高純度的反應(yīng)中間體直接進(jìn)入后續(xù)步驟，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。該制備方法工藝簡潔，操作簡便，工業(yè)化前景良好。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104592237
【申請?zhí)枴緾N201310527897
【發(fā)明人】喬德水, 鹿婷, 陳 勝, 劉躍躍, 高雪芹
【申請人】徐州萬邦金橋制藥有限公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年10月31日